INTRODUÇÃO

A anestesia e a analgesia locais e regionais parecem estar a passar por um renascimento, como se pode verificar pela participação em reuniões especializadas e pelo aumento substancial da actividade de investigação, como evidenciado pelo número crescente de publicações científicas. Em contraste com a anestesia geral, em que o mecanismo molecular permanece objeto de especulação, o local onde os anestésicos locais (AL) se ligam para produzir bloqueios nervosos foi clonado e mutado. Este capítulo se concentra nos mecanismos de anestesia e toxicidade, especialmente porque o conhecimento desses mecanismos ajudará o clínico a realizar uma anestesia regional mais segura e eficaz.

Do Manual de Anestesia Regional: Mecanismo de ação dos anestésicos locais. Os anestésicos locais atuam ligando-se à subunidade α dos canais de Na+ dependentes de voltagem, impedindo assim a geração e a condução dos impulsos nervosos. Consequentemente, os íons Na+ não conseguem entrar na célula, interrompendo a transmissão da onda de despolarização ao longo do nervo. Uma fração das moléculas do anestésico local encontra-se na forma ionizada. As moléculas do anestésico local mudam da forma ionizada para a não ionizada em uma fração de segundo.

Do Manual de Anestesia Regional: Infográfico sobre o mecanismo de ação dos anestésicos locais.

PRÉ-HISTÓRIA E HISTÓRIA

Os incas consideravam a coca um presente do filho do deus sol e limitavam seu uso à “crosta superior” da sociedade. Eles reconheceram e usaram as propriedades medicinais da cocaína muito antes de o composto ser trazido para a Europa para que suas propriedades fossem “descobertas”. Os incas às vezes tratavam dores de cabeça persistentes com trepanação, e a coca era ocasionalmente usada para facilitar esse procedimento. A anestesia local foi realizada com o operador mastigando folhas de coca e aplicando a polpa macerada na pele e nas bordas da ferida enquanto usava uma faca de tumi para perfurar o osso. No século XVI, tendo desestruturado a sociedade inca, os conquistadores começaram a pagar os trabalhadores com pasta de cocaína.

Os trabalhadores geralmente enrolavam as folhas de cocaína em bolas (chamadas cocadas), unidas por guano ou amido de milho. Essas cocadas liberavam a cocaína de base livre como consequência da alcalinidade do guano e da prática de mascar as cocadas com cinzas ou cal (tais compostos alcalinos aumentam o pH, favorecendo a forma de cocaína de base livre sobre o sal cloridrato de carga positiva) . Essa prática provavelmente marca o nascimento da cocaína “free-base” e é o antecedente histórico da cocaína “rock” ou “crack” tão frequentemente abusada nas sociedades ocidentais. A cocaína foi trazida de volta a Viena por um explorador/médico chamado Scherzer. Em Viena, o químico Albert Niemann isolou e cristalizou o cloridrato de cocaína pura em 1860. A Merck Company distribuiu lotes desse agente aos médicos para fins de investigação. Sigmund Freud foi o mais proeminente desses experimentadores de cocaína. Freud revisou seu trabalho experimental em uma monografia dedicada à cocaína, Über Coca. Freud e Carl Koller (estagiário de oftalmologia) tomaram cocaína por via oral e notaram que a droga deixava suas línguas insensíveis. Koller e Joseph Gartner iniciaram uma série de experimentos usando cocaína para produzir anestesia tópica da conjuntiva.

O nascimento da anestesia local e regional data de 1884, quando Koller e Gartner relataram seu sucesso na produção de anestesia tópica com cocaína no olho de sapos, coelhos, cães e humanos. O uso de anestesia local rapidamente se espalhou pelo mundo. O cirurgião americano William Halsted, do Hospital Roosevelt, em Nova York, relatou usar cocaína para produzir bloqueio do nervo mandibular em 1884 e produzir bloqueio do plexo braquial menos de um ano depois. Esses bloqueios foram realizados expondo cirurgicamente os nervos e, em seguida, injetando-os sob visão direta. Leonard Corning injetou cocaína perto da espinha de cães, produzindo o que provavelmente foi o primeiro epidural em 1885. A raquianestesia com cocaína foi realizada pela primeira vez em 1898 por August Bier. Cocaína raquianestesia foi usado para tratar a dor do câncer em 1898. A anestesia peridural caudal foi introduzida em 1902 por Sicard e Cathelin. Bier descrito anestesia regional intravenosa em 1909. Em 1911, Hirschel relatou as três primeiras anestesias percutâneas do plexo braquial. Fidel Pages relatou o uso de anestesia epidural para cirurgia abdominal em 1921. A cocaína logo foi incorporada a muitos outros produtos, incluindo a formulação original da Coca-Cola criada por Pemberton em 1886. Tônicos de vinho e outros medicamentos “patenteados” da época comumente continham cocaína (Figura 1). Essa prática terminou quando a cocaína foi regulamentada pelo precursor da Food and Drug Administration (FDA) no início de 1900.

FIGURA 1. Exemplos de produtos que incorporaram cocaína antes de se tornar uma substância controlada. Vinhos fortificados com cocaína eram particularmente populares como “tônicos”. (Usado com permissão da Addiction Research Unit, University of Buffalo.)

QUÍMICA MEDICINAL

A cocaína e todos os outros ALs contêm um anel aromático e uma amina nas extremidades opostas da molécula, separadas por uma cadeia de hidrocarbonetos e uma ligação éster ou amida.Figura 2). A cocaína, o éster arquetípico, é o único LA que ocorre naturalmente. A procaína, o primeiro éster sintético LA, foi introduzida em 1904 por Einhorn. A introdução da amida LA lidocaína em 1948 foi transformadora. A lidocaína rapidamente se tornou usada para todas as formas de anestesia regional. Outros AL de amida baseados na estrutura da lidocaína (prilocaína, etidocaína) apareceram posteriormente. Uma série relacionada de ALs de amida com base em 2',6'-pipecoloxilidida foi introduzida (mepivacaína, bupivacaína, ropivacaína e levobupivacaína). A ropivacaína e a levobupivacaína são os únicos ALs de enantiômero único (isômero óptico único) disponíveis comercialmente. Ambos são enantiômeros S(–), evitando o aumento da toxicidade cardíaca associada a misturas racêmicas e aos isômeros R(+) (discutido em uma seção subsequente). Todos os outros LAs existem como racematos ou não possuem carbonos assimétricos.

FIGURA 2. Estruturas de anestésicos locais comumente usados.

BIOFÍSICA DE CANAIS DE SÓDIO VOLTAGEM E ANESTÉSICOS LOCAIS

Os estudos dos mecanismos de ação do AL nos nervos periféricos são estudos das interações entre os AL e os canais de Na+ dependentes de voltagem, porque os canais de Na+ contêm o sítio de ligação do AL. Os canais de Na são proteínas integrais de membrana que iniciam e propagam potenciais de ação em axônios, dendritos e tecido muscular; iniciar e manter oscilações do potencial de membrana em células especializadas do coração e do cérebro; e forma e filtra as entradas sinápticas. Os canais de Na compartilham características estruturais com outros canais iônicos dependentes de voltagem que existem como tetrâmeros, cada um com seis segmentos helicoidais transmembrana (por exemplo, canais de Ca e K dependentes de voltagem). Os canais de Na contêm uma subunidade α maior e uma ou duas subunidades β menores, dependendo da espécie e do tecido de origem. A subunidade α, o local de condução de íons e ligação de LA, tem quatro domínios homólogos, cada um com seis segmentos de membrana α-helicoidal.Figura 3). A superfície externa da subunidade α é fortemente glicosilada, o que serve para orientar o canal adequadamente dentro da membrana plasmática.Figura 4). Os invertebrados têm apenas um ou dois genes da subunidade α do canal Na, e o papel fisiológico normal desses canais não é claro (os animais sobrevivem quando os canais não estão presentes).

FIGURA 3. Estrutura em estilo de desenho animado das subunidades do canal de sódio. Observe que a subunidade α possui quatro domínios, cada um contendo seis segmentos transmembranares.

FIGURA 4. Representação esquemática de um canal de sódio na membrana plasmática. Observe que todas as três subunidades são altamente glicosiladas no lado extracelular (veja as linhas onduladas). Ao contrário dos anestésicos locais, observe que tanto as toxinas de escorpião (ScTX) quanto a tetrodotoxina (TTX) possuem sítios de ligação na superfície externa do canal. Observe também que o lado citoplasmático do canal é fosforilado.

Os seres humanos, em contraste, têm nove genes de subunidade α do canal de Na ativos em quatro cromossomos, com expressão celular específica e localização de produtos gênicos._v 1.4 gene (por convenção, os geneticistas referem-se às isoformas dos canais de Na dependentes de voltagem como Na_v 1.x) fornece canais para o músculo esquelético, e o Na_v 1.5 gene fornece canais para o músculo cardíaco, deixando sete Na_v isoformas no tecido neural (tabela 1). Os genes definidos contribuem com formas específicas de canais de Na para cada um dos axônios não mielinizados, nódulos de Ranvier em axônios motores e pequenos nociceptores do gânglio da raiz dorsal. Enquanto todas as subunidades α do canal de Na ligam-se aos LAs de forma semelhante, sua afinidade para as neurotoxinas de ligação varia. Mutações nas subunidades α e β do canal de Na levam a doenças musculares, cardíacas e neurais. Por exemplo, mutações herdadas em Na_v 1.5 têm sido associados à síndrome congênita do QT longo, síndrome de Bruguda e outras doenças do sistema de condução. Foi demonstrado que certos Na_v isoformas proliferam em modelos animais de dor crônica. A existência de Na específico_v Os produtos da subunidade α do gene oferecem a possibilidade atraente de que algum dia os inibidores possam ser desenvolvidos para cada Na específica._v forma de subunidade α. Tais desenvolvimentos, já em andamento para algumas isoformas Nav, podem revolucionar o tratamento da dor crônica. O bloqueio de impulsos em uma fibra nervosa requer que um comprimento definido de nervo se torne inexcitável (para evitar que o impulso “pule” sobre o segmento bloqueado). Assim, à medida que a concentração de AL aumenta, ele deve ser aplicado ao longo de um comprimento menor do nervo para evitar a condução do impulso, como mostrado em Figura 5. Tanto a condução normal quanto a maneira pela qual os ALs inibem a condução diferem entre as fibras nervosas mielinizadas e não mielinizadas. A condução em fibras mielinizadas ocorre em saltos de um nó Ranvier para o próximo, um processo denominado condução saltatória. Para bloquear os impulsos nas fibras nervosas mielinizadas, geralmente é necessário que os ALs inibam canais em três nodos de Ranvier sucessivos.Figura 6). As fibras não mielinizadas, sem o mecanismo saltatório, conduzem muito mais lentamente do que as fibras mielinizadas. As fibras não mielinizadas são relativamente resistentes aos ALs, apesar de seu diâmetro menor, devido à dispersão dos canais de Na pela membrana plasmática. Essas diferenças entre as fibras nervosas surgem durante o desenvolvimento quando os canais de Na começam a se agrupar nos nódulos de Ranvier em axônios mielinizados. O agrupamento nodal de canais, essencial para a transmissão de sinal de alta velocidade, é iniciado pelas células de Schwann no sistema nervoso periférico e por oligodendrócitos no sistema nervoso central (SNC). Canais de Na podem existir em pelo menos três conformações nativas: “repouso”, “aberto” e “inativado”, descrito pela primeira vez por Hodgkin e Huxley. Durante um potencial de ação, os canais neuronais de Na se abrem brevemente, permitindo que os íons Na extracelulares fluam para dentro da célula, despolarizando a membrana plasmática. Após apenas alguns milissegundos, os canais de Na se inativam (onde a corrente de Na cessa). Os canais de Na retornam à conformação de repouso com a repolarização da membrana. O processo pelo qual os canais passam da forma condutora para a forma não condutora é denominado gating. A abertura é assumida como resultado de movimentos de dipolos em resposta a mudanças no potencial. O processo pelo qual os canais dependentes de voltagem operam provavelmente envolve movimentos de sensores de voltagem em forma de pá dentro do perímetro externo do canal.Figura 7). A velocidade dos processos de gating difere entre Na_v Formas de subunidade α: As formas musculares e nervosas esqueléticas se comportam mais rapidamente do que as formas cardíacas.

FIGURA 5. Note que a concentração de anestésico local necessária para produzir o bloqueio nervoso diminui à medida que aumenta o comprimento do nervo exposto ao anestésico local.

FIGURA 6. Micrografia eletrônica de um nódulo de Ranvier. Os canais de sódio foram imunomarcados e aparecem como grânulos densos dentro das quatro setas. A região paranodal é indicada por “pn” e um astrócito por “as”.

FIGURA 7. No modelo convencional de modulação por voltagem, a parte do canal responsável pela detecção de voltagem desliza para dentro e para fora da membrana. Estudos mais recentes de difração de raios X do canal de potássio sugerem que um mecanismo mais apropriado é o de estruturas em forma de pá deslizando diagonalmente através da membrana plasmática. 

A anestesia ocorre quando os ALs ligam-se aos canais de Na+ e inibem a permeabilidade ao Na+ subjacente aos potenciais de ação. Nossa compreensão dos mecanismos de AL foi refinada por várias observações importantes. Taylor confirmou que os ALs inibem seletivamente os canais de Na nos nervos. Strichartz observou pela primeira vez o bloqueio dependente do uso com LAs, mostrando a importância da abertura do canal para a ligação de LA. A dependência de uso (ou frequência) descreve como a inibição de LA das correntes de Na aumenta com despolarizações repetitivas (“uso”). Trens repetitivos de despolarizações aumentam a probabilidade de um AL encontrar um canal de Na+ que esteja aberto ou inativado, com ambas as formas tendo maior afinidade com AL do que os canais em repouso.Figura 8). Assim, o potencial de membrana influencia tanto a conformação do canal de Na quanto a afinidade do canal de Na pelos ALs. O bloqueio dependente do uso parece importante para o funcionamento dos ALs como antiarrítmicos e também pode estar subjacente à eficácia das concentrações reduzidas de AL no controle da dor. Finalmente, usando mutagênese sítio-dirigida, Ragsdale e Wang localizaram a ligação de LA a aminoácidos específicos em D4S6 de Na_v 1.2 e Na_v 1.4. Alguns isômeros ópticos LA conferem maior segurança aparente do que seu enantiômero oposto. Por exemplo, sob voltagem clamp, o isômero R(+)-bupivacaína inibe mais potentemente as correntes cardíacas de Na do que o isômero S(–)-bupivacaína (levobupivacaína).Figura 9). Muitos outros tipos de produtos químicos também se ligam e inibem os canais de Na, incluindo anestésicos gerais, inibidores da substância P, agonistas α2-adrenérgicos, antidepressivos tricíclicos e toxinas nervosas. As toxinas nervosas estão atualmente sendo testadas em animais e humanos como possíveis substitutos para os LAs.

FIGURA 8. Bloqueio dependente do uso das correntes de Na+ nas fibras de Purkinje. Em condições de controle, cada impulso de um trem resulta em traçados de corrente idênticos. Na presença do anestésico local QX222, o primeiro impulso tem amplitude quase igual à das condições de controle. Cada impulso subsequente é menor (pico de INa reduzido), refletindo um bloqueio cumulativo dos canais de Na+, até atingir um ponto mínimo.

FIGURA 9. A potência reduzida da bupivacaína S(–) em relação à bupivacaína R(+) na inibição das correntes de Na cardíacas sob controle de voltagem. Após uma despolarização “condicionante” padrão de duração variável, o isômero S(–) produz menor redução de I/Imax do que o isômero R(+). 

FARMACODINÂMICA ANESTÉSICA LOCAL

Na prática clínica, os ALs são tipicamente descritos por sua potência, duração de ação, velocidade de início e tendência ao bloqueio nervoso sensorial diferencial. Essas propriedades não são classificadas de forma independente.

Potência e Duração

A potência de bloqueio do nervo dos ALs aumenta com o aumento do peso molecular e com o aumento da lipossolubilidade. LAs maiores e mais lipofílicos permeiam as membranas nervosas mais facilmente e ligam-se aos canais de Na+ com maior afinidade. Por exemplo, a etidocaína e a bupivacaína têm maior lipossolubilidade e potência do que a lidocaína e a mepivacaína, com as quais estão intimamente relacionadas quimicamente.

Os ALs mais lipossolúveis são relativamente insolúveis em água, altamente ligados a proteínas no sangue, removidos menos facilmente pela corrente sanguínea das membranas nervosas e mais lentamente “lavados” de nervos isolados in vitro. Assim, o aumento da lipossolubilidade está associado ao aumento da ligação às proteínas no sangue, aumento da potência e maior duração da ação. A extensão e a duração da anestesia podem ser correlacionadas com o conteúdo de AL dos nervos em experimentos com animais. Em animais, blocos de maior profundidade e maior duração surgem de volumes menores de AL mais concentrado, em comparação com volumes maiores de AL menos concentrado.

Velocidade de início

Muitos livros e artigos de revisão afirmam que o início da anestesia em nervos isolados diminui com o aumento da lipossolubilidade do AL e o aumento do pKa.tabela 2). Em qualquer pH, a porcentagem de moléculas de AL presentes na forma não carregada, em grande parte responsável pela permeabilidade da membrana, diminui com o aumento do pKa. de outras AL. Finalmente, a taxa de início do LA está associada à taxa de difusão aquosa, que diminui com o aumento do peso molecular.

Bloqueio do Nervo Sensorial Diferencial

A anestesia regional e o manejo da dor seriam transformados por um AL que inibiria seletivamente a transmissão da dor, deixando outras funções intactas. No entanto, anestesia sensorial suficiente para incisão na pele geralmente não pode ser obtida sem comprometimento motor. Como foi demonstrado pela primeira vez por Gasser e Erlanger em 1929, todos os ALs bloquearão fibras menores (diâmetro) em concentrações mais baixas do que as necessárias para bloquear fibras maiores do mesmo tipo. Como um grupo, as fibras não mielinizadas são resistentes aos LAs em comparação com as fibras A-δ mielinizadas maiores. A bupivacaína e a ropivacaína são relativamente seletivas para as fibras sensoriais. A bupivacaína produz um início mais rápido do bloqueio sensorial do que motor, enquanto a mepivacaína, substância química intimamente relacionada, não demonstra início diferencial durante os bloqueios do nervo mediano.Figura 10). A verdadeira anestesia diferencial pode ser possível quando os antagonistas seletivos da isoforma Nav estiverem disponíveis. Descobriu-se que certas isoformas Nav são predominantes nos gânglios da raiz dorsal e (como observado anteriormente) as populações relativas de várias isoformas Nav podem mudar em resposta a vários estados de dor.

FIGURA 10. Início diferencial do bloqueio do nervo mediano com bupivacaína a 0.3% (bup), mas não com mepivacaína a 1% (mep). Observe que o potencial de ação motora composto (CMAP) é menos inibido do que o potencial de ação do nervo sensorial (SNAP) durante o início do bloqueio com bupivacaína nesses voluntários saudáveis. No estado estacionário (20 min), o CMAP e o SNAP são inibidos de forma comparável. Por outro lado, a mepivacaína produziu uma inibição mais rápida tanto do CMAP quanto do SNAP, e não houve início diferencial do bloqueio. 

Outros fatores que influenciam a atividade anestésica local

Muitos fatores influenciam a capacidade de um determinado AL de produzir anestesia regional adequada, incluindo a dose, local de administração, aditivos, temperatura e gravidez. À medida que a dose de AL aumenta, a probabilidade de sucesso e a duração da anestesia aumentam, enquanto o atraso no início e a tendência ao bloqueio diferencial diminuem. Em geral, o início mais rápido e a duração mais curta da anestesia ocorrem com injeções espinhais ou subcutâneas; um início mais lento e uma duração mais longa são obtidos com bloqueios de plexo.

A epinefrina é frequentemente adicionada às soluções de AL para causar vasoconstrição e servir como marcador para injeção intravascular. A epinefrina e outros α1-agonistas aumentam a duração do AL em grande parte por prolongar e aumentar as concentrações intraneurais de AL. O fluxo sanguíneo é reduzido apenas brevemente, e o bloqueio persistirá por muito tempo após o efeito α1-adrenérgico no fluxo sanguíneo ter se dissipado. Outras adições populares de LA incluem clonidina, NaHCO3, opióides, dexametasona e hialuronidase. Anestésicos locais sem carga têm maior potência aparente em pH básico, onde uma fração aumentada de moléculas de AL não é carregada, do que em pH mais ácido.Figura 11). As bases de AL não carregadas difundem-se através das bainhas e membranas nervosas mais rapidamente do que os AL carregados, acelerando o início da anestesia. Alguns estudos clínicos mostraram que a adição de bicarbonato de sódio teve uma ação inconsistente durante o bloqueio clínico do nervo; no entanto, nem todos os estudos demonstraram um início mais rápido da anestesia. Pode-se antecipar que o bicarbonato teria seu maior efeito quando adicionado às soluções de AL às quais a epinefrina foi adicionada pelo fabricante. Essas soluções são mais ácidas do que as soluções de AL “simples” (sem epinefrina) para aumentar a vida útil. O bicarbonato diminui a duração da lidocaína em animais. Curiosamente, uma vez que os ALs ganham acesso ao lado citoplasmático do canal de Na+, os íons H+ potencializam o bloqueio dependente do uso. Prolongamento acentuado da anestesia local pode ser alcançado pela incorporação de ALs em lipossomas, como foi feito com bupivacaína em algumas formulações.

FIGURA 11. A potência da procaína em inibir potenciais de ação compostos em nervos ciáticos isolados de rãs aumenta drasticamente em pH 9.2 em comparação com pH 7.4. 

Mulheres grávidas e animais grávidas demonstram maior suscetibilidade neural aos LAs. Além disso, a disseminação da anestesia neuraxial provavelmente aumenta durante a gravidez devido à diminuição do volume do líquido cefalorraquidiano toracolombar.

CONCENTRAÇÕES SANGUÍNEAS E FARMACOCINÉTICA

As concentrações máximas de AL variam de acordo com o local da injeção (Figura 12). Com a mesma dose de LA, bloqueios intercostais consistentemente produzem maiores concentrações de pico de LA do que epidural ou blocos de plexo. Como foi discutido recentemente por outros, faz pouco sentido falar de doses “máximas” de ALs, exceto em referência a um procedimento específico de bloqueio de nervo, uma vez que os níveis sanguíneos de pico variam amplamente de acordo com o local do bloqueio. No sangue, todos os ALs estão parcialmente ligados a proteínas, principalmente à glicoproteína α1-ácida e secundariamente à albumina.

A afinidade pela glicoproteína α1-ácida correlaciona-se com a hidrofobicidade do LA e diminui com a protonação (acidez). A extensão da ligação às proteínas é influenciada pela concentração de α1-glicoproteína ácida. Tanto a ligação protéica quanto a concentração protéica diminuem durante a gravidez. Durante a infusão de longa duração de LA e combinações de LA-opióides, as concentrações de proteínas de ligação ao LA aumentam progressivamente. esperado para demonstrar Toxicidade LA após doses menores em bolus intravenosos.

FIGURA 12. Concentrações sanguíneas máximas de anestésicos locais após diferentes tipos de anestesia regional. Observe que os bloqueios intercostais resultam consistentemente nas maiores concentrações de anestésico local no sangue, que os bloqueios de plexo resultam nas menores concentrações de anestésico local no sangue e que as técnicas epidurais/caudais ficam em uma posição intermediária. 

Os ésteres sofrem hidrólise rápida no sangue, catalisada por esterases não específicas. A procaína e a benzocaína são metabolizadas em ácido para-aminobenzóico (PABA), a espécie responsável pela anafilaxia a esses agentes. Doses mais altas de benzocaína, normalmente para anestesia tópica para endoscopia, podem levar a níveis de metemoglobinemia com risco de vida. As amidas sofrem metabolismo no fígado. A lidocaína sofre N-deal-quilação oxidativa (pelos citocromos CYP 1A2 e CYP 3A4 em monoetil glicina xilidida e glicina xilidida). Bupivacaína, ropivacaína, mepivacaína e etidocaína também sofrem N-desalquilação e hidroxilação. A prilocaína é hidrolisada em o-toluidina, o agente que causa a metemoglobinemia. Doses de prilocaína de apenas 400 mg em adultos saudáveis ​​podem produzir concentrações de metemoglobinemia suficientemente grandes para causar cianose clínica. A depuração da amida LA é altamente dependente do fluxo sanguíneo hepático, extração hepática e função enzimática; portanto, a depuração da amida LA é reduzida por fatores que diminuem o fluxo sanguíneo hepático, como o receptor β-adrenérgico ou bloqueadores do receptor H2, e por insuficiência cardíaca ou hepática. A disposição dos ALs amida é alterada na gravidez devido ao aumento do débito cardíaco, fluxo sanguíneo hepático e depuração, bem como o declínio mencionado anteriormente na ligação às proteínas. A insuficiência renal tende a aumentar o volume de distribuição de LAs amida e aumentar o acúmulo de subprodutos metabólicos de LAs éster e amida. Teoricamente, a deficiência de colinesterase e os inibidores de colinesterase deveriam aumentar o risco de toxicidade sistêmica de éster ALs; entretanto, não há relatos clínicos confirmatórios. Algumas drogas inibem vários citocromos responsáveis ​​pelo metabolismo do AL; no entanto, a importância dos inibidores de citocromo varia dependendo da espécie específica de AL. Os betabloqueadores e os bloqueadores dos receptores H2 inibem o CYP 2D6, o que pode contribuir para a redução do metabolismo da amida LA. O itraconazol não tem efeito sobre o fluxo sanguíneo hepático, mas inibe a eliminação do CYP 3A4 e da bupivacaína em 20%–25. A ropivacaína é hidroxilada pelo CYP 1A2 e metabolizada em 2',6'-pipecoloxilidida pelo CYP 3A4. A inibição da fluvoxamina do CYP 1A2 reduz a depuração da ropiva-caína em 70%. Por outro lado, a coadministração com inibidores fortes do CYP 3A4 (cetoconazol, itraconazol) tem apenas um pequeno efeito na depuração da ropivacaína.

EFEITOS COLATERAIS TÓXICOS DIRETOS

É uma suposição comum, mas equivocada, que todas as ações do AL, incluindo os efeitos colaterais tóxicos, surgem da interação com os canais de Na+ dependentes de voltagem. Há evidências abundantes de que os ALs se ligarão a muitos outros alvos além dos canais de Na, incluindo canais de K e Ca dependentes de voltagem, canais KATP, enzimas, receptores N-metil-D-aspartato, receptores β-adrenérgicos, modulação mediada por proteína G canais de K e Ca e receptores nicotínicos de acetilcolina. A ligação de LA a qualquer um ou a todos esses outros sites pode ser a base da produção de LA de Espinhal or analgesia epidural e pode contribuir para efeitos colaterais tóxicos.

Efeitos colaterais do sistema nervoso central

A toxicidade do anestésico local no SNC surge do bloqueio seletivo da inibição das vias excitatórias no SNC, produzindo uma sequência estereotipada de sinais e sintomas à medida que a concentração de AL no sangue aumenta gradualmente.tabela 3). Com doses aumentadas de AL, podem surgir convulsões na amígdala. Com mais dosagem de LA, a excitação do SNC progride para depressão do SNC e eventual parada respiratória. Os ALs mais potentes (no bloqueio do nervo) produzem convulsões em concentrações sanguíneas mais baixas e em doses mais baixas do que os ALs menos potentes. Em estudos com animais, tanto a acidose metabólica quanto a respiratória diminuíram a dose convulsiva de lidocaína.

Toxicidade Cardiovascular

Em experimentos de laboratório, a maioria dos ALs não produzirá toxicidade cardiovascular (CV) até que a concentração sanguínea exceda três vezes a necessária para produzir convulsões; no entanto, existem relatos clínicos de toxicidade simultânea do SNC e CV com bupivacaína.tabela 4). Em cães, doses supraconvulsivas de bupivacaína produzem arritmias mais comumente do que doses supraconvulsivas de ropivacaína e lidocaína. Os ALs produzem sinais CV de excitação do SNC (aumento da frequência cardíaca, pressão arterial e débito cardíaco) em concentrações mais baixas do que aquelas associadas à depressão cardíaca. A hipocapnia reduz as alterações induzidas pela ropivacaína nos segmentos ST e na contratilidade ventricular esquerda.

Os anestésicos locais ligam e inibem os canais cardíacos de Na (Na_v 1.5 isoforma). A bupivacaína liga-se mais avidamente e por mais tempo do que a lidocaína aos canais cardíacos de sódio. Como observado anteriormente, certos isômeros ópticos R(+) ligam-se aos canais cardíacos de Na mais avidamente do que os isômeros ópticos S(–). Essas observações laboratoriais levaram ao desenvolvimento clínico da levobupivacaína e da ropivacaína. Os anestésicos locais inibem a condução no coração com a mesma ordem de potência do bloqueio nervoso. Os anestésicos locais produzem depressão miocárdica dose-dependente, possivelmente devido à interferência com os mecanismos de sinalização do Ca dentro do músculo cardíaco. Esses anestésicos se ligam e inibem os canais cardíacos de Ca e K dependentes de voltagem em concentrações maiores do que aquelas em que a ligação aos canais de Na é máxima. Os ALs ligam-se a receptores β-adrenérgicos e inibem a formação de adenosina monofosfato cíclico (AMP) estimulada por epinefrina. Em ratos, a ordem de classificação para toxicidade cardíaca parece ser bupivacaína > levobupivacaína > ropivacaína. Em cães, a lidocaína foi a menos potente, e a bupivacaína e a levobupivacaína foram mais potentes do que a ropivacaína na inibição da função ventricular esquerda avaliada por ecocardiografia.tabela 5). Em cães, tanto a estimulação elétrica programada quanto a ressuscitação com epinefrina provocaram mais arritmias após a administração de bupivacaína e levobupivacaína do que após a administração de lidocaína ou ropivacaína. O mecanismo pelo qual a toxicidade CV é produzida pode depender de qual LA foi administrado. Quando os ALs foram administrados ao ponto de hipotensão extrema, os cães que receberam lidocaína puderam ser ressuscitados, mas necessitaram de infusão contínua de epinefrina para neutralizar a depressão miocárdica induzida por AL. Por outro lado, muitos cães que receberam bupivacaína ou levobupivacaína ao ponto de hipotensão extrema não puderam ser ressuscitados. Após a bupivacaína, levobupivacaína ou ropivacaína, os cães que podiam ser desfibrilados geralmente não necessitavam de terapia adicional. Da mesma forma, em suínos, comparando lidocaína com bupivacaína, a razão de potência para depressão miocárdica foi de 1:4, enquanto foi de 1:16 para arritmogênese. Os ALs produzem dilatação do músculo liso vascular em concentrações clínicas. A cocaína é o único AL que produz consistentemente vasoconstrição local.

Reações alérgicas

Reações imunológicas verdadeiras aos LAs são raras. As injeções intravenosas acidentais de LAs às vezes são diagnosticadas erroneamente como reações alérgicas. A verdadeira anafilaxia parece mais comum com LAs éster que são metabolizados diretamente em PABA do que em outros LAs. Alguns pacientes podem reagir a conservantes, como metil-parabeno, incluídos nos ALs. Vários estudos têm demonstrado que pacientes encaminhados para avaliação de aparente alergia ao AL, mesmo após apresentarem sinais ou sintomas de anafilaxia, quase nunca demonstram alergia verdadeira ao AL administrado. Por outro lado, o teste cutâneo de AL tem um excelente valor preditivo negativo. Em outras palavras, 97% dos pacientes que não respondem ao teste cutâneo de LA também não terão uma reação alérgica ao LA em um ambiente clínico.

Efeitos neurotóxicos

Durante a década de 1980, a 2-cloroprocaína (na época formulada com metabissulfito de sódio em pH relativamente ácido) ocasionalmente produziu síndrome da cauda equina após injeção intratecal acidental de grandes doses durante tentativa de administração epidural. Se a “toxina” é a 2-cloroprocaína ou o metabissulfito de sódio permanece incerto: a 2-cloroprocaína está sendo testada como substituto da lidocaína na raquianestesia humana, e uma série de publicações sugere que ela pode ser segura e eficaz. Ao mesmo tempo, outros pesquisadores associaram reações neurotóxicas em animais a grandes doses de 2-cloroprocaína em vez de metabissulfito. Há também controvérsia sobre sintomas neurológicos transitórios e déficits sacrais persistentes após raquianestesia com lidocaína. Os relatos e a controvérsia persuadiram muitos médicos a abandonar a raquianestesia com lidocaína. Ao contrário de outras soluções espinais de AL, a lidocaína a 5% interrompe permanentemente a condução quando aplicada a nervos isolados ou a neurônios isolados. Isso pode ser o resultado do aumento do cálcio intracelular induzido pela lidocaína e não parece envolver o bloqueio do canal de Na+. Embora seja impossível “provar a segurança”, vários estudos sugerem que a cloroprocaína ou a mepivacaína podem substituir a lidocaína para raquianestesias breves.

Tratamento da Toxicidade Anestésica Local

O tratamento das reações adversas do AL depende da sua gravidade. As reações menores podem terminar espontaneamente. Convulsões induzidas por ALs devem ser tratadas mantendo uma via aérea pérvia e fornecendo oxigênio. As convulsões podem ser encerradas com midazolam intravenoso (0.05–0.10 mg/kg) ou propofol (0.5–1.5 mg/kg) ou uma dose paralítica de succinilcolina (0.5–1 mg/kg), seguida de ventilação com bolsa e máscara (ou intubação traqueal). A depressão CV do AE manifestada por hipotensão moderada, pode ser tratada por infusão de fluidos intravenosos e vasopressores (fenilefrina 0.5–5 μg/kg/min, norepinefrina 0.02–0.2 μg/kg/min, ou vasopressina 40 μg IV). Se houver insuficiência miocárdica, epinefrina (1–5 μg/kg IV em bolus) pode ser necessária. Quando a toxicidade progride para parada cardíaca, as diretrizes para o tratamento da toxicidade do AL conforme desenvolvidas pela Sociedade Americana de Anestesia Regional e Medicina da Dor (ASRA) são razoáveis ​​e certamente preferíveis aos esquemas de ressuscitação caóticos identificados em uma pesquisa nacional antes da publicação do diretriz. Faz sentido que a amiodarona seja substituída pela lidocaína e, com base em vários experimentos com animais, que doses menores e incrementais de epinefrina sejam usadas inicialmente em vez de bolus de 1 mg. Experimentos em animais e relatórios clínicos demonstram a notável capacidade da infusão de lipídios para ressuscitar a parada cardíaca induzida pela bupivacaína.Figura 13). Dado o status quase não tóxico da infusão de lipídios, não se pode apresentar um argumento convincente para negar essa terapia a um paciente que necessite de ressuscitação por intoxicação por LA. Com toxicidade cardíaca por bupivacaína não responsiva, a circulação extracorpórea deve ser considerada. Parece que a ameaça da toxicidade sistêmica grave do anestésico local pode estar em declínio, seja por um melhor tratamento ou por mudanças nas técnicas. Uma minoria argumentaria que o risco foi exagerado desde o início, pelo menos em mãos experientes. Muitos profissionais acreditam que a orientação por ultrassom durante bloqueios de nervos periféricos levou a práticas mais seguras e menos riscos. Embora essa visão permaneça controversa, existem estudos que apoiam essa crença.

FIGURA 13. A: Um rato anestesiado recebe bupivacaína na dose de 15 mg/kg, conforme indicado. A pressão arterial cai rapidamente até a parada cardíaca. É realizada ressuscitação cardiopulmonar (RCP), mas não se observa aumento da pressão arterial após a interrupção da RCP. B: O mesmo experimento é realizado, mas com a administração de um bolo lipídico; observa-se que a pressão arterial não se altera (apesar da mesma dose de bupivacaína) e que não ocorre parada cardíaca. 

RESUMO

Após mais de um século de uso na medicina ocidental, os ALs continuam sendo ferramentas importantes para o médico do século XXI. Bloqueios de nervos periféricos são quase certamente o resultado da inibição dos canais de Na+ dependentes de voltagem nas membranas neuronais. Os mecanismos da anestesia raquidiana e peridural permanecem incompletamente definidos. A dose apropriada e segura de ALs varia de acordo com o procedimento específico de bloqueio do nervo. Os mecanismos pelos quais diferentes ALs produzem toxicidade CV provavelmente variam: os agentes mais potentes (p. Os temores sobre a toxicidade sistêmica do LA diminuíram com LAs mais seguros, práticas de anestesia regional mais seguras e tratamentos aprimorados. Há um esforço renovado para produzir formulações de anestésicos locais de liberação retardada clinicamente aplicáveis ​​para estender a duração dos ALs atualmente disponíveis.

Atualizações clínicas

Taylor e McLeod (BJA Educação, 2020Os autores revisam as relações estrutura-função dos anestésicos locais, enfatizando que o início, a potência e a duração da ação são determinados principalmente pelo pKa, pela lipossolubilidade e pela ligação a proteínas, respectivamente, e que o bloqueio diferencial das fibras (simpáticas > sensoriais > motoras) reflete a inibição dos canais de sódio dependente da concentração. Eles destacam distinções farmacocinéticas clinicamente relevantes — hidrólise plasmática rápida de ésteres versus metabolismo hepático de amidas, toxicidade sistêmica aditiva com maior afinidade pelo canal de sódio cardíaco NaV1.5 para a bupivacaína e cardiotoxicidade reduzida com ropivacaína/levobupivacaína — ao mesmo tempo que resumem estratégias emergentes, como formulações lipossomais, agentes derivados de toxinas (por exemplo, neosaxitoxina) e sistemas de liberação prolongada à base de polímeros, visando prolongar a analgesia sem aumentar a toxicidade.