INTRODUÇÃO

A introdução da cocaína como o primeiro anestesia local (LA) no final do século XIX foi logo acompanhado de relatos de sua toxicidade sistêmica. Os sintomas de toxicidade foram frequentemente descritos como convulsões ou insuficiência respiratória, mas alguns casos também incluíram relatos de efeitos cardíacos adversos. Frequentemente letal, a toxicidade sistêmica do anestésico local (LAST) foi tratada com cafeína, amônia ou mesmo éter hipodérmico. O desenvolvimento da procaína em 1904 não resolveu o problema da toxicidade sistêmica, e o Comitê para o Estudo dos Efeitos Tóxicos dos Anestésicos Locais publicou um relatório de 43 casos fatais relacionados ao uso de ALs. A identificação dos fatores contribuintes, a ênfase na prevenção e a eliminação quase completa da cocaína da prática clínica ajudaram a diminuir a incidência de LAST por quase 50 anos.

No entanto, a síntese de LAs lipossolúveis de ação prolongada, como a bupivacaína, no final da década de 1950, com relatos subsequentes associados de LAST, resultou no retorno de LAST letal. Estes incluíram vários casos de morte fetal associada a bloqueios de nervos paracervicais, fibrilação ventricular após um bloqueio do nervo interescalênico, e o que é considerado o caso “sentinela” de um jovem que sofreu uma parada cardíaca após um bloqueio do nervo caudal. As décadas seguintes foram atormentadas por relatos isolados descrevendo um problema comum: morte cardiovascular (CV) associada à LAST que era particularmente resistente às medidas de ressuscitação disponíveis, como vasopressores (por exemplo, epinefrina) e desfibrilação.

MECANISMO DE TOXICIDADE ANESTÉSICA LOCAL

Os anestésicos locais são geralmente seguros e eficazes quando limitados ao local da terapia, como infiltração tecidual, próximo a um nervo ou a um plexo de nervos. No entanto, se grande quantidade de AL atingir a circulação sistêmica, níveis supraterapêuticos no sangue e nos tecidos podem causar toxicidade. Este trânsito para o sangue pode ser devido a injeção intravascular inadvertida ou captação vascular por disseminação local. No local alvo, os ALs reduzem o fluxo de íons sódio através dos canais de sódio dependentes de voltagem por uma combinação de uma barreira de energia aumentada e impedimento estérico. Esse bloqueio nervoso ocorre do lado intracelular e requer que os ALs se movam primeiro pela bicamada lipídica. Os ALs também bloqueiam os canais de cálcio e outros canais em concentrações semelhantes. Em concentrações mais baixas, os ALs bloqueiam a sinalização da proteína quinase induzida pelo fator de necrose tumoral α. Em concentrações mais altas, os ALs podem inibir outros canais, enzimas e receptores, incluindo a translocase carnitina-acilcarnitina nas mitocôndrias.

Saiba mais sobre o mecanismo de ação dos anestésicos locais

Embora não haja um consenso claro, a toxicidade cardíaca é provavelmente causada pela combinação de disfunção eletrofisiológica e contrátil. Em comparação com outros AL de uso clínico comum, a bupivacaína é mais lipofílica e tem maior afinidade pelos canais de sódio dependentes de voltagem. Estas qualidades podem contribuir para o seu perfil cardiotóxico. É importante notar que a toxicidade pode ocorrer em concentrações séricas menores do que o esperado porque os ALs se acumulam nas mitocôndrias e no tecido cardíaco em uma proporção de cerca de 6:1 (ou superior) em relação ao plasma.

Do Manual de Anestesia Regional: Infográfico sobre os mecanismos de toxicidade sistêmica dos anestésicos locais.

DIAGNÓSTICO E FATORES CONTRIBUINTES

A apresentação típica da LAST geralmente começa com sintomas e sinais prodrômicos, como dormência perioral, zumbido, agitação, disartria e confusão. Estes podem ser seguidos por distúrbios mais graves do sistema nervoso central (SNC), como convulsões e coma. Distúrbios CV também podem ocorrer, apresentando-se inicialmente com hipertensão e taquicardia, depois bradicardia e hipotensão, com progressão para complicações mais graves, incluindo arritmias ventriculares e assistolia. A maioria dos eventos adversos ocorre dentro de 1 minuto após a injeção de AL, mas nem todos os casos seguem esse padrão. A toxicidade pode ter um início tardio de mais de 1 hora após a injeção e pode se manifestar como disfunção CV isolada ou como uma combinação de sinais do SNC e CV sem a progressão clássica.

As variáveis ​​que aumentam o risco de toxicidade incluem o tipo de AL e a dose, local da injeção, comorbidades do paciente, extremos de idade e tamanho pequeno ou massa muscular limitada. A lipofilicidade de um AL está associada à toxicidade. Os ALs mais lipofílicos, como a bupivacaína, têm um risco aumentado de toxicidade em relação aos ALs menos lipofílicos, como a mepivacaína e a lidocaína.
A dose total mais alta e a relação dose-peso do medicamento podem aumentar potencialmente a possibilidade de LAST. Em particular, o músculo esquelético atua como um depósito para AL absorvido sistemicamente, o que pode ser responsável pelo risco clínico de LAST em pacientes diminutos cuja massa muscular é substancialmente menor que o normal. Assim, bloqueios nervosos e anestésicos peridurais que requerem doses maiores trazem um risco inerente para esses pacientes. Por exemplo, bloqueios bilaterais dos nervos do plano transverso abdominal realizados com até 40 mL de ropivacaína a 0.5% podem resultar em aumento da incidência de toxicidade local.

Por último, mas não menos importante, o local da injeção também contribui para o risco de disseminação vascular do medicamento. O ensino clássico de que a absorção vascular de ALs é maior com bloqueios de nervos intercostais seguido epidural e injeções no plexo braquial corresponde aos dados clínicos que demonstram que a maior incidência de LAST ocorre com bloqueios de nervos paravertebrais, seguido por bloqueios nervosos de membros superiores e tronco/membros inferiores.

Os fatores de risco dependentes do paciente incluem disfunção orgânica, nível sérico das proteínas de ligação e idade. Preexistente doença cardíaca pode tornar os pacientes mais propensos aos efeitos arritmogênicos e depressores do miocárdio dos ALs. Recomenda-se extrema cautela para aqueles com insuficiência cardíaca descompensada, patologia valvular grave ou função ventricular deprimida. A disfunção hepática ou renal pode resultar em metabolismo e depuração diminuídos e um nível mais alto de droga circulante. Além disso, insuficiência hepática/renal, desnutrição ou qualquer outro processo de doença que resulte em uma diminuição do nível sérico de albumina pode aumentar indiretamente o nível do fármaco livre para uma determinada dose.

Pacientes nos extremos de idade são mais suscetíveis à toxicidade, achado que pode estar relacionado a uma série de fatores. o idoso são mais propensos a ter disfunção orgânica, o que contribuirá para a toxicidade. Além disso, pacientes idosos e pediátricos podem ter massa muscular diminuída e, como tal, são mais propensos a receber uma dose maior de medicamento para seu peso. A maioria das crianças é anestesiada quando um bloqueio nervoso é colocado, de modo que os primeiros sintomas serão perdidos, e distúrbios mais graves do SNC/cardíaco podem ser o primeiro sinal de toxicidade.

Do Manual de Anestesia Regional: Infográfico sobre sintomas, diagnóstico e tratamento da toxicidade sistêmica por anestésicos locais.

OCORRÊNCIA DE TOXICIDADE

Anestesia neuroaxial e bloqueios de nervos periféricos (BNPs) são os procedimentos mais comumente realizados que requerem o uso de ALs. O baixo volume de fármaco necessário para a dosagem intratecal raramente representa um problema. No entanto, o alto volume necessário para anestesia peridural e PNBs aumenta o risco de LAST. Os dados atualmente disponíveis indicam que a incidência de LAST associada a BNPs diminuiu de 1.6–2/1000 na década de 1990 para 0.08–0.98/1000 entre 2003 e 2013. De fato, um estudo recente não observou casos de LAST com mais de 9000 BNPs durante um período de 6 anos. Da mesma forma, a incidência de LAST com anestesia peridural diminuiu de 9.75/1000 no início da década de 1980 para 0.1-1.2/1000 na década de 1990 e permaneceu em 0.1/1000 em 2003.

Embora grandes estudos populacionais sejam limitados principalmente a epidurais e BNPs, existem vários relatos descrevendo LAST com outros tipos de anestesia local. Por exemplo, com a recente popularidade de um bloqueio do nervo do plano transverso abdominal para procedimentos abdominais, houve vários casos de LAST após esses bloqueios de nervo terem sido realizados para cesarianas.

A toxicidade neurológica também foi descrita após o uso tópico de ALs, que os anestesistas costumam usar antes da instrumentação das vias aéreas para intubação acordado. Isso provavelmente é subnotificado porque os sintomas neurológicos podem ser leves (dormência perioral, zumbido, agitação) e mascarados por sedação pré-operatória que precede a indução da anestesia geral que segue imediatamente a intubação com o paciente acordado.

Causas ocasionais de LAST fora do escopo usual de um anestesiologista incluem bloqueios do nervo retrobulbar para cirurgia oftalmológica e bloqueios do nervo alveolar inferior para procedimentos odontológicos. A toxicidade de um bloqueio do nervo retrobulbar é causada pela disseminação subaracnóidea do anestésico causando anestesia do tronco cerebral; que pode se manifestar como estado mental alterado, apnéia e convulsões. Relatos específicos de LAST após bloqueios do nervo alveolar inferior são raros, mas é claramente um risco potencial. A área ricamente vascular do espaço pterigomandibular aumenta o risco de colocação de agulhas intravasculares, que pode chegar a 15.3%, mesmo entre cirurgiões bucais experientes. Finalmente, há um aumento recente na utilização de bloqueios nervosos regionais em salas de emergência e relatórios correspondentes de LAST na sala de emergência, mas o escopo desse problema é atualmente desconhecido.

TRATAMENTO

Atualmente, os três pilares do tratamento LAST consistem no controle de convulsões, suporte avançado de vida cardíaca (ACLS) e administração imediata de uma emulsão lipídica a 20%. Para pacientes hemodinamicamente estáveis ​​com atividade convulsiva isolada, benzodiazepínicos intravenosos podem ser usados. Pequenas doses de propofol são consideradas por alguns uma alternativa aceitável para controle de convulsões, mas podem piorar a disfunção cardíaca que pode se desenvolver com LAST. O oxigênio suplementar é apropriado para qualquer paciente que apresente sinais de LAST, mas para pacientes com apnéia, arritmias hemodinamicamente instáveis ​​ou parada cardíaca, é necessário um manejo imediato e mais agressivo das vias aéreas ou suporte circulatório. Os objetivos são manter a ventilação pulmonar e a perfusão adequada dos órgãos com sangue bem oxigenado e evitar mais acidose até o início da terapia com emulsão lipídica.

Antes da introdução da ressuscitação com emulsão lipídica, o tratamento da toxicidade cardíaca grave limitava-se ao ACLS e à circulação extracorpórea. O uso de vasopressores durante a ressuscitação potencialmente piorou a acidose e as arritmias. A circulação extracorpórea foi utilizada em alguns casos; infelizmente, nem todos os hospitais têm essa capacidade. A ideia de que uma substância rica em lipídios tem o potencial de reverter os efeitos de certas drogas começou na década de 1960, quando vários experimentos com animais demonstraram que a administração intravenosa de uma emulsão de óleo diminuía a duração da ação do tiopental ou diminuía a fração livre da clorpromazina em sangue. Por acaso, em 1997, o caso de LAST em uma jovem com acidemia isovalérica e deficiência de carnitina inspirou uma série de experimentos com animais. A carnitina é necessária para o transporte de ácidos graxos na mitocôndria para a β-oxidação, e o acúmulo de acilcarnitinas citoplasmáticas (por exemplo, durante a isquemia miocárdica) está associado a arritmias. Assim, Weinberg et al levantaram a hipótese de que sobrecarregar as células com ácidos graxos exógenos pela infusão de uma emulsão lipídica exacerbaria a toxicidade do AL. Surpreendentemente, o oposto foi visto. A infusão de uma emulsão de gordura diminuiu e até reverteu a toxicidade do LA.

Em 2006, foi relatada a primeira ressuscitação bem-sucedida de um paciente humano com uma emulsão lipídica. Desde então, tem havido muitos relatos clínicos descrevendo a reversão efetiva da LAST em adultos e crianças. O tratamento da toxicidade com uma emulsão lipídica intravenosa tem sido denominado terapia de ressuscitação lipídica (LRT). O mecanismo da LRT é multimodelo em ação, com o lipídio exercendo tanto um efeito de eliminação (anteriormente conhecido como “dreno lipídico”) quanto um efeito cardiotônico direto.

O efeito de eliminação é moderado pela capacidade da emulsão lipídica de absorver porções lipofílicas e transferi-las ao redor do sangue para locais de armazenamento e desintoxicação. Isso fornece um efeito de “transporte de lipídios”. No entanto, o efeito de eliminação não é suficiente para explicar a rápida recuperação. Um segundo efeito ocorre quando em modelos de laboratório a infusão da emulsão lipídica aumenta o débito cardíaco através de uma combinação de volume e efeitos cardiotônicos diretos para melhorar o débito cardíaco quando a concentração cardíaca do fármaco cai abaixo dos limiares de bloqueio do canal iônico. Uma emulsão lipídica a 20% é eficaz no tratamento da LAST causada por bupivacaína, bem como outros ALs menos solúveis, como ropivacaína, mepivacaína e lidocaína.

Verificou-se que a emulsão lipídica LD50 (dose letal mediana) testada em um modelo de rato era muito maior do que as doses usadas para resgate de lipídios em humanos. Os efeitos colaterais potenciais incluem interferência com medições laboratoriais clínicas (hemoglobina, metemoglobina, eletrólitos, excesso de base); Reações alérgicas; náusea/êmese; dispneia; e dor no peito. No entanto, os efeitos colaterais reais relatados são limitados a broncoespasmo, hiperamilasemia e interferência de medição laboratorial.

Transaminite, hepatoesplenomegalia e contaminação bacteriana são tipicamente associadas ao uso prolongado de uma emulsão lipídica e não desempenham um papel na administração a curto prazo de LAST. Embora o uso de altos volumes de emulsão lipídica (especialmente 30%) em recém-nascidos prematuros e de baixo peso tenha sido associado à morte por acúmulo de gordura nos pulmões, há relatos de casos em recém-nascidos, crianças pequenas e crianças mais velhas de reversão bem-sucedida da droga overdose (bupivacaína e não-ALs) usando regimes padrão recomendados de 20% de lipídios. Por último, como mencionado, deve-se ter cautela com o uso de propofol neste cenário: Não é um substituto para uma emulsão lipídica. Há conteúdo lipídico insuficiente em doses padrão sedativas ou anticonvulsivantes de propofol para exercer um benefício no cenário de superdosagem; entretanto, o propofol pode comprometer a estabilidade CV.

FIGURA 1. Lista de verificação para o manejo da toxicidade sistêmica do anestésico local.

Depois que vários relatos de casos validaram o papel da LRT como um tratamento eficaz da LAST, a Sociedade Americana de Anestesia Regional e Medicina da Dor (ASRA) emitiu um conselho prático em 2010, seguido em 2012 por uma lista de verificação para gerenciar a LAST (Figura 1). As diretrizes enfatizam a importância da ressuscitação cardiopulmonar imediata e fornecem um algoritmo detalhado para a dosagem e administração da emulsão lipídica.

O uso oportuno do LRT, nos primeiros sinais de toxicidade, pode melhorar os esforços de ressuscitação e diminuir a quantidade de vasopressores utilizados. Como em qualquer emergência com risco de vida, é essencial garantir o acesso intravenoso; no entanto, a administração intraóssea de emulsão lipídica é uma alternativa possível se o acesso intravenoso for problemático.

PREVENÇÃO

Como sempre, o melhor tratamento é a prevenção. Isto é especialmente verdadeiro para LAST. A eficácia e disponibilidade do LRT não diminui a morbidade potencial mesmo em casos de tratamento bem sucedido. A presença de uma “bala de prata” não elimina a necessidade de cautela. Por isso, recomenda-se o uso de ultrassonografia, marcadores intravasculares, injeção incremental com aspiração, drogas menos tóxicas e a menor dose efetiva.

O ultrassom oferece várias vantagens potenciais. Permite a visualização direta da dispersão injetável da droga, a detecção de injeção intravascular não intencional e o uso de volumes menores de ALs. Além disso, há evidências de que o uso do ultrassom para RNPT pode reduzir a incidência de LAST.

Um marcador intravascular como 10-15 μg de epinefrina tem sensibilidade razoável (embora imperfeita) e valor preditivo positivo e pode ser administrado com uma dose de teste. Um aumento da frequência cardíaca de 10 batimentos/minuto ou mais ou um aumento da pressão arterial sistólica de 15 mmHg ou mais sugere uma injeção intravascular. A injeção incremental de ALs (geralmente 3 a 5 mL) e a aspiração frequente têm sido recomendadas regularmente e, juntamente com o uso da dose teste, podem ter contribuído para a diminuição da incidência de LAST observada com epidurais.

Finalmente, o uso da menor dose efetiva fornece uma margem adicional de segurança. Também é razoável ajustar uma dose para baixo para pacientes reconhecidos como tendo uma condição que possa aumentar sua suscetibilidade à LAST. Isso parece um tanto redundante se sempre se usa a menor dose necessária para qualquer bloqueio nervoso. A prudência é o ponto. Nenhuma dessas medidas é em si precisa ou perfeita; portanto, é vital não confiar em uma única etapa de prevenção, mas incorporar várias e o bom senso para colocar a segurança do paciente em primeiro lugar.

CONSCIENTIZAÇÃO E EDUCAÇÃO

Os anestesiologistas usam LAs todos os dias em vários locais de prática e para uma ampla variedade de procedimentos. Assim, todos os locais onde os ALs são usados ​​em doses potencialmente tóxicas devem estar equipados com equipamentos básicos de ressuscitação e uma emulsão lipídica a 20%. Além disso, a lista de verificação ASRA para o tratamento da LAST pode ajudar a orientar o processo de tratamento. Uma ferramenta eletrônica de apoio à decisão mostrou melhorar a adesão às diretrizes durante a simulação de gerenciamento de LAST e pode ser benéfica durante casos reais. Finalmente, a educação dos profissionais que não são anestesistas é crucial para conscientizá-los sobre o risco de LAST e seu tratamento. Os pacientes podem ser salvos se esses eventos muito raros forem devidamente diagnosticados e gerenciados por não anestesiologistas ou outros não iniciados que, de outra forma, permanecerão ignorantes do risco. A educação difere entre instituições e departamentos, mas não há conhecimento ideal da dosagem de LA, precauções de segurança e tratamento de LAST entre outras especialidades. Por esse motivo, a lista de verificação ASRA e a ferramenta eletrônica de apoio à decisão podem ser inestimáveis ​​para os médicos no caso de toxicidade do AL.

Atualizações clínicas

Bailey e outros (Revista Canadense de Anestesia, 2025Uma revisão dos dados farmacocinéticos para bloqueios de planos fasciais de alto volume demonstra que, embora as concentrações plasmáticas médias de ropivacaína, levobupivacaína e bupivacaína estejam geralmente abaixo dos limiares de toxicidade, uma minoria consistente de pacientes excede os níveis de toxicidade aceitos — frequentemente sem sintomas evidentes de síndrome de toxicidade sistêmica por anestésicos locais (LAST). A revisão destaca que a dosagem de volume fixo, concentrações mais elevadas, infusões bilaterais ou contínuas e fatores de risco do paciente (gravidez, extremos de idade, doença cardíaca/hepática) aumentam substancialmente o risco, particularmente para bloqueios TAP, QLB, ESP e PECS. Os autores recomendam o cálculo da dose com base no peso corporal (massa magra), redução da concentração à medida que o volume aumenta, injeção incremental com aspiração, monitoramento rigoroso após o bloqueio e consideração rotineira da administração de epinefrina em baixa dose para atenuar os picos de concentração plasmática.

• Leia mais sobre o estudo AQUI.

Shalaby e outros (Medicina de Emergência Clínica e Experimental, 2024O foco está nas apresentações “atípicas” e tardias da Síndrome de Angústia Respiratória Aguda Leve (LAST), observando que até metade dos casos pode não apresentar a excitação clássica do SNC e que a simples infiltração tecidual é responsável por uma proporção substancial dos eventos. Os autores enfatizam a importância da monitorização cardiorrespiratória de rotina após a administração do anestésico local, a estrita adesão ao protocolo de injeção incremental guiado por ultrassom e o início precoce da emulsão lipídica, de acordo com as diretrizes da ASRA. A mitigação de riscos no pronto-socorro deve integrar a seleção de pacientes, a minimização da dose e a prontidão para consulta com equipe de Suporte Avançado de Vida Cardiovascular (ACLS) modificado e ECMO em casos refratários ao tratamento padrão. 

Long e outros (Revista Americana de Medicina de Emergência, 2022) enfatizam que a LAST, embora rara no pronto-socorro, continua sendo potencialmente fatal e frequentemente se apresenta primeiro com sintomas neurológicos antes do colapso cardiovascular. Destacam que a injeção intravascular inadvertida, altas doses cumulativas e fatores do paciente (extremos de idade, doenças cardíacas, hepáticas ou renais, gravidez) são os principais contribuintes, e que a bupivacaína apresenta o maior risco cardiotóxico. O reconhecimento precoce, o tratamento de suporte e a administração imediata de emulsão lipídica intravenosa a 20% são reforçados como os pilares do manejo no pronto-socorro.

Macfarlane e outros (Anestesia, 2021O relatório indica que a epidemiologia da toxicidade sistêmica por anestésicos locais (TSAL) está mudando, com início tardio cada vez mais comum, uma proporção crescente de casos decorrentes de bloqueios de plano fascial e de campo, e mais eventos ocorrendo fora do centro cirúrgico e envolvendo profissionais não anestesiologistas. A lidocaína agora é responsável pela maioria dos casos relatados, frequentemente relacionados à infiltração ou infusões intravenosas, enquanto a ultrassonografia reduziu, mas não eliminou, o risco. A revisão reforça a importância da terapia precoce com emulsão lipídica, estratégias de ressuscitação modificadas (epinefrina em baixa dose, evitar vasopressina) e maior vigilância em populações de alto risco.