INTRODUÇÃO

Os anestésicos locais (ALs) estão entre as drogas mais úteis na prática anestesiologia e no controle da dor. Eles são pedras angulares no manejo da dor pós-operatória dentro de uma via analgésica multimodal para reduzir ou eliminar os opioides e seus eventos adversos resultantes. No entanto, os ALs atualmente disponíveis exibem uma faixa considerável de início e duração, bem como tolerabilidade em uma ampla gama de usos, incluindo infiltração, bloqueios periféricos e anestesia peridural e raquidiana. Sua principal limitação é a duração da ação, que no tratamento da dor pós-operatória pode impedir uma terapia adequada de duração suficiente. Por esse motivo, os sistemas de infusão contínua de cateter são amplamente utilizados, mas apresentam desafios, como colocação do cateter, migração e manutenção do cateter e a carga da bomba externa. Portanto, ALs de ação prolongada com início, entrega e duração de ação previsíveis seriam uma solução quase ideal. Os anestésicos locais podem ter propriedades consideravelmente diferentes dependendo do compartimento do corpo onde são colocados. Os ALs de liberação controlada devem ser bem estudados quanto à eficácia clínica e confiabilidade nos vários locais e modos de aplicação. Neste momento, apenas um medicamento de liberação controlada é aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) e está comercialmente disponível, embora existam vários outros em desenvolvimento. Neste capítulo, resumimos as informações atualmente disponíveis.

TRANSPORTADORES DE ANESTÉSICOS LOCAIS

Desde a década de 1970, os sistemas de entrega de drogas para ALs têm sido objeto de esforços de pesquisa consideráveis. As estratégias de desenvolvimento são tipicamente baseadas em abordagens interdisciplinares que combinam ciência de polímeros, farmacêutica, química de bioconjugados e biologia molecular. Os objetivos desses carreadores são fornecer um depósito de LA no local alvo para prolongar o efeito da droga e diminuir a toxicidade local e sistêmica, reduzindo a concentração de LA e aumentando a permeabilidade e absorção do LA. Esses fatores determinam a concentração e o efeito do AL no tecido nervoso, influenciando a latência, a dispersão, a intensidade do bloqueio e a duração da ação. As abordagens de formulação para entregar LA sistemicamente incluem o encapsulamento em lipossomas, complexação em ciclodextrinas, associação com biopolímeros, transportadores não lipossômicos transdérmicos e outros sistemas transportadores. Os sistemas de entrega tópica para LA compreendem um amplo espectro de adjuvantes, incluindo agentes indutores de viscosidade, conservantes, intensificadores de permeação e emolientes. O estado físico desses carreadores varia de semi-sólido (gel, creme, pomada); líquido (emulsão, dispersão); para formas farmacêuticas sólidas (remendo).

Formulações anestésicas locais à base de lipossomas

Os lipossomas, amplamente investigados como carreadores de drogas para melhorar a entrega de agentes terapêuticos a locais específicos do corpo, são não imunogênicos, biodegradáveis, não tóxicos e funcionam encapsulando materiais hidrofílicos e hidrofóbicos para entregar drogas. A versatilidade estrutural combinada com a capacidade de encapsular diferentes compostos, como os ALs, deve-se às vesículas fosfolipídicas microscópicas de mono ou bicamada. O núcleo polar da liposfera permite que as moléculas hidrofílicas da droga se tornem encapsuladas. Moléculas anfifílicas e lipofílicas são solubilizadas dentro da bicamada fosfolipídica de acordo com sua afinidade. As proteínas de canal podem ser incorporadas ao lipossoma sem perda de atividade dentro do domínio hidrofóbico das membranas das vesículas, atuando como um filtro seletivo. Assim, drogas que são encapsuladas com proteínas de canal são efetivamente protegidas da degradação prematura por enzimas proteolíticas e são capazes de se difundir através do canal impulsionado por gradientes de concentração entre a “nanocage” interior e exterior. Vários tipos de lipossomas podem ser preparados, dependendo do número de camadas lipídicas, tamanho, carga superficial, composição lipídica e métodos de formação de vesículas. No caso de lipossomas e sistemas baseados em micro ou nanopartículas, a ação farmacológica melhorada é gerada pela lenta taxa de liberação do fármaco encapsulado dessas bicamadas lipídicas.

Benefícios

Os lipossomas, compostos por substâncias naturais, oferecem a vantagem de não serem tóxicos e biodegradáveis. A capacidade de aprisionar drogas na forma aquosa ou lipídica permite o transporte de drogas hidrofílicas e hidrofóbicas. As vantagens de encapsular AL em lipossomas são a liberação controlada por meio de liberação lenta do fármaco para prolongar o efeito anestésico e reduzir o risco de toxicidade cardiovascular e do sistema nervoso central.

Riscos / Limitações

Embora os lipossomas sejam o transportador de escolha em muitas tecnologias, seu uso para LAs muitas vezes não foi adequadamente explorado. Isso pode ser porque os lipossomas são considerados sistemas coloidais instáveis, seja fisicamente devido ao seu tamanho ou quimicamente, pois os lipídios são propensos à oxidação.

DepoFoam^®

DepoFoam^® consiste em partículas microscópicas, esféricas, à base de lipídios (Figura 1A). As partículas são compostas por numerosas câmaras aquosas poliédricas, não concêntricas, contendo o fármaco em solução. Cada câmara neste lipossoma multivesicular é separada das câmaras adjacentes por membranas lipídicas.Figura 1B). As partículas de DepoFoam distinguem-se estruturalmente das vesículas unilamelares, vesículas multilamelares e neossomas.Figura 2) por essas vesículas não concêntricas e compactadas. As partículas têm dezenas de micrômetros de diâmetro e um grande volume aprisionado. Isso permite a distribuição de quantidades relativamente grandes de medicamentos na forma encapsulada com apenas um pequeno volume da formulação. É importante ressaltar que a plataforma lipossomal que encapsula a droga o faz sem alterar a estrutura molecular. Portanto, vários métodos baseados em uma manipulação do lipídio e da composição aquosa podem ser usados ​​para controlar a taxa de liberação sustentada durante um período desejado de 1 a 30 dias por meio de erosão ou reorganização das membranas lipídicas. O DepoFoam tem sido usado em dois produtos comerciais aprovados pela FDA, incluindo o DepoCyt(e)^® (injeção de lipossomas de citarabina), bem como EXPAREL^® (suspensão injetável de lipossomas de bupivacaína). O DepoFoam pode ser liberado na corrente sanguínea através do espaço intersticial por via subcutânea ou intramuscular ou pode ser entregue localmente em um compartimento do corpo ou articulação por meio de métodos intratecal, intraperitoneal, subcutâneo, epidural ou intraocular.

FIGURA 1. A: Imagem micrográfica eletrônica de varredura de DepoFoam com bupivacaína. B: Diagrama representando as câmaras aquosas poliédricas não concêntricas preenchidas com medicação. (Usado com permissão da Pacira Pharmaceuticals, Inc.)

FIGURA 2. Comparação de formulações unilamelares, multilamelares e polilamelares de lipossomas.

Benefícios

DepoFoam é um produto pronto para uso e pode ser administrado com agulhas de pequeno calibre e sistemas de canetas. Com um sistema de entrega flexível, foi projetado para oferecer uma dose de liberação imediata, seguida de entrega sustentada. DepoFoam é menos de 3% de lipídio que ocorre naturalmente ou um análogo sintético de lipídios comuns, incluindo fosfolipídios, colesterol e triglicerídeos; portanto, é biodegradável e biocompatível. Ensaios clínicos demonstraram efeitos adversos limitados ou inexistentes do DepoFoam. Já existe uma experiência clínica considerável com o sistema de entrega, pois a formulação tem sido usada em produtos aprovados pela FDA e pela Agência Europeia de Medicamentos. Além disso, em doses semelhantes, esta formulação pode reduzir a exposição sistêmica e a toxicidade, reduzindo os níveis séricos de pico de uma droga.

Formulações de micro e nanopartículas poliméricas

As micro ou nanopartículas poliméricas representam sistemas de liberação de fármacos feitos de esferas ou cápsulas de polímeros naturais ou artificiais, que devem ser biocompatíveis e biodegradáveis ​​para fins de liberação de fármacos. As nanopartículas atuam como potenciais carreadores para diversas classes de fármacos, como agentes anticancerígenos, anti-hipertensivos, imunomoduladores e hormônios, e para macromoléculas, como ácidos nucléicos, proteínas, peptídeos e anticorpos. As nanopartículas podem ser projetadas para a entrega específica do local de drogas. A capacidade de direcionamento e liberação de nanopartículas é influenciada pelo tamanho da partícula, carga superficial, modificação da superfície e hidrofobicidade. O desempenho das nanopartículas in vivo é influenciado por características morfológicas, química da superfície e peso molecular. As tecnologias de polímeros (micro ou nanopartículas) são consideradas aplicáveis ​​a todos os compostos de AL comercialmente disponíveis. Uma variedade de polímeros naturais e sintéticos tem sido explorada para a preparação de nanopartículas, dos quais poli(ácido lático) (PLA) e poli(ácido glicólico) (PGA) e seu copolímero poli(ácido lático-co-glicólico) (PLGA) têm sido extensivamente investigados por sua biocompatibilidade e biodegradabilidade.

O PLGA, um dos polímeros biodegradáveis ​​desenvolvidos com maior sucesso, atraiu considerável atenção devido à aprovação da FDA e da Agência Europeia de Medicamentos para administração parenteral. Outras propriedades incluem formulações bem descritas e métodos de produção adaptados a vários tipos de drogas (por exemplo, pequenas moléculas ou macromoléculas hidrofílicas ou hidrofóbicas) e proteção da droga contra degradação. O uso de PLGA permite a possibilidade de liberação sustentada, a possibilidade de modificar as propriedades da superfície para proporcionar uma melhor interação com materiais biológicos e até mesmo a possibilidade de direcionar nanopartículas para órgãos ou células específicos. É importante notar que, após administração sistêmica, os sistemas de liberação de drogas baseados em PLGA são preferencialmente captados pelo sistema reticuloendotelial (RES) e apresentam uma captação alta e seletiva em áreas inflamadas. Uma das razões para o sucesso do carreador é que a hidrólise leva aos monômeros metabólitos ácido lático e ácido glicólico, que são endógenos e facilmente metabolizados pelo organismo através do ciclo de Krebs. O sistema de entrega de PLGA está associado a um potencial quase insignificante de toxicidade.

Benefícios

Nanopartículas biodegradáveis ​​têm sido usadas frequentemente como veículos de entrega de fármacos devido à sua biodisponibilidade melhorada, melhor encapsulamento e liberação controlada. A literatura descreve que a micro ou nanoencapsulação de AL prolonga muito a duração do bloqueio e reduz a toxicidade sistêmica.

Riscos / Limitações

Apesar da pesquisa existente sobre micropartículas biodegradáveis ​​contendo drogas macromoleculares, os efeitos de parâmetros críticos que influenciam o encapsulamento de drogas não são suficientemente investigados para carreadores em nanoescala. No entanto, muitas novas técnicas para a preparação de nanopartículas carregadas de drogas estão sendo desenvolvidas e refinadas. O cerne do problema é a estabilidade das nanopartículas após a preparação, que está sendo abordada por liofilização usando diferentes classes de lioprotetores. Outra questão é que a determinação precisa do conteúdo do fármaco não é fácil porque as nanopartículas são sistemas coloidais. A eficiência de encapsulamento de fármacos varia de 6% a 90% para dexametasona e paclitaxel, respectivamente, enquanto a eficiência média de encapsulamento gira em torno de 60% a 70% para vários fármacos, como estradiol ou xantonas. Outra grande armadilha das nanopartículas baseadas em PLGA é que, embora as nanopartículas baseadas em PLGA muitas vezes possam apresentar alta eficiência de encapsulamento, a carga do fármaco é geralmente baixa (cerca de 1%, o que significa que as nanopartículas contêm 1 mg de ingrediente ativo por 100 mg de polímeros de nanopartículas) . Ainda outra armadilha importante é a consideração da alta liberação de fármaco a partir de nanopartículas. Este fenômeno é descrito para a maioria das nanopartículas baseadas em PLGA. Consequentemente, o fármaco pode não ser capaz de atingir o tecido ou células alvo, levando a uma perda de eficácia. Os mecanismos de liberação do fármaco dependem do polímero utilizado e da eficiência de carregamento. Geralmente, a rápida liberação inicial é atribuída ao fármaco adsorvido à superfície das nanopartículas. O trabalho ainda está sendo realizado para resolver esses problemas.

BUPIVACAÍNA LIPOSSOMAL

Em outubro de 2011, o FDA aprovou o uso de bupivacaína lipossomal de injeção única para infiltração do sítio cirúrgico. Até o momento, este é o único LA de liberação controlada aprovado pela FDA. A bupivacaína lipossomal produz níveis plasmáticos confiáveis ​​de bupivacaína até 72 horas após a infiltração. Em comparação, o cloridrato de bupivacaína tradicional tem uma duração de ação de aproximadamente 7 horas após a infiltração tecidual. A bupivacaína lipossomal encapsula o HCl de bupivacaína dentro do transportador, DepoFoam. Antes desse desenvolvimento, estender a duração da ação de um AL dependia de cateteres permanentes e bombas de infusão. A tecnologia de infusão com um cateter permanente apresenta risco de infecção, erros de enchimento de medicamentos, erros de rotulagem e taxas de infusão variáveis, particularmente com bombas elastométricas. A substituição de bolsas elastoméricas e cateteres direcionados por AL encapsulado em um lipossoma é uma nova abordagem para fornecer analgesia. Até o momento, a bupivacaína lipossomal tem sido estudada em pacientes submetidos a cirurgia de tecidos moles (hemorroidectomia, correção de hérnia inguinal, mamoplastia de aumento) ou cirurgia ortopédica (bunionectomia e artroplastia total do joelho). Atualmente, é aprovado para infiltração tecidual.

Formulação

DepoFoam serve como transportador à base de lipídios de bupivacaína HCl. Quando comparado com outras operadoras, como DepoDur^® e DepoCyt, a principal diferença é a incorporação de dierucoilfosfatidilcolina no DepoFoam. É composto por análogos não metogênicos, naturais ou sintéticos de lipídios comuns, tornando-o geralmente bem tolerado, embora uma infiltração tecidual com DepoFoam bupivacaína em coelhos e cães tenha resultado em inflamação granulomatosa, considerada uma reação natural contra os lipossomas.

Farmacologia

A bupivacaína lipossomal é atualmente embalada em um frasco de 20 mL a uma concentração de 1.3%. A administração de dose única é recomendada, não excedendo 266 mg (um frasco). Aproximadamente 3% do AL da bupivacaína lipossomal está presente na forma livre. Por causa disso, a droga exibe dois picos na concentração plasmática Tmax após a infiltração tecidual.tabela 1). Isso foi observado por Langford et al em seu estudo de pacientes que receberam infiltração de bupivacaína lipossomal para correção de hérnia inguinal. O primeiro Tmax ocorre na primeira hora, seguido por um segundo T_max dentro de 12 horas. A absorção sistêmica depende da dose total do fármaco administrado, via de administração e vascularização do local de administração. A bupivacaína lipossomal tem uma duração de ação de 24 horas. Assim como a bupivacaína tradicional, a bupivacaína lipossomal é metabolizada pelo fígado após sua liberação do sistema de liberação do fármaco. Recomenda-se cautela ao usar bupivacaína lipossomal para pacientes com disfunção hepática grave. Na fase 1, os pacientes do estudo com insuficiência hepática moderada tiveram um aumento de 1.5 vezes na concentração plasmática máxima C_max em comparação com controles saudáveis ​​após infiltração única de 300 mg de bupivacaína lipossomal. No entanto, isso provavelmente não é de grande importância clínica com a administração única de bupivacaína lipossomal. Não é esperado acúmulo significativo de bupivacaína ou seus metabólitos, apesar da função hepática prejudicada. Aproximadamente 6% da bupivacaína é excretada inalterada na urina.

SAIB = isobutirato de acetato de sacarose.

Dosagem e Administração

Recomenda-se a diluição com soro fisiológico estéril até um volume total máximo de 300 mL. Soluções hipobáricas, como água estéril, podem romper o transportador lipossomal, levando potencialmente à perda de eficácia sustentada e altos níveis de droga no sistema. A diluição da bupivacaína lipossomal com outras drogas, como lidocaína ou bupivacaína HCl, pode causar ruptura do transportador, liberação acelerada de bupivacaína ligada e toxicidade. LA adicional, de qualquer tipo, não é recomendado por 24 horas após a administração de bupivacaína lipossomal. O transportador lipossômico manterá sua integridade com injeção através de agulhas de calibre 30.

Evidência Clínica

Em um estudo de fase 3, uma infiltração de 266 mg de bupivacaína lipossomal foi comparada com placebo em pacientes que receberam hemorroidectomia. Este estudo randomizado e duplo-cego de 189 pacientes descobriu que os pacientes que receberam bupivacaína lipossomal tiveram significativamente menos dor e menos pacientes necessitaram de resgate com opiáceos. Uma diferença significativa também foi observada em relação ao consumo de opioides em 72 horas, que foi 45% menor em relação ao placebo. Após este estudo, Onel e colegas compararam a bupivacaína lipossomal ao cloridrato de bupivacaína em uma coorte semelhante de pacientes. Este estudo duplo-cego, randomizado e controlado examinou 100 pacientes para hemorroidectomia. Os pacientes tiveram significativamente menos dor (47%) e necessitaram significativamente menos de opioide (66%) nas primeiras 72 horas com bupivacaína lipossomal.

Em um estudo duplo-cego, randomizado de 193 pacientes que receberam bunionectomia com osteotomia do primeiro metatarso, a bupivacaína lipossomal mostrou dor significativamente reduzida em 24 e 36 horas quando comparada ao placebo. Embora não tenha havido diferença estatisticamente significativa nos escores de dor, um estudo de dosagem de bupivacaína lipossomal de pacientes com correção de hérnia inguinal unilateral demonstrou benefícios para desfechos secundários. O grupo de bupivacaína lipossomal tendeu a menores necessidades de opióides em pacientes em todas as doses (155, 200, 266, 310 mg) em comparação com 100 mg de cloridrato de bupivacaína. Em um estudo randomizado de mulheres submetidas a cirurgia de aumento de mama bilateral, os indivíduos foram randomizados para injeção de 133 ou 266 mg de bupivacaína lipossomal em uma mama e 75 mg de bupivacaína HCl na mama contralateral. Em ambos os grupos, as participantes queixaram-se de mais dor na mama recebendo HCl de bupivacaína. A diferença no consumo de opióides entre os dois grupos só alcançou significância após 48 horas, o que é compatível com a liberação retardada de bupivacaína dos transportadores de lipossomas. O uso de bupivacaína lipossomal em pacientes após reconstrução mamária baseada em implante demonstrou diminuição significativa dos escores de dor na escala visual analógica (VAS) em 4-24 horas de pós-operatório, quando comparado com bupivacaína HCl e placebo. Não houve diferença no uso de opióides e antieméticos entre os três grupos de tratamento. Vários estudos investigando a eficácia analgésica da bupivacaína lipossomal na infiltração da ferida após artroplastia total do joelho foram realizados. Um estudo de Bagsby et al comparou a injeção periarticular com bupivacaína lipossomal a 2.6% versus ropiva-caína a 0.5%. Os pacientes relataram escores médios de dor semelhantes em 24 horas, mas para o restante da hospitalização, os escores de dor foram significativamente aumentados no grupo de bupivacaína lipossomal. Metade do grupo de ropivacaína relatou sua dor como leve, em comparação com apenas 17% dos pacientes que receberam bupivacaína lipossomal. Um estudo recente, amplo, randomizado e controlado comparou a injeção periarticular de bupivacaína lipossomal versus bupivacaína HCl. Todos os pacientes receberam concomitantemente analgesia multimodal. Os dois grupos não tiveram diferença significativa em termos de dor diária mínima, pior e média em todos os momentos. Além disso, não houve diferença no consumo de opióides. Um estudo prospectivo randomizado recente comparou a infiltração local de bupivacaína lipossomal com um bloqueio do nervo femoral com injeção única de ropivacaína e tetracaína. O grupo do bloqueio do nervo teve significativamente menos dor nas primeiras 24 horas de pós-operatório, mas o consumo total de opióides não foi alterado entre os dois grupos. Curiosamente, o grupo do bloqueio do nervo teve menos opioide durante o primeiro dia de pós-operatório, enquanto o grupo da bupivacaína lipossomal consumiu menos no segundo dia. Os dois tratamentos não demonstraram efeito na deambulação total, mas observou-se uma maior porcentagem de pacientes deambulando e uma maior distância total percorrida no grupo da bupivacaína lipossomal.

Segurança (Safety)

Recomenda-se que a dose de bupivacaína lipossomal não exceda o frasco único de 266 mg. A repetição da administração de AL não é recomendada dentro de 72 horas após a infiltração. Para garantir a integridade do transportador lipossomal, a bupivacaína lipossomal deve ser diluída apenas com soro fisiológico e administrada através de uma agulha de calibre 25 ou maior. Para evitar possíveis níveis tóxicos de lidocaína e bupivacaína, a infiltração lipossomal de bupivacaína deve seguir-se à infiltração de lidocaína por pelo menos 20 minutos. No geral, no entanto, em mais de 1 milhão de exposições de pacientes, a bupivacaína lipossomal demonstrou um notável perfil de toxicidade sistêmica de segurança. A segurança da bupivacaína lipossomal em bloqueios de nervos periféricos (BNPs) é discutida mais adiante no capítulo.

Aplicações ExperimentaisBlocos de Nervos Periféricos

O uso de bupivacaína lipossomal em BNPs gerou interesse significativo como um possível método aprovado pela FDA para prolongar o bloqueio do nervo sem cateteres permanentes. No momento da publicação, a bupivacaína lipossomal não foi aprovada pelo FDA para esta indicação. Os dados de estudos toxicológicos pré-clínicos não demonstraram sinais de neurotoxicidade em modelos animais. Da mesma forma, um estudo de fase 1 em voluntários saudáveis ​​não demonstrou lesão nervosa com BNP de injeção única. A eficácia da bupivacaína lipossomal em dose mais alta foi observada em bloqueios do nervo femoral para pacientes que receberam artroplastia de joelho tricompartimental. Os pacientes que receberam 133 e 266 mg diminuíram significativamente a dor em repouso em 24 horas quando comparados com os pacientes que receberam 67 mg de bupivacaína lipossomal ou solução salina. Um estudo de Ilfeld et al com doses variáveis ​​de bupivacaína lipossomal (0-80 mg) demonstrou bloqueio motor e sensorial prolongado com doses mais altas da medicação. Todos os pacientes tiveram bloqueio motor e sensorial por mais de 24 horas no grupo de tratamento com 40 mg e mais de 90% no grupo de tratamento com 80 mg. Uma revisão recente da literatura examinou a segurança da bupivacaína lipossomal em seis estudos com voluntários saudáveis ​​e pacientes submetidos a diversos procedimentos cirúrgicos. Os efeitos colaterais mais comuns da injeção de bupivacaína lipossomal perineural foram náusea, pirexia, constipação, vômito e prurido. Não houve diferença nos efeitos adversos entre bupivacaína lipossomal e placebo. Os eventos adversos relacionados ao tratamento tiveram menor incidência nos grupos de bupivacaína lipossomal versus bupivacaína HCL, sendo o evento adverso mais comum a hipoestesia. Os potenciais impedimentos para o uso generalizado de bupivacaína lipossomal em BNPs são uma possível incapacidade de obter anestesia cirúrgica, analgesia inferior em comparação com bupivacaína HCl nas primeiras 12 horas pós-operatórias e incapacidade de titular o AL para o efeito. O bloqueio sensorial e motor prolongado pode afetar a reabilitação precoce e aumentar os riscos de queda. Se aprovado para uso em BNPs, a bupivacaína lipossomal de injeção única pode apresentar uma alternativa de ação prolongada ao BNP contínuo. Há potencial para maior eficiência do procedimento e uso mais difundido de BNPs sem a colocação e fixação de um cateter perineural, e o paciente evitaria possíveis eventos adversos relacionados à colocação do cateter.

Anestesia Epidural

A bupivacaína lipossomal atualmente não está aprovada para administração epidural, embora seu perfil farmacológico após uma única injeção epidural tenha sido estudado. Viscusi, Candiotti e colegas realizaram um estudo piloto de fase 1 randomizado, duplo-cego, de controle ativo e aumento de dose avaliando uma dose única de bupivacaína lipossomal a 89, 155 ou 266 mg em comparação com bupivacaína HCl 50 mg em voluntários saudáveis. Seu estudo concluiu que a bupivacaína lipossomal epidural a 266 mg resultou em uma duração mais longa do bloqueio sensorial do que a bupivacaína lipossomal 89 ou 155 mg ou bupivacaína HCl 50 mg. Curiosamente, a incidência de algum grau de bloqueio motor foi menor com bupivacaína lipossomal 266 mg versus bupivacaína HCl 50 mg. O grupo da bupivacaína lipossomal teve menos pacientes incapazes de deambular após 4 horas e uma resolução mais rápida do bloqueio motor completo. A alta razão de bloqueio sensório-motor sugere utilidade significativa para bupivacaína lipossomal na anestesia epidural, mas são necessários mais estudos para documentar a segurança e eficácia.

MEDICAMENTOS EXPERIMENTAIS

SABRE-Bupivacaína

A tecnologia SABRE (liberação estendida de isobutirato de acetato de sacarose) (Durect Corporation) foi desenvolvida como um sistema de depósito injetável bioerodível com o potencial de liberar uma droga por um período de dias a 3 meses.

Formulação

O sistema de entrega SABRE consiste em isobutirato de acetato de sacarose (SAIB), aditivos e um solvente. SAIB é um derivado hidrofóbico e esterificado de sacarose que existe como um líquido viscoso (Figura 3). O sistema SABRE pode ser misturado com uma droga e injetado por via subcutânea ou intramuscular com uma agulha de calibre 25.

O SABRE-bupivacaína (Posidur™), desenvolvido pela Durect Corporation, aguarda a aprovação do FDA.

FIGURA 3. Formulação de SABER-bupivacaína.

Farmacologia

Tipo e quantidade de solvente, carga do medicamento e outros aditivos são variáveis ​​possíveis para personalizar a duração da entrega do medicamento. As formulações SABRE podem carregar uma carga útil de até 30%. Na injeção, a droga forma um depósito no tecido subcutâneo e sua liberação começa imediatamente. O sistema de entrega se dissolve in situ, eliminando a necessidade de remoção. Em um estudo comparando diferentes doses de SABER-bupivacaína (12% de bupivacaína), a resposta da concentração da dose exibiu farmacocinética linear. Uma grande revisão de 11 ensaios clínicos com indivíduos saudáveis ​​e submetidos a procedimentos cirúrgicos variados demonstrou um Tmax variado em 24-48 horas (tabela 1). Isso parece diferir com o procedimento cirúrgico, pois o Tmax com administração após a cirurgia do ombro foi menor quando comparado com a cirurgia abdominal. Possivelmente, isso se deve à rápida absorção do fármaco quando confinado a uma área cirúrgica menor.

Evidência Clínica

Em um estudo duplo-cego, randomizado e controlado de 2012 com 124 pacientes que receberam correção de hérnia aberta, o SABER-bupivacaína superou o placebo após a administração no local da cirurgia. Uma dose de 5 mL de SABRE-bupivacaína (12% de bupivacaína) apresentou uma área sob a curva (AUC) significativamente menor para intensidade média da dor de 1 a 72 horas, em comparação com placebo (2.47 vs. 3.61; p = 0036 ). O grupo de 5 mL obteve redução significativa da dor com movimento e consumo de opióides e aumento do tempo para o primeiro opióide quando comparado ao placebo. Notavelmente, a formulação de 2.5 mL de SABER-bupivacaína não atingiu os mesmos níveis de significância. Um estudo multicêntrico, randomizado e duplo-cego de 2014 com 98 pacientes submetidos à cirurgia abdominal mostrou diminuição clínica e estatisticamente significativa da dor por 3 dias em pacientes que receberam SABER-bupivacaína.

Segurança (Safety)

Devido a evidências incompletas de segurança clínica, o FDA não aprovou a aplicação do novo medicamento do SABER-bupivacaína em 2013. Em 2012, Hadj et al não relataram eventos adversos resultantes do SABER-bupivacaína. A cicatrização de feridas não foi alterada entre os grupos. Gan et al não identificaram qualquer evidência de toxicidade da bupivacaína por meio da avaliação dos sinais vitais, exame físico, resultados laboratoriais e monitoramento por Holter.

Implante de Bupivacaína-Colágeno

Um implante à base de colágeno com AL que está atualmente aguardando o teste de fase 3 é um implante de bupivacaína-colágeno (XaraColl^®). Este medicamento está sendo desenvolvido pela Innocoll Pharmaceuticals para implantação em locais de trauma cirúrgico para fornecer analgesia pós-cirúrgica.

Formulação

XaraColl é composto por uma matriz de colágeno biodegradável e totalmente reabsorvível que é impregnada com bupivacaína (Figura 4). A matriz é implantada durante a cirurgia e supostamente começa a liberar o LA imediatamente.

FIGURA 4. Sistema de entrega de implante de bupivacaína-colágeno. (Usado com permissão do site da Innocoll Inc.. Acessado em novembro de 2015.)

Farmacologia

Os implantes de colágeno têm sido estudados com concentrações variadas de bupivacaína. Com a reabsorção lenta da matriz de colágeno, ocorre a liberação controlada de AL. Os níveis sistêmicos de bupivacaína demonstraram estar bem abaixo do limiar de toxicidade com uma Cmax média de 0.22 μg/mL (tabela 1). Semelhante à bupivacaína lipossomal, esta medicação apresentou um pico bifásico de concentração aumentada. Em um estudo de Cusack, o Tmax variou de 30 minutos a 20 horas, dependendo do pico predominante.

Evidência Clínica

Dois estudos independentes em homens após correção de hérnia inguinal unilateral indicaram um efeito de tratamento significativo para implantes de bupivacaína-colágeno quando comparados ao placebo. Em um estudo, os escores de dor foram significativamente diminuídos em pacientes tratados com implantes versus placebo em 24 e 48 horas, sem alteração significativa no uso de opióides. No segundo estudo, os escores de dor não diferiram, mas o uso de opioides diminuiu significativamente em pacientes com implantes de bupivacaína-colágeno. A análise conjunta desses estudos sugeriu que esse efeito do tratamento se estendeu por mais de 72 horas no pós-operatório.

Segurança (Safety)

Os eventos adversos mais comuns após a implantação de implantes de bupivacaína-colágeno foram constipação, náusea e dor de cabeça. Um estudo demonstrou enzimas hepáticas elevadas e níveis anormais de fósforo após o implante, embora nenhum deles tenha sido clinicamente significativo e resolvido espontaneamente. Distúrbios visuais possivelmente indicando toxicidade da bupivacaína foram encontrados em um paciente, mas a amostragem de soro mostrou uma baixa concentração sistêmica de bupivacaína. Os ensaios de fase 3 mostram uma diminuição estatisticamente significativa nos escores de dor 48 horas após a cirurgia no reparo da hérnia inguinal quando comparado ao placebo.

RESUMO

A necessidade da prática clínica de maior duração da analgesia e evitar os cateteres de demora ineficientes e com procedimentos mais complexos despertou o interesse em ALs de liberação controlada. Toda tecnologia até hoje tem compromissos inerentes. As evidências até o momento sugerem uma utilidade clara para ALs de liberação prolongada de injeção única, mas um papel contínuo para a entrega de AL por cateter e bomba permanente. Atualmente, o único medicamento desta classe com aprovação do FDA é a bupivacaína lipossomal, que é aprovada para infiltração de feridas. A busca por novas indicações tem inspirado pesquisas em múltiplas modalidades. De particular interesse para anestesia regional e medicina da dor aguda são seu uso potencial em BNPs e anestesia peridural. A aprovação da FDA para uso nessas áreas tem o potencial de afetar positivamente a prática da anestesia regional e a qualidade do tratamento da dor pós-operatória. Os ALs de liberação controlada provavelmente se tornarão uma importante parte inerente de um regime de analgesia multimodal. Os ALs de liberação controlada, juntamente com outros analgésicos, podem reduzir ainda mais a dependência de opioides como a analgesia pós-operatória primária consistente com todas as diretrizes de dor aguda publicadas atualmente.

Atualizações clínicas

Stundner e outros (Anestesia Registrada em Medicina da Dor, 2024Um estudo analisou 2,541,367 artroplastias totais de articulações realizadas entre 2012 e 2021 e constatou que o uso de bupivacaína lipossomal (BL) aumentou rapidamente de 0.4% em 2012 para um pico de 22.8% em 2015, antes de declinar de forma constante para 15.7% em 2021. A BL foi utilizada em quase 60% dos hospitais em algum momento, mas a iniciação em nível hospitalar atingiu o pico em 2014 e declinou acentuadamente depois disso, enquanto as taxas de interrupção aumentaram até 2019. Hospitais não universitários e aqueles localizados no Sul e Oeste dos EUA apresentaram maior probabilidade de continuar utilizando BL em comparação com hospitais universitários ou centros do Nordeste/Centro-Oeste. Esses dados demonstram uma clara reversão nas tendências de adoção após o entusiasmo inicial. Os autores sugerem que novas evidências que questionam a superioridade clínica e o valor econômico provavelmente contribuíram para esse declínio.

Schwartz e outros (J Clin Anesth, 2024Um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de fase 3, avaliou 133 mg de bupivacaína lipossomal para bloqueio do nervo ciático poplíteo após bunionectomia. A bupivacaína lipossomal reduziu significativamente a área sob a curva (AUC) da dor de 0 a 96 horas em comparação com o cloridrato de bupivacaína e diminuiu o consumo de opioides. Uma proporção maior de pacientes permaneceu sem opioides até as 96 horas. O benefício analgésico foi mantido durante o período de 4 dias de alta intensidade da dor, típico da cirurgia do pé. Os eventos adversos e os perfis de segurança foram semelhantes, o que corrobora a eficácia da bupivacaína lipossomal como uma alternativa de dose única às técnicas de cateter contínuo neste modelo.

Chan et al. (Anestesiologia, 2024Em um estudo randomizado com 80 pacientes submetidos à fixação de fratura distal do rádio, foram comparados a um bloqueio supraclavicular com bupivacaína padrão isoladamente ou com bupivacaína lipossomal adicionada. O grupo tratado com bupivacaína lipossomal apresentou escores de dor ponderados pela área sob a curva (AUC) significativamente menores após 48 horas, tanto em repouso quanto em movimento, com a maior diferença observada no primeiro dia pós-operatório. No entanto, as diferenças não se mantiveram após o primeiro dia, e não houve reduções significativas no consumo de opioides, nos indicadores de recuperação ou na qualidade do sono. As características do bloqueio sensorial foram semelhantes entre os grupos. Esses resultados indicam um benefício analgésico inicial modesto, sem vantagem clínica ou funcional a longo prazo.

Kim et al. (Anestesiologia, 2022Um estudo randomizado, duplo-cego e de não inferioridade foi conduzido em 112 pacientes submetidos a cirurgia ambulatorial de ombro com bloqueio interescalênico. A bupivacaína lipossomal demonstrou não inferioridade em relação à bupivacaína padrão associada a 4 mg de dexametasona perineural quanto à média dos escores de dor em 72 horas. A duração da analgesia foi semelhante entre os grupos, assim como os tempos de resolução dos bloqueios motor e sensitivo. Não houve diferenças no consumo de opioides, na disponibilidade para a sala de recuperação pós-anestésica (SRPA) ou na ocorrência de eventos adversos. Esses achados sugerem que a bupivacaína lipossomal não prolonga significativamente a duração do bloqueio além dos regimes otimizados de bupivacaína-dexametasona, mas proporciona analgesia comparável.