この単純な定速注入のシミュレーションには、明らかな臨床的意味があります。 第一に、最終的な定常状態濃度のかなりの部分に到達するのに必要な時間は、術中使用の状況では非常に長いです。 より迅速にほぼ定常状態に到達するには、注入を開始 (または増加) する前にボーラスを投与する必要があります。 レミフェンタニルは、おそらくこの一般規則の部分的な例外を表しています。 また、オピオイド濃度は注入開始後何時間もの間上昇します。 言い換えれば、注入速度が何時間も同じだったとしても、濃度は通常増加しています! レミフェンタニルがほぼ定常状態に比較的早く到達することは、完全静脈麻酔 (TIVA) の一般的な薬剤として登場した理由の XNUMX つであることは確かです。
持続注入を開始した後の定常状態までの時間も、薬物動態シミュレーションによって最もよく調べられます。 ボーラス投与と同じプロトタイプを使用して、薬物動態シミュレーション (図 3、中央のパネル) は、定常状態の効果部位濃度 (つまり、注入フロントエンドの動態) を達成するのに必要な時間を示しています。

定常状態の注入を停止した後の効果が相殺されるまでの時間は、状況依存のハーフタイム (CSHT) シミュレーションによって最もよく表されます。定常状態の注入では、CSHT は薬物の薬物動態学的挙動を正規化する手段であり、薬物効果の予測オフセットに関して合理的な比較を行うことができます。 したがって、CSHT は「注入のバックエンド」動態に焦点を当てています。

(図 3) の下のパネルは、一般的に使用されるオピオイドの CSHT シミュレーションです。 ほとんどの薬物では、CSHT は時間とともに変化します。 したがって、短時間の注入では、さまざまな薬物の予測される最終反応速度論に大きな違いはありません (レミフェンタニルは、この一般規則の顕著な例外です)。 注入時間が長くなるにつれて、CSHT は分化し始め、薬物選択の合理的な根拠を提供します。 第二に、オピオイド効果の望ましい持続時間に応じて、短時間作用型または長時間作用型の薬物を選択できます。 最後に、これらの曲線の形状は、必要な濃度低下の程度によって異なります。 言い換えると、濃度が 20% または 80% 減少するのに必要な時間を表す曲線 (たとえば、20% または 80% 減少時間のシミュレーション) はまったく異なります (8)。したがって、適用される麻酔技術によって異なります。 、CSHTシミュレーションは必ずしも臨床的に関連するシミュレーションではありません（つまり、50％の減少は臨床目標ではないかもしれません）. また、モルヒネの CSHT シミュレーションは、活性代謝物を考慮していません (「個々のオピオイドの固有の特徴」の下の個々の薬物に関する後述の説明を参照してください)。

 

薬物力学

ほとんどの点で、μ-アゴニスト オピオイドは、重要な薬物動態の違いを伴う薬力学的同等と見なすことができます。 つまり、治療効果と副作用の両方が本質的に同じです。 鎮痛剤としての有効性と換気抑制を引き起こす傾向は、互いに区別がつきません。 ヒスタミン放出などの非オピオイド受容体メカニズムには、薬力学的な違いが存在します。

神経系は全身の機能に大きく影響するため、多くの臓器系でオピオイドμ-アゴニストの薬力学的効果が観察されます。 図 4 は、フェンタニル同族体の主な薬力学的効果をまとめたものです。 臨床状況と治療の臨床目標に応じて、これらの広範な効果の一部は、治療的または有害と見なすことができます. たとえば、一部の臨床設定では、μ-アゴニストによって生成される鎮静が治療の目標と見なされる場合があります。 他の人では、眠気は明らかに悪影響と考えられます.

 

治療効果

痛みの軽減は、オピオイド鎮痛薬の主要な治療効果です。 脊髄および脳の μ 受容体に作用するオピオイドは、末梢からの侵害受容トラフィックを減衰させることと、痛みを伴う刺激に対する情動反応を中枢で変化させることの両方によって鎮痛を提供します。

μ-アゴニストは、ゆっくりと伝導する無髄 C 線維によって伝達される「第二の痛み」の治療に最も効果的です。 それらは、「最初の痛み」の感覚 (小さな有髄 A デルタ線維によって伝達される) および神経因性疼痛の治療にはあまり効果的ではありません。 (局所麻酔薬のような薬物とは対照的に) オピオイド誘発性鎮痛のユニークな側面は、他の感覚モダリティ (例えば、触覚、温度など) が影響を受けないことです。

周術期（確かに術中）に、μ-アゴニストによって引き起こされる眠気も標的効果の XNUMX つです。 脳は、μ-アゴニストの鎮静作用の解剖学的基質です。 μ-アゴニストは用量を増やすと、最終的に眠気と睡眠を引き起こします (痛みの軽減は、術前と術後の両方で不快な患者の睡眠の促進に寄与することは間違いありません)。 十分な用量で、μ-アゴニストは脳波で顕著なデルタ波活動を生成します。これは、自然な睡眠中に観察されるパターンに似ています。

もちろん、μ-アゴニストは、睡眠をもたらさない用量で痛みを大幅に緩和することができます。 これは、外来患者の疼痛の治療におけるそれらの使用の臨床的根拠です。 しかし、追加用量の投与は最終的に眠気を引き起こし（結果として、追加用量を要求できなくなる）、PCA 装置の安全性にとって不可欠な科学的基盤です（周術期の疼痛管理の章も参照）。 しかし、オピオイドを大量に使用しても無反応や健忘症を確実に引き起こすわけではないため、オピオイドを単独で使用した場合、完全な麻酔薬と見なすことはできません。

オピオイドはまた、髄質の咳中枢を介して咳反射を抑制します。 咳反射の減弱により、咳や留置された気管内チューブに対する「バッキング」が起こりにくくなると考えられます。

 

副作用

換気の抑制は、μ 作動薬に関連する主な副作用です。 気道が確保され、換気が術中に制御されている場合、オピオイドによる換気の低下はほとんど問題になりません。 しかし、オピオイドによる術後の呼吸抑制は、脳損傷や死亡につながる可能性があります。

μ-アゴニストは、髄質の換気制御中枢で、動脈血二酸化炭素濃度に対する換気反応を変化させます。 換気の低下はμ受容体によって媒介されます。 μ受容体ノックアウトマウスは、モルヒネによる呼吸抑制を示さない(14)。

薬を服用していないヒトでは、動脈血二酸化炭素分圧の増加は分時換気量を著しく増加させます (図 5)。 オピオイド鎮痛薬の影響下で、曲線は平らになり、特定の二酸化炭素分圧に対して右にシフトし、分時体積が小さいことを反映しています.(15) さらに重要なことに、通常の曲線の「ホッケースティック」形状が失われます。 ; つまり、オピオイドの存在下で患者が呼吸できない二酸化炭素分圧 (すなわち、「無呼吸閾値」) が存在する可能性があります。

 

換気低下の臨床徴候は、中程度のオピオイド用量では非常に微妙です。 オピオイド鎮痛療法を受けている術後の患者は、意識がはっきりしていても、分時換気量が大幅に減少している可能性があります。 呼吸数（一回換気量のわずかな増加を伴うことが多い）も低下します。 オピオイド濃度が上昇するにつれて、呼吸数と一回換気量が徐々に減少し、最終的に不規則な換気リズムに至り、完全な無呼吸に至ります。

多くの要因が、オピオイド誘発性換気抑制のリスクを高める可能性があります。 明らかな危険因子には、オピオイドの大量投与、高齢、他の中枢神経系（CNS）抑制薬の併用、腎不全（モルヒネの場合）などがあります。 自然な睡眠は、オピオイドの換気抑制効果も高めます(16)。

オピオイドは、さまざまなメカニズムによって心血管の生理機能を変化させる可能性があります。 しかし、他の多くの麻酔薬（例、プロポフォール、揮発性麻酔薬）と比較すると、オピオイド、特にフェンタニル同族体の心血管への影響は比較的わずかです（モルヒネとメペリジンは例外です。個々の薬については次のセクションを参照してください）。

フェンタニル同族体は、脳幹の迷走神経緊張を直接増加させることによって徐脈を引き起こします。これは、迷走神経核へのナロキソンのマイクロインジェクションまたは末梢迷走神経切除術によって実験的にブロックすることができます. (17,18)

オピオイドはまた、脳幹の血管運動中枢を抑制し、血管への直接的な影響により血管拡張を引き起こします。 このアクションにより、プリロードとアフターロードの両方が減少します。 動脈血圧の低下は、うっ血性心不全や高血圧の患者など、交感神経緊張が亢進している患者でより顕著です。 オピオイドの臨床用量は、心筋の収縮性を目に見えて変えることはありません。

オピオイドは、通常、フェンタニル同族体の大量のボーラス用量の急速な投与から、筋肉の硬直を誘発する可能性があります。 この硬直は、声帯の硬直と閉鎖のために、麻酔の導入中にバッグとマスクを介した換気をほとんど不可能にすることさえあります.誘発された筋肉の硬直は不明ですが、神経筋遮断薬の投与によって排除できるため、筋肉への直接的な作用ではありません.

μ-アゴニストによって誘発される瞳孔の収縮は、進行中のオピオイド効果を示す有用な診断サインである可能性があります。 オピオイドは、動眼神経のエディンガー・ウェストファール核を刺激して、縮瞳を引き起こします。 少量のオピオイドでさえ、この反応を誘発し、効果に対する耐性はほとんど生じません. したがって、縮瞳は、オピオイド耐性患者でさえ、オピオイド曝露の非特異的な指標ではあるが、有用である. オピオイドによる瞳孔収縮は、ナロキソンで可逆的です。

オピオイドは胃腸の生理機能に重要な影響を与えます。 オピオイド受容体は、腸の腸神経叢全体に位置しています。 オピオイドによるこれらの受容体の刺激は、胃腸平滑筋の持続性収縮を引き起こし、それによって協調的な蠕動収縮を減少させます。 臨床的には、この収縮により、術前にオピオイド療法を受けている患者の胃排出が遅れ、おそらく胃の容積が大きくなります。 術後、患者はオピオイド誘発性イレウスを発症する可能性があり、適切な栄養の回復と退院が遅れる可能性があります。 この深刻な問題の延長は、長期のオピオイド療法に伴う慢性便秘です。

同様の効果は、豊富なμ受容体を有する胆道系でも観察されます。 μ-アゴニストは、胆嚢平滑筋の収縮とオッディ括約筋のけいれんを引き起こす可能性があり、胆嚢と胆管の手術中に偽陽性の胆管造影を引き起こす可能性があります。 これらの効果は完全にナロキソンで可逆的であり、グルカゴン治療によって部分的に逆転させることができます.

泌尿器への影響は最小限ですが、オピオイドは膀胱排尿筋の緊張を低下させ、尿道括約筋の緊張を高めることにより、尿閉を引き起こすことがあります。 これらの効果は、部分的に中枢性に媒介されますが、尿生殖路にオピオイド受容体が広範囲に存在することを考えると、末梢効果もある可能性が高いです. 、特にオピオイドが髄腔内または硬膜外に投与される場合。

オピオイドは細胞性免疫を低下させます。 たとえば、モルヒネと内因性オピオイド β-エンドルフィンは、他の免疫学的効果の中でも特に、活性化 T 細胞におけるインターロイキン 2 の転写を阻害します (23)。それらの免疫調節効果の。 オピオイドによる細胞性免疫の障害はよく理解されていませんが、創傷治癒の障害、周術期の感染症、および癌の再発が有害な転帰となる可能性があります。

 

薬物相互作用

薬物相互作用は、薬物動態 (すなわち、XNUMX つの薬物が他の薬物の濃度に影響を与える場合) または薬力学 (すなわち、XNUMX つの薬物が他の薬物の効果に影響を与える場合) の XNUMX つのメカニズムに基づくことができます。 麻酔の実践では、意図しない薬物動態学的相互作用が発生することがありますが、薬力学的相互作用は事実上すべての麻酔薬で発生し、多くの場合、設計によって生成されます。

オピオイドの臨床薬理学における最も一般的な薬物動態学的相互作用は、静脈内オピオイドがプロポフォールと組み合わされたときに観察されます。 おそらく、プロポフォールによって引き起こされる血行動態の変化と薬物動態プロセスへの影響のために、プロポフォールの持続注入と組み合わせて投与すると、オピオイド濃度が高くなる可能性があります.(24)

オピオイドが関与する最も重要な薬力学的薬物相互作用は、オピオイドが鎮静剤と組み合わされたときに発生する相乗的相互作用です。 (25) 揮発性麻酔薬と組み合わせると、オピオイドは揮発性麻酔薬の最小肺胞濃度 (MAC) を低下させます (図 6)。 「オピオイド-MAC 減少」データを注意深く調べると、いくつかの臨床的に重要な概念が明らかになります (図 6 を参照)。 まず、オピオイドは相乗的に MAC を低下させます。 第 75 に、MAC の削減はかなりのものです (26% 以上)。 第 XNUMX に、ほとんどの MAC 低下は中程度のオピオイド レベルで発生します (つまり、中程度のオピオイド用量でも MAC が大幅に低下します)。 第 XNUMX に、MAC の減少は完全ではありません (つまり、オピオイドは完全な麻酔薬ではありません)。 オピオイドを追加しても、他の麻酔薬の必要性を完全になくすことはできません。 第 XNUMX に、MAC を達成する催眠薬とオピオイドの組み合わせは無数にあります (これは、臨床医が麻酔薬と手術の目標に基づいて最適な組み合わせを選択しなければならないことを意味します)。 これらの概念はすべて、TIVA でオピオイドをプロポフォールと組み合わせて使用​​する場合にも当てはまります。 (XNUMX)

 

 特別な人口

肝不全

肝臓はほとんどのオピオイドの生体内変化を主に担う代謝器官ですが、肝不全は通常、オピオイドの薬物動態に大きな影響を与えるほど深刻ではありません。 もちろん、同所性肝移植の無肝期は、この一般規則の顕著な例外です (臓器移植の章も参照してください)。 継続的な薬物投与により、患者に肝臓がない場合、肝代謝に依存するオピオイドの濃度が上昇します。 肝臓の部分切除後でも、モルヒネ グルクロニドとモルヒネの比率の増加が起こり、モルヒネ代謝速度の低下が示されます (27)。 .(28)

重度の肝疾患患者のオピオイド療法では、薬力学的な考慮事項が重要になる場合があります。 進行中の肝性脳症の患者は、オピオイドの鎮静効果に対して特に脆弱です。 結果として、この薬剤クラスは、この患者集団では注意して使用する必要があります。

 

腎不全

腎不全は、モルヒネおよびメペリジンに関して臨床的に重要な意味を持ちます（個々の薬剤に関する以下の説明を参照）。 フェンタニル同族体の場合、腎不全の臨床的重要性はそれほど顕著ではありません。 レミフェンタニルの代謝は腎臓病の影響を受けません。 (29)

モルヒネは主に肝臓での抱合によって代謝されます。 結果として生じる水溶性グルクロニド (すなわち、モルヒネ 3-グルクロニドおよびモルヒネ 6-グルクロニド - M3G および M6G) は、腎臓を介して排泄されます。 腎臓はモルヒネの抱合にも関与しており、M3G および M6G への変換の半分程度を占める可能性があります。

M3G は不活性ですが、M6G はモルヒネに匹敵する効力を持つ鎮痛剤です。 腎不全患者では、非常に高いレベルの M6G と生命を脅かす呼吸抑制が発生する可能性があります (図 7)。 (30) したがって、モルヒネは、腎クリアランス機構が著しく変化した患者では良い選択ではないかもしれません。

メペリジンの臨床薬理学も、腎不全によって大きく変化します。 主な代謝産物であるノルメペリジンは、不安や振戦からミオクローヌスや率直な発作に至るまで、鎮痛作用と興奮性の中枢神経系作用を持っています。 活性代謝物は腎排泄の対象となるため、ノルメペリジンの蓄積による CNS 毒性は、腎不全患者では特に懸念されます。 メペリジンのこの欠点により、多くの病院のフォーミュラリーがその使用を制限したり、フォーミュラリーから完全に削除したりしています.

 

性別

性別は、オピオイドの薬理学に重要な影響を与える可能性があります。 モルヒネは、男性よりも女性の方が強力であり、女性では作用の開始が遅い.(31) これらの違いのいくつかは、周期性腺ホルモンおよび心理社会的要因に関連している可能性がある.

ご年齢

加齢は明らかに、オピオイドの臨床薬理学に影響を与える重要な要因です。 例えば、フェンタニル同族体は年配の患者でより強力です (図 8)。

高齢になると、薬物動態の変化も影響しますが、薬力学的な違いが主に、高齢の患者 (> 65 歳) における必要用量の減少の原因となっています。 高齢患者では、レミフェンタニルの用量を少なくとも 50% 以上減らす必要があります。 同様の減量は、他のオピオイドについても賢明です。

 

肥満

体重は、オピオイドの臨床薬理学に影響を与える重要な要因である可能性があります。 オピオイドの薬物動態変数、特にクリアランスは、総体重 (TBW) よりも除脂肪体重 (LBM) に密接に関連しています。 実際には、これは、同じ目標濃度を達成するために、病的肥満患者が痩せた患者よりも多くの投与量を必要とすることを意味しますが、TBW によって示唆されるほどではありません. (34)

例えば、薬物動態シミュレーション (図 9) で示されているように、TBW ベースの投与スキームは、LBM に基づく投与計算よりもはるかに大きなレミフェンタニル効果部位濃度をもたらします (35) 対照的に、TBW および LBM 投与スキームは、やせた患者と同様の濃度。 これらの概念は、他のオピオイドにも当てはまる可能性があります。

 

個々のオピオイドのユニークな特徴

コデイン

コデインは、術中に一般的に使用されることはありませんが、それに関連する薬理ゲノミクスのニュアンスがよく特徴付けられているため、オピオイドの中でも特に重要です。 コデインは実際にはプロドラッグです。 モルヒネが活性化合物です。 コデインは、肝臓ミクロソームアイソフォーム CYP2D6 によって媒介される代謝プロセスである O-脱メチル化によって (部分的に) 代謝され、モルヒネになります。白人集団) または CYP36D2 が阻害されている患者 (キニジンを服用している患者など) は、たとえモルヒネに対して正常な反応を示すとしても、コデインの恩恵を受けるとは予想されません。 (6)

モルヒネ

モルヒネは、すべての新規参入者が比較されるプロトタイプのオピオイドです。 合成オピオイドが自然のモルヒネよりも効果的に痛みをコントロールするという証拠はありません。 ヒスタミンの放出とモルヒネに伴う低血圧がなければ、術中に最も一般的に使用されるオピオイドとしてフェンタニルがモルヒネに取って代わることはなかったかもしれません。

モルヒネはゆっくりと発症します。 モルヒネの pKa により、モルヒネは生理的 pH でほぼ完全にイオン化されます。 この特性とその低い脂溶性が、モルヒネのピーク効果までの潜伏期間の延長を説明しています。 モルヒネは中枢神経系にゆっくりと浸透します。 この機能には、それに関連する利点と欠点の両方があります。 効果がピークに達するまでの潜伏期間が長いということは、モルヒネは、より即効性のオピオイドと比較して、典型的な鎮痛薬のボーラス注射後に急性呼吸抑制を引き起こす可能性がおそらく低いことを意味します。 一方、開始時間が遅いということは、臨床医がおそらく、重度の痛みを経験している患者に複数のモルヒネを不適切に「積み重ねる」可能性が高いことを意味し、毒性の「オーバーシュート」の可能性を生み出します.(39)

モルヒネの活性代謝物である M6G には、重要な臨床的意味があります。 M6G への変換は、モルヒネの代謝の 10% にすぎませんが、M6G は、正常な腎機能を持つ患者でも、特に長期間使用すると、モルヒネの鎮痛効果に寄与する可能性があります。 モルヒネの肝臓抽出率が高いため、経口投与されたモルヒネのバイオアベイラビリティは、非経口注射後よりも大幅に低くなります。 経口投与されたモルヒネに対する肝臓の初回通過効果により、M6G レベルが高くなります。 実際、モルヒネが経口投与された場合、M6G は主要な活性化合物である可能性があります.(40) 前のセクション「腎不全」で述べたように、透析患者における M6G の潜在的な毒性レベルへの蓄積は、この活性代謝物のもう XNUMX つの重要な意味です。

フェンタニル

フェンタニルは、現代の麻酔の実践で使用される最も重要なオピオイドかもしれません。 元のフェンタニル同族体として、その臨床応用は十分に定着しており、非常に多様です。 フェンタニルは、さまざまな方法で送達できます。 静脈内経路に加えて、フェンタニルは、経皮、経粘膜、経鼻、および経肺経路によって送達することができます。

クエン酸フェンタニル (OTFC) の経口経粘膜送達は、同じ用量を飲み込んだ場合よりも、より高いピークレベルに早く到達します。 (41) 初回通過効果を回避すると、実質的により大きなバイオアベイラビリティが得られます。 OTFC は非侵襲的で発症が早いため、オピオイド耐性がん患者の突出痛の治療法として成功しており、多くの場合、経皮フェンタニルパッチと組み合わせて使用​​されます (第 40 章も参照)。

アルフェンタニル

アルフェンタニルは、ほぼ独占的に持続注入によって投与された最初のオピオイドでした。 終末半減期が比較的短いため、アルフェンタニルは当初、持続注入の終了後に効果が急速に相殺されると予測されていた. 42) しかし、アルフェンタニルは、その「拡散性画分」が高いため、単回ボーラス注射後は実際には短時間作用型の薬物です。 それはすぐに効果部位濃度のピークに達し、その後減少し始めます (「薬物動態」の前の説明を参照してください)。 アルフェンタニルは、薬物が投与方法 (すなわち、ボーラスと持続注入) に応じて異なる薬物動態プロファイルをどのように示すことができるかを示しています。 アルフェンタニルは、フェンタニルやスフェンタニル以上に、アルフェンタニルの生体内変化に関与する主要な酵素である肝 CYP8A3 の個人差が大きいため、予測不可能な肝代謝を示します。

スフェンタニル

スフェンタニルの際立った特徴は、麻酔の実践で一般的に使用される最も強力なオピオイドであることです。 それはオピオイド受容体でより本質的に有効であるため、使用される絶対用量は、他の効力の弱い薬物と比較してはるかに少なくなります (例えば、モルヒネ用量の 1000 分の XNUMX)。

レミフェンタニル

レミフェンタニルは、特殊な構造-活性 (または構造-代謝) 関係を持つ分子を設計することによって、特定の臨床目標を達成する方法のプロトタイプ例です。 エステル加水分解の際にμ受容体アゴニスト活性を失うことにより、非常に短時間作用型のオピオイドが得られます（図10）。 (43) レミフェンタニルの開発を駆り立てた満たされていない必要性は、急速に変化する麻酔や手術の状況で患者の動的なニーズを満たすために、必要に応じて薬物を増減できるように、迅速な開始とオフセットを備えたオピオイドを使用することでした。

レミフェンタニルの CSHT は、現在市販されているフェンタニル同族体に比べて約 5 分程度と短い。 (44) 薬力学的に、レミフェンタニルは、アルフェンタニルと同様の効果がピークに達するまでの短い潜時と、フェンタニルよりもわずかに弱い力価を示します。 (45)

現代の麻酔実践におけるレミフェンタニルの役割は、現在では比較的十分に確立されています。 レミフェンタニルはおそらく、その応答性の高い薬物動態プロファイルを有利に利用できる場合に最適です (例: 迅速な回復が望ましい場合、麻酔薬の必要量が急速に変動する場合、オピオイドの滴定が予測不可能または困難な場合、またはオピオイドに重大な危険がある場合)。 (46) レミフェンタニルの最も一般的な臨床応用は、プロポフォールと組み合わせた TIVA の提供です。 また、オピオイド効果の非常に短いパルスとその後の迅速な回復が必要な場合（例、監視下の麻酔管理中の局所麻酔薬注射の準備）にも、一般的に静脈内ボーラスで投与されます（外来麻酔の章を参照）。

オピオイド アゴニスト-アンタゴニストおよび純粋なアンタゴニスト

オピオイドアゴニスト-アンタゴニストは、μ受容体で部分アゴニストとして作用し、同じ受容体で競合的アンタゴニスト特性を持ちます。 これらの薬物は、純粋なアゴニストと比較して鎮痛作用が少ない「天井効果」を示すため、換気抑制がより制限され、依存の可能性がより低い鎮痛薬として機能します。 乱用の可能性が低いことは、これらの薬物の開発の根底にある満たされていない主要なニーズでした。 このカテゴリーの薬は、慢性疼痛の治療やオピオイド中毒の治療に使用されます。 これらの薬物は、進行中の完全アゴニスト活性の存在下で投与された場合 (例えば、モルヒネや他の純粋なアゴニストの後に投与された場合)、ある程度の競合的拮抗作用を引き起こします。 ナロキソンがプロトタイプである純粋なオピオイド拮抗薬は、アゴニスト活性を欠いているオピオイド受容体の完全な競合的拮抗薬です。 これらの純粋な拮抗薬は、急性オピオイド過剰摂取および慢性乱用の管理に使用されます。

トラマドール

トラマドールは、中程度の μ 受容体親和性と弱い κ および δ 受容体親和性を持つ中枢性鎮痛薬です。 特に、トラマドールは、5-ヒドロキシトリプタミン (5-HT) およびニコチン性アセチルコリン (NA) 受容体に対するアンタゴニスト活性も持っています。 オピオイドとセロトニン受容体経路の両方を介して鎮痛を提供する一方で、トラマドールは呼吸抑制のリスクを軽減します。 しかし、セロトニン再取り込み阻害薬や他のセロトニン作動薬と併用すると、セロトニン症候群や中枢神経系興奮性および発作のリスクが伴います.(47)

ブプレノルフィン

ブプレノルフィンは、μ受容体に高い親和性を持つオピオイドアゴニスト/アンタゴニストです。 舌下、経皮、または非経口で投与できますが、経口投与では広範な初回通過肝代謝を受けます。 慢性疼痛の治療には中程度の用量を使用できますが、慢性疼痛の治療に使用される高用量は、他のオピオイドの効果に拮抗する可能性があり、慢性疼痛に対する急性の治療を困難にします. それは非常に高い親和性でオピオイド受容体に結合し、その排泄半減期は 20 ～ 72 時間の範囲にあるため、その効果を克服するには大量のオピオイド完全アゴニストが必要です (48)。

ナルブフィン

また、オピオイドアゴニスト-アンタゴニストであるナルブフィンは、モルヒネと同様の効力と作用持続時間を有します。 呼吸抑制を最小限に抑えた鎮静のための唯一の薬として、また鎮痛効果を維持しながらオピオイドの過剰摂取による換気抑制を回復させる薬として使用できます。 (49)

ナロキソン/ナルトレキソン

ナロキソンは、μ-アゴニストの治療効果と副作用の両方を逆転させる注射可能なμ-アンタゴニストです。(50) ナロキソンの最も一般的な適応症は、急性過剰摂取後のオピオイド誘発性換気抑制の緊急回復です。 この点でのその重要な役割は、ナロキソンが世界保健機関の「必須医薬品リスト」に含まれるに値します。 ナロキソンは、麻酔からの覚醒時に十分な換気努力を回復し、それによって気管の抜管を促進するために、はるかに少ない用量で使用されることがあります. オピオイド誘発性そう痒症の治療 (必要な用量は少量のみ) は、もう XNUMX つの一般的な治療用途です。

ナロキソンは、オピオイドに関連する換気抑制を逆転させるのに非常に効果的ですが、急性禁断症状、吐き気​​、嘔吐、頻脈、高血圧、発作、肺水腫など、多くの有害な影響があります.ほとんどのμ-アゴニストよりも作用が短いことは、投与スケジュールを決定する際の重要なポイントです。 効果を持続させるためには、反復投与が必要になる場合があります。

米国でのオピオイド乱用の流行に対応して、オピオイドの過剰摂取が発生した場合に素人が緊急に使用することを目的とした新しい送達システムが開発されました。 これらには、点鼻薬や自動注射製剤が含まれます.(52,53)

ナルトレキソンは長時間作用型のオピオイド μ 拮抗薬であり、経口、注射、埋め込み型で利用でき、他の非薬物療法と組み合わせてオピオイド中毒者の長期管理に使用されます。 (54)

3. 臨床応用

4. 新たな展開

 

5. 今日の質問