Anesthésiques locaux à libération contrôlée

John-Paul J. Pozek, David Beausang, Kara G. Segna et Eugene R. Viscusi

INTRODUCTION

Les anesthésiques locaux (AL) sont parmi les médicaments les plus utiles dans la pratique de l'anesthésiologie et la gestion de la douleur. Ce sont des pierres angulaires de la gestion de la douleur postopératoire dans une voie analgésique multimodale pour réduire ou éliminer les opioïdes et les effets indésirables qui en résultent. Cependant, les AL actuellement disponibles affichent une gamme considérable d'apparition et de durée ainsi que de tolérabilité dans un large éventail d'utilisations, y compris l'infiltration, les blocs périphériques et l'anesthésie péridurale et rachidienne. Leur principale limite est la durée d'action qui, dans le traitement de la douleur postopératoire, peut empêcher un traitement adéquat d'une durée suffisante. Pour cette raison, les systèmes de perfusion continue par cathéter sont largement utilisés mais présentent des défis, tels que le placement du cathéter, la migration et l'entretien du cathéter, et la charge de la pompe externe. Par conséquent, les AL à action prolongée avec un début, une livraison et une durée d'action prévisibles seraient une solution presque idéale. Les anesthésiques locaux peuvent avoir des propriétés considérablement différentes selon le compartiment corporel où ils sont placés. Les AL à libération contrôlée doivent être bien étudiés pour leur efficacité clinique et leur fiabilité dans les différents sites et modes d'application. À l'heure actuelle, un seul médicament à libération contrôlée est approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) et est disponible dans le commerce, bien qu'il y en ait plusieurs autres en développement. Dans ce chapitre, nous résumons les informations actuellement disponibles.

PORTEURS D'ANESTHÉSIQUES LOCAUX

Depuis les années 1970, les systèmes de délivrance de médicaments pour les AL ont fait l'objet d'efforts de recherche considérables. Les stratégies de développement sont généralement basées sur des approches interdisciplinaires qui combinent la science des polymères, la pharmacie, la chimie des bioconjugués et la biologie moléculaire. Les objectifs de ces supports sont de fournir un dépôt d'AL sur le site cible pour prolonger l'effet du médicament et diminuer la toxicité locale et systémique en réduisant la concentration d'AL et en augmentant la perméabilité et l'absorption de l'AL. Ces facteurs déterminent la concentration et l'effet de l'AL sur le tissu nerveux, influençant la latence, la propagation, l'intensité du blocage et la durée d'action. Les approches de formulation pour délivrer systémiquement LA ont inclus l'encapsulation dans des liposomes, la complexation dans des cyclodextrines, l'association avec des biopolymères, des supports transdermiques non liposomaux et d'autres systèmes de support. Les systèmes d'administration topique pour LA comprennent un large éventail d'adjuvants, y compris des agents inducteurs de viscosité, des conservateurs, des activateurs de perméation et des émollients. L'état physique de ces supports varie de semi-solide (gel, crème, pommade) ; liquide (émulsion, dispersion); aux formes pharmaceutiques solides (patch).

Formulations anesthésiques locales à base de liposomes

Les liposomes, largement étudiés comme vecteurs de médicaments pour améliorer l'administration d'agents thérapeutiques à des sites spécifiques du corps, sont non immunogènes, biodégradables, non toxiques et fonctionnent en encapsulant des matériaux hydrophiles et hydrophobes pour administrer des médicaments. La polyvalence structurelle combinée à la capacité d'encapsuler différents composés, tels que les AL, est due aux vésicules phospholipidiques mono ou bicouches microscopiques. Le noyau polaire de la liposphère permet aux molécules médicamenteuses hydrophiles de s'encapsuler. Les molécules amphiphiles et lipophiles sont solubilisées au sein de la bicouche phospholipidique selon leur affinité. Les protéines de canal peuvent être incorporées dans le liposome sans perte d'activité dans le domaine hydrophobe des membranes vésiculaires, agissant comme un filtre sélectif. Ainsi, les médicaments qui sont encapsulés avec des protéines de canal sont efficacement protégés contre la dégradation prématurée par les enzymes protéolytiques et sont capables de diffuser à travers le canal en fonction des gradients de concentration entre la « nanocage » intérieure et extérieure. Différents types de liposomes peuvent être préparés, en fonction du nombre de couches lipidiques, de la taille, de la charge de surface, de la composition lipidique et des méthodes de formation des vésicules. Dans le cas des liposomes et des systèmes à base de micro- ou nanoparticules, l'action pharmacologique améliorée est générée par la vitesse lente de libération du médicament encapsulé à partir de ces bicouches lipidiques.

Avantages

Les liposomes, composés de substances naturelles, offrent l'avantage d'être non toxiques et biodégradables. La capacité à piéger des médicaments sous forme aqueuse ou lipidique permet de transporter à la fois des médicaments hydrophiles et hydrophobes. Les avantages de l'encapsulation de LA dans des liposomes sont une administration contrôlée via une libération lente du médicament pour prolonger l'effet anesthésique et réduire le risque de toxicité cardiovasculaire et du système nerveux central.

Risques/Limites

Bien que les liposomes soient le support de choix dans de nombreuses technologies, leur utilisation pour les AL n'a souvent pas été explorée de manière adéquate. Cela pourrait être dû au fait que les liposomes sont considérés comme des systèmes colloïdaux instables, soit physiquement en raison de leur taille, soit chimiquement, car les lipides sont sujets à l'oxydation.

DépoMousse^®

DépoMousse^® se compose de particules microscopiques, sphériques, à base de lipides (Figure 1A). Les particules sont composées de nombreuses chambres aqueuses polyédriques non concentriques contenant le médicament en solution. Chaque chambre de ce liposome multivésiculaire est séparée des chambres adjacentes par des membranes lipidiques (Figure 1B). Les particules de DepoFoam se distinguent structurellement des vésicules unilamellaires, des vésicules multilamellaires et des néosomes (Figure 2) par ces vésicules étroitement emballées et non concentriques. Les particules mesurent des dizaines de micromètres de diamètre et ont un grand volume piégé. Cela permet de délivrer des quantités relativement importantes de médicaments sous forme encapsulée avec seulement un petit volume de la formulation. Surtout, la plate-forme liposomale qui encapsule le médicament le fait sans altérer la structure moléculaire. Par conséquent, un certain nombre de méthodes basées sur une manipulation de la composition lipidique et aqueuse peuvent être utilisées pour contrôler la vitesse de libération prolongée sur une période souhaitée de 1 à 30 jours via l'érosion ou la réorganisation des membranes lipidiques. DepoFoam a été utilisé à ce jour dans deux produits commerciaux approuvés par la FDA, dont DepoCyt(e)^® (injection de liposomes de cytarabine), ainsi qu'EXPAREL^® (suspension injectable de liposomes de bupivacaïne). DepoFoam peut être libéré dans la circulation sanguine via l'espace interstitiel par voie sous-cutanée ou intramusculaire ou il peut être administré localement dans un compartiment corporel ou une articulation par des méthodes intrathécales, intrapéritonéales, sous-cutanées, péridurales ou intraoculaires.

FIGURE 1. A : Image micrographique électronique à balayage de DepoFoam® avec bupivacaïne. B : Schéma représentant les chambres aqueuses polyédriques non concentriques remplies de médicament. (Utilisé avec la permission de Pacira Pharmaceuticals, Inc.)

FIGURE 2. Comparaison des formulations unilamellaires, multilamellaires et polylamellaires de liposomes.

Avantages

DepoFoam est un produit prêt à l'emploi et peut être administré avec des aiguilles de petit calibre et des systèmes de stylos. Avec un système d'administration flexible, il est conçu pour offrir une dose à libération immédiate, suivie d'une administration prolongée. DepoFoam contient moins de 3 % de lipides naturels ou un analogue synthétique de lipides courants, notamment les phospholipides, le cholestérol et les triglycérides ; par conséquent, il est biodégradable et biocompatible. Les essais cliniques ont démontré peu ou pas d'effets indésirables de DepoFoam. Il existe déjà une expérience clinique considérable avec le système d'administration car la formulation a été utilisée dans des produits approuvés par la FDA et l'Agence européenne des médicaments. De plus, à des doses similaires, cette formulation peut réduire l'exposition systémique et la toxicité en réduisant les pics sériques d'un médicament.

Formulations polymères de micro et nanoparticules

Les micro- ou nanoparticules polymères représentent des systèmes d'administration de médicaments constitués de sphères ou de capsules de polymères naturels ou artificiels, qui doivent être biocompatibles et biodégradables à des fins d'administration de médicaments. Les nanoparticules agissent comme des porteurs potentiels pour plusieurs classes de médicaments, tels que les agents anticancéreux, les agents antihypertenseurs, les immunomodulateurs et les hormones, et pour les macromolécules telles que les acides nucléiques, les protéines, les peptides et les anticorps. Les nanoparticules peuvent être conçues pour l'administration de médicaments spécifiques à un site. La capacité de ciblage et de libération des nanoparticules est influencée par la taille des particules, la charge de surface, la modification de surface et l'hydrophobicité. La performance des nanoparticules in vivo est influencée par les caractéristiques morphologiques, la chimie de surface et le poids moléculaire. Les technologies polymères (micro- ou nanoparticules) sont censées être applicables à tous les composés LA disponibles dans le commerce. Une variété de polymères naturels et synthétiques ont été explorés pour la préparation de nanoparticules, dont le poly(acide lactique) (PLA) et le poly(acide glycolique) (PGA) et leur copolymère poly(acide lactique-co-glycolique) (PLGA) ont été largement étudiés pour leur biocompatibilité et leur biodégradabilité.

Le PLGA, l'un des polymères biodégradables les plus développés avec succès, a attiré une attention considérable en raison de l'approbation de l'administration parentérale par la FDA et l'Agence européenne des médicaments. D'autres propriétés comprennent des formulations et des procédés de production bien décrits adaptés à divers types de médicaments (par exemple, de petites molécules ou macromolécules hydrophiles ou hydrophobes) et la protection du médicament contre la dégradation. L'utilisation de PLGA permet la possibilité d'une libération prolongée, la possibilité de modifier les propriétés de surface pour fournir une meilleure interaction avec les matériaux biologiques, et même une possibilité de cibler des nanoparticules vers des organes ou des cellules spécifiques. Il convient de noter qu'après administration systémique, les systèmes d'administration de médicaments à base de PLGA sont préférentiellement absorbés par le système réticulo-endothélial (RES) et présentent une absorption élevée et sélective dans les zones enflammées. L'une des raisons du succès du support est que l'hydrolyse conduit aux monomères métabolites acide lactique et acide glycolique, qui sont endogènes et facilement métabolisés par l'organisme via le cycle de Krebs. Le système de livraison PLGA est associé à un potentiel de toxicité presque négligeable.

Avantages

Les nanoparticules biodégradables ont été fréquemment utilisées comme véhicules d'administration de médicaments en raison de leur biodisponibilité améliorée, de leur meilleure encapsulation et de leur libération contrôlée. La littérature décrit que la micro- ou nanoencapsulation de LA prolonge considérablement la durée du bloc et réduit la toxicité systémique.

Risques/Limites

Malgré les recherches existantes sur les microparticules biodégradables contenant des médicaments macromoléculaires, les effets des paramètres critiques influençant l'encapsulation des médicaments ne sont pas suffisamment étudiés pour les supports à l'échelle nanométrique. Cependant, de nombreuses nouvelles techniques de préparation de nanoparticules chargées de médicament sont en cours de développement et de raffinement. Le nœud du problème est la stabilité des nanoparticules après préparation, qui est résolue par la lyophilisation à l'aide de différentes classes de lyoprotecteurs. Un autre problème est que la détermination précise de la teneur en médicament n'est pas facile car les nanoparticules sont des systèmes colloïdaux. L'efficacité d'encapsulation des médicaments varie de 6% à 90% pour la dexaméthasone et le paclitaxel, respectivement, tandis que l'efficacité moyenne d'encapsulation est d'environ 60% à 70% pour divers médicaments, tels que l'estradiol ou les xanthones. Un autre écueil majeur des nanoparticules à base de PLGA est que bien que les nanoparticules à base de PLGA puissent souvent présenter des efficacités d'encapsulation élevées, la charge de médicament est généralement faible (environ 1 %, ce qui signifie que les nanoparticules contiennent 1 mg d'ingrédient actif pour 100 mg de polymères de nanoparticules) . Pourtant, un autre écueil important est la prise en compte de la libération rapide de médicaments à partir de nanoparticules. Ce phénomène est décrit pour la plupart des nanoparticules à base de PLGA. Par conséquent, le médicament pourrait ne pas être en mesure d'atteindre le tissu ou les cellules cibles, ce qui entraînerait une perte d'efficacité. Les mécanismes de libération du médicament dépendent du polymère utilisé et de l'efficacité de chargement. Généralement, la libération initiale rapide est attribuée au médicament adsorbé à la surface des nanoparticules. Des travaux sont toujours en cours pour résoudre ces problèmes.

BUPIVACAÏNE LIPOSOMALE

En octobre 2011, la FDA a approuvé l'utilisation de la bupivacaïne liposomale à injection unique pour l'infiltration du site chirurgical. À ce jour, il s'agit du seul LA à libération contrôlée approuvé par la FDA. La bupivacaïne liposomale produit des taux plasmatiques fiables de bupivacaïne jusqu'à 72 heures après l'infiltration. En comparaison, la bupivacaïne HCl traditionnelle a une durée d'action d'environ 7 heures après infiltration tissulaire. La bupivacaïne liposomale encapsule le chlorhydrate de bupivacaïne dans le support, DepoFoam. Avant ce développement, l'extension de la durée d'action d'un LA reposait sur des cathéters à demeure et des pompes à perfusion. La technologie de perfusion avec cathéter à demeure comporte un risque d'infection, d'erreurs de remplissage de médicament, d'erreurs d'étiquetage et de débits de perfusion variables, en particulier avec les pompes élastométriques. Le remplacement des sacs en élastomère et des cathéters ciblés par de l'AL encapsulé dans un liposome est une nouvelle approche pour fournir une analgésie. À ce jour, la bupivacaïne liposomale a été étudiée chez des patients subissant une chirurgie des tissus mous (hémorroïdectomie, réparation d'une hernie inguinale, mammoplastie d'augmentation) ou une chirurgie orthopédique (oignonectomie et arthroplastie totale du genou). Actuellement, il est approuvé pour l'infiltration tissulaire.

Formulation

DepoFoam sert de support lipidique au chlorhydrate de bupivacaïne. En comparaison avec d'autres transporteurs, tels que DepoDur^® et DepoCyt, la principale différence est l'incorporation de dierucoylphosphatidylcholine dans le DepoFoam. Il est composé d'analogues non métogènes, naturels ou synthétiques de lipides courants, ce qui le rend généralement bien toléré, bien qu'une infiltration tissulaire avec DepoFoam bupivacaïne chez les lapins et les chiens ait entraîné une inflammation granulomateuse, considérée comme une réaction naturelle contre les liposomes.

Pharmacologie

La bupivacaïne liposomale est actuellement conditionnée en flacon de 20 mL à une concentration de 1.3 %. L'administration d'une dose unique est recommandée, ne dépassant pas 266 mg (un flacon). Environ 3 % des LA de la bupivacaïne liposomale sont présents sous forme libre. De ce fait, le médicament présente deux pics de concentration plasmatique Tmax après infiltration tissulaire (Tableau 1). Cela a été observé par Langford et al dans leur étude de patients recevant une infiltration de bupivacaïne liposomale pour la réparation d'une hernie inguinale. Le premier Tmax se produit dans la première heure, suivi d'un deuxième T_max dans les 12 heures. L'absorption systémique dépend de la dose totale de médicament administrée, de la voie d'administration et de la vascularisation du site d'administration. La bupivacaïne liposomale a une durée d'action de 24 heures. Comme la bupivacaïne traditionnelle, la bupivacaïne liposomale est métabolisée par le foie après sa libération du système d'administration du médicament. La prudence est recommandée lors de l'utilisation de la bupivacaïne liposomale chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. En phase 1, les patients de l'essai atteints d'insuffisance hépatique modérée ont présenté une augmentation de 1.5 fois de la concentration plasmatique maximale C_max par rapport à des témoins sains après une infiltration unique de 300 mg de bupivacaïne liposomale. Cependant, cela n'a probablement pas une grande signification clinique avec une administration unique de bupivacaïne liposomale. Une accumulation significative de bupivacaïne ou de ses métabolites n'est pas attendue malgré une fonction hépatique altérée. Environ 6 % de la bupivacaïne est excrétée sous forme inchangée dans l'urine.

SAIB = acétate isobutyrate de saccharose.

Dosage et administration

La dilution est recommandée avec une solution saline stérile jusqu'à un volume total maximum de 300 ml. Les solutions hypobares, telles que l'eau stérile, peuvent perturber le support liposomique, entraînant potentiellement une perte d'efficacité soutenue et des niveaux élevés de médicament dans le système. La dilution de la bupivacaïne liposomale avec d'autres médicaments, tels que la lidocaïne ou le chlorhydrate de bupivacaïne, peut provoquer une rupture du support, une libération accélérée de la bupivacaïne liée et une toxicité. L'AL supplémentaire, quel qu'il soit, n'est pas recommandé dans les 24 heures suivant l'administration de bupivacaïne liposomale. Le support liposomal conservera son intégrité avec une injection à travers des aiguilles aussi petites que 30 Gauge.

Preuve clinique

Dans un essai de phase 3, une infiltration de 266 mg de bupivacaïne liposomale a été comparée à un placebo chez des patients subissant une hémorroïdectomie. Cette étude randomisée en double aveugle de 189 patients a révélé que les patients recevant de la bupivacaïne liposomale avaient significativement moins de douleur et moins de patients avaient besoin d'un traitement de secours aux opiacés. Une différence significative a également été observée en ce qui concerne la consommation d'opioïdes sur 72 heures, qui était inférieure de 45 % par rapport au placebo. À la suite de cette étude, Onel et ses collègues ont comparé la bupivacaïne liposomale au chlorhydrate de bupivacaïne dans une cohorte similaire de patients. Cette étude contrôlée, randomisée et en double aveugle a examiné 100 patients pour une hémorroïdectomie. Les patients avaient significativement moins de douleur (47 %) et avaient besoin de significativement moins d'opioïdes (66 %) au cours des 72 premières heures avec la bupivacaïne liposomale.

Dans un essai randomisé en double aveugle portant sur 193 patients ayant subi une ostéotomie du premier métatarsien, la bupivacaïne liposomale a montré une réduction significative de la douleur à 24 et 36 heures par rapport au placebo. Bien qu'il n'y ait pas eu de différence statistiquement significative dans les scores de douleur, une étude de détermination de la dose de bupivacaïne liposomale chez des patients ayant subi une réparation unilatérale d'une hernie inguinale a démontré des avantages pour les critères d'évaluation secondaires. Le groupe bupivacaïne liposomale avait tendance à réduire les besoins en opioïdes chez les patients à toutes les doses (155, 200, 266, 310 mg) par rapport à 100 mg de chlorhydrate de bupivacaïne. Dans un essai randomisé portant sur des femmes subissant une augmentation mammaire bilatérale, les sujets ont été randomisés pour recevoir une injection de 133 ou 266 mg de bupivacaïne liposomale dans un sein et de 75 mg de chlorhydrate de bupivacaïne dans le sein controlatéral. Dans les deux groupes, les sujets se sont plaints de plus de douleur dans le sein recevant du chlorhydrate de bupivacaïne. La différence de consommation d'opioïdes entre les deux groupes n'a atteint la signification qu'après 48 heures, ce qui est proportionnel à la libération retardée de bupivacaïne des porteurs de liposomes. L'utilisation de la bupivacaïne liposomale chez les patientes après une reconstruction mammaire par implant a démontré une diminution significative des scores de douleur sur l'échelle visuelle analogique (EVA) à 4 à 24 heures après l'opération par rapport au chlorhydrate de bupivacaïne et au placebo. Il n'y avait aucune différence dans l'utilisation d'opioïdes et d'antiémétiques entre les trois groupes de traitement. Plusieurs études portant sur l'efficacité analgésique de la bupivacaïne liposomale dans l'infiltration des plaies après arthroplastie totale du genou ont été réalisées. Une étude menée par Bagsby et al a comparé l'injection périarticulaire avec 2.6 % de bupivacaïne liposomale à 0.5 % de ropiva-caïne. Les patients ont rapporté des scores de douleur moyens similaires à 24 heures, mais pour le reste de l'hospitalisation, les scores de douleur ont été significativement augmentés dans le groupe bupivacaïne liposomale. La moitié des patients du groupe ropivacaïne ont déclaré que leur douleur était légère, contre seulement 17 % des patients recevant de la bupivacaïne liposomale. Un récent essai contrôlé randomisé de grande envergure a comparé l'injection péri-articulaire de bupivacaïne liposomale à la bupivacaïne HCl. Tous les patients ont reçu simultanément une analgésie multimodale. Les deux groupes n'avaient aucune différence significative en termes de douleur quotidienne minimale, pire et moyenne à tous les moments. De plus, il n'y avait pas de différence dans la consommation d'opioïdes. Une étude prospective randomisée récente a comparé l'infiltration locale de bupivacaïne liposomale avec un bloc nerveux fémoral à injection unique de ropivacaïne et de tétracaïne. Le groupe bloc nerveux avait significativement moins de douleur dans les 24 premières heures postopératoires, mais la consommation totale d'opioïdes était inchangée entre les deux groupes. Fait intéressant, le groupe bloc nerveux avait moins d'opioïdes au cours du premier jour postopératoire, tandis que le groupe bupivacaïne liposomale en consommait moins le deuxième jour.

Sécurité

Il est recommandé que la dose de bupivacaïne liposomale ne dépasse pas le flacon unique de 266 mg. L'administration répétée d'AL n'est pas recommandée dans les 72 heures suivant l'infiltration. Pour garantir l'intégrité du support liposomique, la bupivacaïne liposomale doit être diluée uniquement avec une solution saline normale et administrée à l'aide d'une aiguille de calibre 25 ou plus. Pour éviter d'éventuels niveaux toxiques de lidocaïne et de bupivacaïne, l'infiltration de bupivacaïne liposomale doit suivre l'infiltration de lidocaïne d'au moins 20 minutes. Dans l'ensemble, cependant, chez plus d'un million d'expositions de patients, la bupivacaïne liposomale a démontré un profil de toxicité systémique remarquable. La sécurité de la bupivacaïne liposomale dans les blocs nerveux périphériques (PNB) est discutée plus loin dans le chapitre.

Applications expérimentalesBlocs nerveux périphériques

L'utilisation de la bupivacaïne liposomale dans les PNB a suscité un intérêt considérable en tant que méthode possible approuvée par la FDA pour prolonger le bloc nerveux sans cathéters à demeure. Au moment de la publication, la bupivacaïne liposomale n'a pas été approuvée par la FDA pour cette indication. Les données des études toxicologiques précliniques n'ont démontré aucun signe de neurotoxicité dans les modèles animaux. De même, une étude de phase 1 chez des volontaires sains n'a démontré aucune lésion nerveuse avec le PNB à injection unique. L'efficacité de la bupivacaïne liposomale à dose plus élevée a été observée dans les blocs du nerf fémoral chez les patients recevant une arthroplastie du genou à trois compartiments. Les patients recevant 133 et 266 mg présentaient une diminution significative de la douleur au repos à 24 heures par rapport aux patients recevant 67 mg de bupivacaïne liposomale ou de solution saline. Une étude menée par Ilfeld et al avec des doses variables de bupivacaïne liposomale (0 à 80 mg) a démontré un blocage moteur et sensoriel prolongé avec des doses plus élevées du médicament. Tous les patients avaient un bloc moteur et sensoriel de plus de 24 heures dans le groupe de traitement à 40 mg et plus de 90 % dans le groupe de traitement à 80 mg. Une revue récente de la littérature a examiné l'innocuité de la bupivacaïne liposomale dans le cadre de six études menées auprès de volontaires sains et de patients subissant diverses interventions chirurgicales. Les effets secondaires les plus courants de l'injection périneurale de bupivacaïne liposomale étaient les nausées, la fièvre, la constipation, les vomissements et le prurit. Il n'y avait pas de différence d'effets indésirables entre la bupivacaïne liposomale et le placebo. Les événements indésirables liés au traitement ont eu une incidence plus faible dans les groupes bupivacaïne liposomale que bupivacaïne HCL, l'événement indésirable le plus courant étant l'hypoesthésie. Les facteurs de dissuasion potentiels pour une utilisation généralisée de la bupivacaïne liposomale dans les PNB sont une éventuelle incapacité à réaliser une anesthésie chirurgicale, une analgésie inférieure par rapport à la bupivacaïne HCl au cours des 12 premières heures postopératoires et une incapacité à titrer l'AL à effet. Un blocage sensoriel et moteur prolongé peut affecter la rééducation précoce et augmenter les risques de chute. Si elle est approuvée pour une utilisation dans les PNB, la bupivacaïne liposomale à injection unique peut présenter une alternative à longue durée d'action à la PNB continue. Il existe un potentiel d'efficacité accrue de la procédure et d'utilisation plus répandue des PNB sans la mise en place et la fixation d'un cathéter périneural, et le patient éviterait d'éventuels événements indésirables liés à la mise en place du cathéter.

Anesthésie péridurale

La bupivacaïne liposomale n'est actuellement pas approuvée pour l'administration péridurale, bien que son profil pharmacologique après une seule injection péridurale ait été étudié. Viscusi, Candiotti et ses collègues ont réalisé une étude pilote de phase 1 randomisée, en double aveugle, à contrôle actif et à dose croissante évaluant une dose unique de bupivacaïne liposomale à 89, 155 ou 266 mg par rapport à la bupivacaïne HCl 50 mg chez des volontaires sains. Leur étude a conclu que la bupivacaïne liposomale péridurale à 266 mg entraînait une durée de blocage sensorielle plus longue que la bupivacaïne liposomale à 89 ou 155 mg ou le chlorhydrate de bupivacaïne à 50 mg. Fait intéressant, l'incidence d'un certain degré de bloc moteur était moindre avec la bupivacaïne liposomale 266 mg par rapport à la bupivacaïne HCl 50 mg. Le groupe bupivacaïne liposomale avait moins de patients incapables de marcher après 4 heures et une résolution plus rapide du bloc moteur complet. Le rapport de bloc sensorimoteur élevé suggère une utilité significative de la bupivacaïne liposomale dans l'anesthésie péridurale, mais une étude plus approfondie est nécessaire pour documenter l'innocuité et l'efficacité.

MÉDICAMENTS EXPÉRIMENTAUX

SABRE-Bupivacaïne

La technologie SABRE (saccharose acétate isobutyrate à libération prolongée) (Durect Corporation) a été développée en tant que système de dépôt injectable bioérodable avec le potentiel de délivrer un médicament sur une période allant de quelques jours à 3 mois.

Formulation

Le système d'administration SABRE se compose d'isobutyrate d'acétate de saccharose (SAIB), d'additifs et d'un solvant. Le SAIB est un dérivé de saccharose hydrophobe et estérifié qui existe sous forme de liquide visqueux (Figure 3). Le système SABRE peut être mélangé à un médicament et injecté par voie sous-cutanée ou intramusculaire avec une aiguille de calibre 25 maximum.

SABRE-bupivacaïne (Posidur™), développé par Durect Corporation, attend l'approbation de la FDA.

FIGURE 3. Formulation de SABRE-bupivacaïne.

Pharmacologie

Le type et la quantité de solvant, la charge de médicament et d'autres additifs sont des variables possibles pour personnaliser la durée de l'administration du médicament. Les formulations SABRE peuvent transporter une charge utile de médicament aussi élevée que 30 %. Lors de l'injection, le médicament forme un dépôt dans le tissu sous-cutané et sa libération commence immédiatement. Le système de livraison se dissout in situ, éliminant le besoin de retrait. Dans une étude comparant différentes doses de SABRE-bupivacaïne (12 % de bupivacaïne), la réponse à la concentration de dose a présenté une pharmacocinétique linéaire. Une vaste revue de 11 essais cliniques portant à la fois sur des sujets sains et sur des sujets subissant diverses interventions chirurgicales a démontré un Tmax varié à 24–48 heures (Tableau 1). Cela semble différer selon la procédure chirurgicale, car le Tmax avec l'administration après la chirurgie de l'épaule était plus court par rapport à la chirurgie abdominale. Cela est peut-être dû à l'absorption rapide du médicament lorsqu'il est confiné à une zone chirurgicale plus petite.

Preuve clinique

Dans un essai contrôlé randomisé en double aveugle de 2012 sur 124 patients recevant une réparation de hernie ouverte, la SABRE-bupivacaïne a surpassé le placebo après l'administration du site chirurgical. Une dose de 5 mL de SABRE-bupivacaïne (12 % de bupivacaïne) avait une aire sous la courbe (ASC) significativement plus faible pour l'intensité moyenne de la douleur de 1 à 72 heures, par rapport au placebo (2.47 contre 3.61 ; p = 0036 ). Le groupe 5 ml a obtenu une réduction significative de la douleur lors des mouvements et de la consommation d'opioïdes et un délai accru avant le premier opioïde par rapport au placebo. Notamment, la formulation de 2.5 mL de SABRE-bupivacaïne n'a pas atteint les mêmes niveaux de signification. Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle de 2014 portant sur 98 patients subissant une chirurgie abdominale a montré une diminution cliniquement et statistiquement significative de la douleur pendant 3 jours chez les patients recevant SABRE-bupivacaïne.

Sécurité

En raison de preuves incomplètes de l'innocuité clinique, la FDA n'a pas approuvé la demande de nouveau médicament de SABRE-bupivacaïne en 2013. En 2012, Hadj et al n'ont signalé aucun événement indésirable résultant de SABRE-bupivacaïne. La cicatrisation des plaies était inchangée parmi les groupes. Gan et al n'ont identifié aucune preuve de toxicité de la bupivacaïne par l'évaluation des signes vitaux, l'examen physique, les résultats de laboratoire et la surveillance Holter.

Implant bupivacaïne-collagène

Un implant à base de collagène avec LA qui est actuellement en attente de test de phase 3 est un implant bupivacaïne-collagène (XaraColl^®). Ce médicament est développé par Innocoll Pharmaceuticals pour une implantation dans des sites de traumatisme chirurgical afin de fournir une analgésie post-chirurgicale.

Formulation

XaraColl est composé d'une matrice de collagène biodégradable et entièrement résorbable qui est imprégnée de bupivacaïne (Figure 4). La matrice est implantée pendant la chirurgie et est censée commencer à libérer l'AL immédiatement.

FIGURE 4. Système de livraison de l'implant de bupivacaïne-collagène. (Utilisé avec la permission du site Web d'Innocoll Inc.. Consulté en novembre 2015.)

Pharmacologie

Les implants de collagène ont été étudiés avec différentes concentrations de bupivacaïne. Avec une résorption lente de la matrice de collagène, une libération contrôlée de LA se produit. Il a été démontré que les niveaux systémiques de bupivacaïne étaient bien inférieurs au seuil de toxicité avec une Cmax moyenne de 0.22 μg/mL (Tableau 1). Semblable à la bupivacaïne liposomale, ce médicament a démontré un pic biphasique de concentration accrue. Dans une étude de Cusack, Tmax variait de 30 minutes à 20 heures, selon le pic qui prédominait.

Preuve clinique

Deux études indépendantes chez des hommes après une réparation unilatérale d'une hernie inguinale ont indiqué un effet thérapeutique significatif pour les implants de bupivacaïne-collagène par rapport au placebo. Dans une étude, les scores de douleur ont été significativement diminués chez les patients traités avec des implants par rapport au placebo à 24 et 48 heures sans changement significatif de l'utilisation d'opioïdes. Dans la deuxième étude, les scores de douleur ne différaient pas, mais l'utilisation d'opioïdes a diminué de manière significative chez les patients porteurs d'implants de bupivacaïne-collagène. L'analyse groupée de ces études a suggéré que cet effet du traitement s'étendait sur 72 heures après l'opération.

Sécurité

Les événements indésirables les plus courants après l'implantation d'implants de bupivacaïne-collagène étaient la constipation, les nausées et les maux de tête. Une étude a démontré des enzymes hépatiques élevées et des niveaux de phosphore anormaux après l'implantation, bien qu'aucun de ceux-ci n'ait été cliniquement significatif et ne se soit résolu spontanément. Des troubles visuels pouvant indiquer une toxicité de la bupivacaïne ont été trouvés chez un patient, mais l'échantillonnage sérique a montré une faible concentration systémique de bupivacaïne. Les essais de phase 3 montrent une diminution statistiquement significative des scores de douleur 48 heures après l'opération dans la réparation de la hernie inguinale par rapport au placebo.

RÉSUMÉ

Le besoin en pratique clinique d'une plus longue durée d'analgésie et d'éviter les cathéters à demeure inefficaces en termes de temps et plus complexes sur le plan procédural a stimulé l'intérêt pour les AL à libération contrôlée. Chaque technologie à ce jour comporte des compromis inhérents. Les preuves à ce jour suggèrent une utilité claire pour les AL à libération prolongée à injection unique, mais un rôle continu pour l'administration d'AL par cathéter et pompe à demeure. Actuellement, le seul médicament de cette classe avec l'approbation de la FDA est la bupivacaïne liposomale, qui est approuvée pour l'infiltration des plaies. La recherche de nouvelles indications a inspiré la recherche dans de multiples modalités. Son utilisation potentielle dans les PNB et l'anesthésie péridurale présente un intérêt particulier pour l'anesthésie régionale et la médecine de la douleur aiguë. L'approbation de la FDA pour une utilisation dans ces domaines a le potentiel d'affecter positivement la pratique de l'anesthésie régionale et la qualité de la gestion de la douleur postopératoire. Les AL à libération contrôlée sont susceptibles de devenir une partie inhérente importante d'un régime d'analgésie multimodale. Les AL à libération contrôlée, ainsi que d'autres analgésiques, peuvent réduire davantage la dépendance aux opioïdes en tant qu'analgésie postopératoire primaire, conformément à toutes les lignes directrices publiées actuellement sur la douleur aiguë.

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