Questa simulazione di infusioni semplici ea velocità costante ha ovvie implicazioni cliniche. In primo luogo, il tempo necessario per raggiungere una frazione sostanziale della concentrazione finale allo stato stazionario è molto lungo nel contesto dell'uso intraoperatorio. Per raggiungere uno stato quasi stazionario più rapidamente è necessario somministrare un bolo prima di iniziare (o aumentare) l'infusione. Il remifentanil rappresenta forse una parziale eccezione a questa regola generale. Inoltre, le concentrazioni di oppioidi aumenteranno per molte ore dopo l'inizio di un'infusione; in altre parole, le concentrazioni in genere aumentano anche se la velocità di infusione può essere rimasta la stessa per ore! Il fatto che il remifentanil raggiunga uno stato quasi stazionario in tempi relativamente brevi è certamente uno dei motivi per cui è emerso come farmaco popolare per l'anestesia endovenosa totale (TIVA).
Anche il tempo allo stato stazionario dopo l'inizio di un'infusione continua viene esaminato al meglio mediante simulazione farmacocinetica. Utilizzando gli stessi prototipi della somministrazione in bolo, la simulazione farmacocinetica (Fig. 3, pannello centrale) mostra il tempo necessario per raggiungere le concentrazioni del sito dell'effetto allo stato stazionario (ovvero, la cinetica del front-end dell'infusione).

Il tempo necessario per compensare l'effetto dopo l'interruzione di un'infusione allo stato stazionario è meglio espresso dalla simulazione del tempo di dimezzamento sensibile al contesto (CSHT).(13) Definito come il tempo necessario per raggiungere una diminuzione del 50% della concentrazione dopo l'interruzione di un'infusione continua, infusione allo stato stazionario, il CSHT è un mezzo per normalizzare il comportamento farmacocinetico dei farmaci in modo da poter effettuare confronti razionali per quanto riguarda l'offset previsto dell'effetto del farmaco. Il CSHT è quindi focalizzato sulla cinetica di "infusione back-end".

Il pannello inferiore di (Fig.3) è una simulazione CSHT per gli oppioidi comunemente usati. Per la maggior parte dei farmaci, il CSHT cambia nel tempo. Pertanto, per infusioni brevi, le cinetiche di back-end previste per i vari farmaci non differiscono molto (il remifentanil è un'eccezione notevole a questa regola generale). Man mano che il tempo di infusione si allunga, i CSHT iniziano a differenziarsi, fornendo una base razionale per la selezione del farmaco. In secondo luogo, a seconda della durata desiderata dell'effetto oppioide, è possibile scegliere farmaci ad azione più breve o ad azione prolungata. Infine, le forme di queste curve differiscono a seconda del grado di riduzione della concentrazione richiesto. In altre parole, le curve che rappresentano il tempo necessario per ottenere una diminuzione della concentrazione del 20% o dell'80% (ad esempio, le simulazioni del tempo di decremento del 20% o dell'80%) sono piuttosto diverse.(8) Pertanto, a seconda della tecnica di anestesia applicata , le simulazioni CSHT non sono necessariamente le simulazioni clinicamente rilevanti (vale a dire, una riduzione del 50% potrebbe non essere l'obiettivo clinico). Inoltre, la simulazione CSHT per la morfina non tiene conto dei metaboliti attivi (vedere la discussione successiva sui singoli farmaci in "Caratteristiche uniche dei singoli oppioidi").

 

Farmacodinamica

Per molti aspetti, gli oppioidi μ-agonisti possono essere considerati equivalenti farmacodinamici con importanti differenze farmacocinetiche; cioè, sia gli effetti terapeutici che quelli avversi sono essenzialmente gli stessi. La loro efficacia come analgesici e la loro propensione a produrre depressione ventilatoria sono indistinguibili l'una dall'altra. Esistono differenze farmacodinamiche con i meccanismi dei recettori non oppioidi come il rilascio di istamina.

Poiché il sistema nervoso influenza profondamente la funzione dell'intero organismo, gli effetti farmacodinamici degli oppioidi μ-agonisti si osservano in molti sistemi di organi. La Fig.4 riassume i principali effetti farmacodinamici dei congeneri del fentanyl. A seconda delle circostanze cliniche e degli obiettivi clinici del trattamento, alcuni di questi effetti diffusi possono essere considerati terapeutici o avversi. Ad esempio, in alcuni contesti clinici la sedazione prodotta dai μ-agonisti potrebbe essere vista come un obiettivo della terapia. In altri, la sonnolenza sarebbe chiaramente considerata un effetto avverso.

 

Effetti terapeutici

Il sollievo dal dolore è il principale effetto terapeutico degli analgesici oppioidi. Agendo sui recettori μ spinali e cerebrali, gli oppioidi forniscono analgesia sia attenuando il traffico nocicettivo dalla periferia sia alterando la risposta affettiva alla stimolazione dolorosa a livello centrale.

I μ-agonisti sono più efficaci nel trattamento delle sensazioni di "secondo dolore" trasportate da fibre C non mielinizzate a conduzione lenta; sono meno efficaci nel trattamento delle sensazioni di "primo dolore" (portate da piccole fibre A-delta mielinizzate) e del dolore neuropatico. Un aspetto unico dell'analgesia indotta da oppioidi (a differenza di farmaci come gli anestetici locali) è che le altre modalità sensoriali non sono influenzate (p. es., tatto, temperatura, tra gli altri).

Nel periodo perioperatorio (certamente intraoperatorio), anche la sonnolenza prodotta dai μ-agonisti è uno degli effetti mirati. Il cervello è il substrato anatomico per l'azione sedativa dei μ-agonisti. Con l'aumentare delle dosi, i μ-agonisti alla fine producono sonnolenza e sonno (il sollievo dal dolore senza dubbio contribuisce alla promozione del sonno nei pazienti scomodi sia prima che dopo l'intervento). Con dosi sufficienti, i μ-agonisti producono un'attività dell'onda delta pronunciata sull'elettroencefalogramma, che assomiglia allo schema osservato durante il sonno naturale.

I μ-agonisti possono naturalmente produrre un significativo sollievo dal dolore con dosi che non producono sonno. Questa è la base clinica per il loro utilizzo nel trattamento del dolore nei pazienti ambulatoriali. Tuttavia, la somministrazione di dosi aggiuntive alla fine produce sonnolenza (e, di conseguenza, l'impossibilità di richiedere dosi aggiuntive) ed è il fondamento scientifico essenziale per la sicurezza dei dispositivi PCA (vedi anche capitolo gestione del dolore perioperatorio). Tuttavia, anche dosi elevate di oppioidi non producono in modo affidabile mancanza di risposta e amnesia e quindi gli oppioidi non possono essere considerati anestetici completi se usati da soli.

Gli oppioidi sopprimono anche il riflesso della tosse attraverso i centri della tosse nel midollo. L'attenuazione del riflesso della tosse presumibilmente rende meno probabile la tosse e il "colpo" contro il tubo endotracheale interno.

 

Effetti collaterali

La depressione della ventilazione è il principale effetto avverso associato ai farmaci μ-agonisti. Quando le vie aeree sono protette e la ventilazione è controllata durante l'intervento, la depressione della ventilazione indotta da oppioidi ha scarse conseguenze. Tuttavia, la depressione respiratoria indotta da oppioidi nel periodo postoperatorio può portare a lesioni cerebrali e morte.

I μ-agonisti alterano la risposta ventilatoria alle concentrazioni arteriose di anidride carbonica nel centro di controllo ventilatorio nel midollo. La depressione della ventilazione è mediata dal recettore μ; I topi knock-out del recettore μ non mostrano depressione respiratoria da morfina.(14)

Negli esseri umani non medicati, gli aumenti della pressione parziale di anidride carbonica arteriosa aumentano notevolmente il volume minuto (Fig.5). Sotto l'influenza di analgesici oppioidi, la curva si appiattisce e si sposta verso destra per una data pressione parziale di anidride carbonica e riflettendo che il volume minuto è più piccolo. (15) Ancora più importante, la forma a "bastone da hockey" della curva normale viene persa ; cioè, potrebbe esserci una pressione parziale di anidride carbonica al di sotto della quale il paziente non respirerà (cioè la "soglia apneica") in presenza di oppioidi.

 

I segni clinici della ventilazione depressa sono piuttosto sottili con dosi moderate di oppioidi. I pazienti postoperatori che ricevono terapia analgesica oppioide possono essere svegli e vigili e tuttavia avere un volume minuto significativamente ridotto. Anche la frequenza respiratoria (spesso associata a un volume corrente leggermente aumentato) diminuisce. All'aumentare della concentrazione di oppioidi, la frequenza respiratoria e il volume corrente diminuiscono progressivamente, culminando infine in un ritmo ventilatorio irregolare e quindi in apnea completa.

Molti fattori possono aumentare il rischio di depressione ventilatoria indotta da oppioidi. I chiari fattori di rischio includono una dose elevata di oppioidi, l'età avanzata, l'uso concomitante di altri depressori del sistema nervoso centrale (SNC) e l'insufficienza renale (per la morfina). Il sonno naturale aumenta anche l'effetto depressivo ventilatorio degli oppioidi.(16)

Gli oppioidi possono alterare la fisiologia cardiovascolare attraverso una varietà di meccanismi diversi. Rispetto a molti altri farmaci anestetici (p. es., propofol, anestetici volatili), tuttavia, gli effetti cardiovascolari degli oppioidi, in particolare dei congeneri del fentanil, sono relativamente minimi (la morfina e la meperidina sono eccezioni, vedere la sezione seguente sui singoli farmaci).

I congeneri del fentanil causano bradicardia aumentando direttamente il tono del nervo vagale nel tronco encefalico, che sperimentalmente può essere bloccato mediante microiniezione di naloxone nel nucleo del nervo vagale o mediante vagotomia periferica.(17,18)

Gli oppioidi producono anche vasodilatazione deprimendo i centri vasomotori nel tronco encefalico e, in misura minore, con un effetto diretto sui vasi. Questa azione riduce sia il precarico che il postcarico. Le diminuzioni della pressione arteriosa sono più pronunciate nei pazienti con aumento del tono simpatico come i pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o ipertensione. Le dosi cliniche di oppioidi non alterano sensibilmente la contrattilità miocardica.

Gli oppioidi possono indurre rigidità muscolare, di solito dalla rapida somministrazione di grandi dosi in bolo dei congeneri del fentanil. Questa rigidità può persino rendere quasi impossibile la ventilazione tramite pallone e maschera durante l'induzione dell'anestesia a causa della rigidità e della chiusura delle corde vocali. la rigidità muscolare indotta non è nota, non è un'azione diretta sul muscolo perché può essere eliminata con la somministrazione di farmaci bloccanti neuromuscolari.

La costrizione pupillare indotta dai μ-agonisti può essere un utile segno diagnostico che indica un effetto oppioide in corso. Gli oppioidi stimolano il nucleo di Edinger-Westphal del nervo oculomotore a produrre miosi. Anche piccole dosi di oppioidi suscitano questa risposta e si sviluppa una tolleranza molto ridotta all'effetto. Pertanto, la miosi è un indicatore utile, sebbene non specifico, dell'esposizione agli oppioidi anche nei pazienti tolleranti agli oppioidi. La costrizione pupillare indotta da oppioidi è reversibile con naloxone.

Gli oppioidi hanno effetti importanti sulla fisiologia gastrointestinale. I recettori degli oppioidi si trovano in tutto il plesso enterico dell'intestino. La stimolazione di questi recettori da parte degli oppioidi provoca una contrazione tonica della muscolatura liscia gastrointestinale, diminuendo così le contrazioni peristaltiche coordinate. Clinicamente, questa contrazione provoca uno svuotamento gastrico ritardato e volumi gastrici presumibilmente maggiori nei pazienti sottoposti a terapia con oppioidi prima dell'intervento. Dopo l'intervento, i pazienti possono sviluppare ileo indotto da oppioidi che può potenzialmente ritardare la ripresa di una corretta alimentazione e la dimissione dall'ospedale. Un'estensione di questo problema acuto è la costipazione cronica associata alla terapia con oppioidi a lungo termine.

Effetti simili si osservano nel sistema biliare, che ha anche un'abbondanza di recettori μ. I μ-agonisti possono produrre la contrazione della muscolatura liscia della cistifellea e lo spasmo dello sfintere di Oddi, causando potenzialmente un colangiogramma falsamente positivo durante la chirurgia della cistifellea e del dotto biliare. Questi effetti sono completamente reversibili con naloxone e possono essere parzialmente annullati dal trattamento con glucagone.

Sebbene gli effetti urologici siano minimi, gli oppioidi possono talvolta causare ritenzione urinaria diminuendo il tono detrusoriale della vescica e aumentando il tono dello sfintere urinario. Questi effetti sono in parte mediati a livello centrale, sebbene siano probabili anche effetti periferici data la diffusa presenza di recettori oppioidi nel tratto genito-urinario.(21,22) Sebbene la ritenzione urinaria associata alla terapia con oppioidi non sia tipicamente pronunciata, può essere fastidiosa nei maschi , in particolare quando l'oppioide viene somministrato per via intratecale o epidurale.

Gli oppioidi deprimono l'immunità cellulare. La morfina e l'oppioide endogeno β-endorfina, ad esempio, inibiscono la trascrizione dell'interleuchina 2 nelle cellule T attivate, tra gli altri effetti immunologici. (23) I singoli oppioidi (e forse le classi di oppioidi) possono differire in termini di natura ed estensione dei loro effetti immunomodulatori. Sebbene la compromissione dell'immunità cellulare indotta da oppioidi non sia ben compresa, la compromissione della guarigione delle ferite, le infezioni perioperatorie e la recidiva del cancro sono possibili esiti avversi.

 

Interazioni con altri farmaci

Le interazioni farmacologiche possono essere basate su due meccanismi: farmacocinetico (cioè quando un farmaco influenza la concentrazione dell'altro) o farmacodinamico (cioè quando un farmaco influenza l'effetto dell'altro). Nella pratica anestesiologica, sebbene a volte si verifichino interazioni farmacocinetiche non intenzionali, le interazioni farmacodinamiche si verificano praticamente con ogni anestetico e sono spesso prodotte dalla progettazione.

L'interazione farmacocinetica più comune nella farmacologia clinica degli oppioidi si osserva quando gli oppioidi per via endovenosa sono combinati con il propofol. Forse a causa dei cambiamenti emodinamici indotti dal propofol e del loro impatto sui processi farmacocinetici, le concentrazioni di oppioidi possono essere maggiori se somministrati in combinazione con un'infusione continua di propofol.(24)

La più importante interazione farmacodinamica farmacodinamica che coinvolge gli oppioidi è l'interazione sinergica che si verifica quando gli oppioidi sono combinati con i sedativi. (25) Quando combinati con anestetici volatili, gli oppioidi riducono la concentrazione alveolare minima (MAC) di un anestetico volatile (Fig.6). Un attento esame dei dati sulla "riduzione del MAC da oppioidi" rivela diversi concetti clinicamente critici (vedi Fig.6). In primo luogo, gli oppioidi riducono sinergicamente il MAC. In secondo luogo, la riduzione del MAC è sostanziale (fino al 75% o più). In terzo luogo, la maggior parte della riduzione della MAC avviene a livelli moderati di oppioidi (cioè, anche dosi modeste di oppioidi riducono sostanzialmente la MAC). Quarto, la riduzione della MAC non è completa (cioè, gli oppioidi non sono anestetici completi). L'aggiunta dell'oppioide non può eliminare completamente la necessità dell'altro anestetico. E quinto, c'è un numero infinito di combinazioni ipnotico-oppioide che raggiungeranno il MAC (questo implica che i medici devono scegliere la combinazione ottimale in base agli obiettivi dell'anestesia e dell'operazione). Tutti questi concetti si applicano anche quando gli oppioidi sono usati in combinazione con il propofol per il TIVA. (26)

 

 Popolazioni speciali

Insufficienza epatica

Anche se il fegato è l'organo metabolico principalmente responsabile della biotrasformazione della maggior parte degli oppioidi, l'insufficienza epatica di solito non è abbastanza grave da avere un impatto importante sulla farmacocinetica degli oppioidi. Naturalmente, la fase anepatica del trapianto di fegato ortotopico è una notevole eccezione a questa regola generale (vedi anche capitolo trapianto d'organo). Con la somministrazione continua del farmaco, le concentrazioni di oppioidi che dipendono dal metabolismo epatico aumentano quando il paziente non ha fegato. Anche dopo una resezione epatica parziale, si verifica un aumento del rapporto tra morfina glucuronidi e morfina, indicando una diminuzione della velocità del metabolismo della morfina. (27) Poiché il metabolismo del remifentanil è completamente indipendente dai meccanismi di clearance epatica, la sua disposizione non è influenzata durante il trapianto di fegato .(28)

Le considerazioni farmacodinamiche possono essere importanti per la terapia con oppioidi nei pazienti con grave malattia epatica. I pazienti con encefalopatia epatica in corso sono particolarmente vulnerabili agli effetti sedativi degli oppioidi. Di conseguenza, questa classe di farmaci deve essere utilizzata con cautela in questa popolazione di pazienti.

 

Insufficienza renale

L'insufficienza renale ha implicazioni di maggiore importanza clinica rispetto alla morfina e alla meperidina (si veda la seguente discussione sui singoli farmaci). Per i congeneri del fentanyl, l'importanza clinica dell'insufficienza renale è molto meno marcata. Il metabolismo del remifentanil non è influenzato dalla malattia renale. (29)

La morfina è metabolizzata principalmente per coniugazione nel fegato; i risultanti glucuronidi idrosolubili (cioè morfina 3-glucuronide e morfina 6-glucuronide—M3G e M6G) vengono escreti attraverso il rene. Il rene svolge anche un ruolo nella coniugazione della morfina e può rappresentare fino alla metà della sua conversione in M3G e M6G.

M3G è inattivo, ma M6G è un analgesico con una potenza che rivaleggia con la morfina. Livelli molto elevati di M6G e depressione respiratoria pericolosa per la vita possono svilupparsi in pazienti con insufficienza renale (Fig.7). (30) Di conseguenza, la morfina potrebbe non essere una buona scelta nei pazienti con meccanismi di clearance renale gravemente alterati.

Anche la farmacologia clinica della meperidina è significativamente alterata dall'insufficienza renale. La normeperidina, il principale metabolita, ha effetti analgesici ed eccitatori sul SNC che vanno da ansia e tremore a mioclono e convulsioni franche. Poiché i metaboliti attivi sono soggetti a escrezione renale, la tossicità del SNC secondaria all'accumulo di normeperidina è particolarmente preoccupante nei pazienti con insufficienza renale. Questa carenza di meperidina ha indotto molti formulari ospedalieri a limitarne l'uso oa rimuoverla del tutto dal formulario.

 

Sesso

Il genere può avere un'influenza importante sulla farmacologia degli oppioidi. La morfina è più potente nelle donne che negli uomini e ha un inizio d'azione più lento nelle donne.(31) Alcune di queste differenze possono essere correlate agli ormoni gonadici ciclici ea fattori psicosociali.

Età

L'avanzare dell'età è chiaramente un fattore importante che influenza la farmacologia clinica degli oppioidi. Ad esempio, i congeneri del fentanyl sono più potenti nei pazienti più anziani (Fig.8).(32,33) Diminuzioni della clearance e del volume di distribuzione centrale si verificano anche nei pazienti più anziani.

Con l'età avanzata, sebbene anche i cambiamenti farmacocinetici svolgano un ruolo, le differenze farmacodinamiche sono le principali responsabili della riduzione della dose richiesta nei pazienti più anziani (>65 anni di età). Le dosi di remifentanil devono essere ridotte di almeno il 50% o più nei pazienti anziani. Analoghe riduzioni del dosaggio sono prudenti anche per gli altri oppioidi.

 

Obesità

Il peso corporeo è probabilmente un fattore importante che influenza la farmacologia clinica degli oppioidi. Le variabili farmacocinetiche degli oppioidi, in particolare la clearance, sono più strettamente correlate alla massa corporea magra (LBM) piuttosto che al peso corporeo totale (TBW). In termini pratici, ciò significa che i pazienti patologicamente obesi richiedono un dosaggio maggiore rispetto ai pazienti magri per raggiungere la stessa concentrazione target, ma non tanto quanto suggerirebbe il loro TBW. (34)

Ad esempio, come illustrato attraverso la simulazione farmacocinetica (Fig. 9), uno schema di dosaggio basato su TBW determina concentrazioni al sito dell'effetto di remifentanil molto maggiori rispetto a un calcolo del dosaggio basato su LBM.(35) Al contrario, gli schemi di dosaggio TBW e LBM determinano concentrazioni simili per i pazienti magri. Questi concetti probabilmente si applicano anche ad altri oppioidi.

 

Caratteristiche uniche dei singoli oppioidi

Codeina

La codeina, sebbene non comunemente usata intraoperatoriamente, ha un'importanza speciale tra gli oppioidi a causa della sfumatura farmacogenomica ben caratterizzata ad essa associata. La codeina è in realtà un profarmaco; la morfina è il composto attivo. La codeina è metabolizzata (in parte) dalla O-demetilazione in morfina, un processo metabolico mediato dall'isoforma microsomiale epatica CYP2D6.(36) Pazienti che mancano di CYP2D6 a causa di delezioni, frame shift o mutazioni di giunzione popolazione caucasica) o il cui CYP10D2 è inibito (p. es., i pazienti che assumono chinidina) non dovrebbero trarre beneficio dalla codeina anche se mostrano una risposta normale alla morfina. (6)

Morfina

La morfina è il prototipo di oppioide con cui vengono confrontati tutti i nuovi arrivati. Non ci sono prove che qualsiasi oppioide sintetico sia più efficace nel controllare il dolore della morfina naturale. Se non fosse stato per il rilascio di istamina e la conseguente ipotensione associata alla morfina, il fentanil potrebbe non aver sostituito la morfina come oppioide più comunemente usato durante l'intervento.

La morfina ha un tempo di insorgenza lento. Il pKa della morfina la rende quasi completamente ionizzata a pH fisiologico. Questa proprietà e la sua bassa solubilità lipidica spiegano la prolungata latenza della morfina fino all'effetto di picco; la morfina penetra lentamente nel SNC. Questa funzione ha sia vantaggi che svantaggi ad essa associati. La prolungata latenza al picco dell'effetto significa che la morfina ha forse meno probabilità di causare depressione respiratoria acuta dopo l'iniezione in bolo di dosi analgesiche tipiche rispetto agli oppioidi ad azione più rapida. D'altra parte, il tempo di insorgenza lento significa che è forse più probabile che i medici "accumulino" in modo inappropriato più dosi di morfina in un paziente che soffre di forte dolore, creando così il potenziale per un "overshoot" tossico.(39)

Il metabolita attivo della morfina, M6G, ha importanti implicazioni cliniche. Sebbene la conversione in M6G rappresenti solo il 10% del metabolismo della morfina, l'M6G può contribuire agli effetti analgesici della morfina anche in pazienti con funzione renale normale, in particolare con un uso a lungo termine. A causa dell'elevato rapporto di estrazione epatica della morfina, la biodisponibilità della morfina somministrata per via orale è significativamente inferiore rispetto all'iniezione parenterale. L'effetto di primo passaggio epatico sulla morfina somministrata per via orale determina livelli elevati di M6G. Infatti, l'M6G può essere il principale composto attivo quando la morfina viene somministrata per via orale.(40) Come notato nella sezione precedente, "Insufficienza renale", l'accumulo di M6G a livelli potenzialmente tossici nei pazienti in dialisi è un'altra importante implicazione di questo metabolita attivo.

Fentanyl

Il fentanil può essere l'oppioide più importante utilizzato nella moderna pratica dell'anestesia. Essendo il congenere originale del fentanyl, la sua applicazione clinica è ben radicata e molto diversificata. Il fentanil può essere somministrato in numerosi modi. Oltre che per via endovenosa, il fentanil può essere somministrato per via transdermica, transmucosa, transnasale e transpolmonare.

La somministrazione transmucosale orale di fentanil citrato (OTFC) determina il raggiungimento più rapido di livelli di picco più elevati rispetto a quando la stessa dose viene ingerita. (41) L'eliminazione dell'effetto di primo passaggio si traduce in una biodisponibilità notevolmente maggiore. Il fatto che l'OTFC sia non invasivo e abbia un'insorgenza rapida ne ha fatto una terapia di successo per il dolore episodico intenso nei pazienti oncologici tolleranti agli oppioidi, spesso in combinazione con un cerotto transdermico al fentanil (vedere anche il capitolo 40).

alfentanil

L'alfentanil è stato il primo oppioide ad essere somministrato quasi esclusivamente per infusione continua. A causa della sua emivita terminale relativamente breve, si prevedeva originariamente che l'alfentanil avesse una rapida cessazione dell'effetto dopo la fine di un'infusione continua.(42) Successivi progressi nella conoscenza farmacocinetica (vale a dire, il CSHT) hanno dimostrato che questa affermazione è falsa.( 8) Tuttavia, l'alfentanil è di fatto un farmaco a breve durata d'azione dopo una singola iniezione in bolo a causa della sua elevata “frazione diffusibile”; raggiunge rapidamente le concentrazioni di picco nel sito dell'effetto e quindi inizia a diminuire (vedere la discussione precedente su "Farmacocinetica"). L'alfentanil illustra come un farmaco può presentare diversi profili farmacocinetici a seconda del metodo di somministrazione (vale a dire, bolo contro infusione continua). L'alfentanil, più del fentanil o del sufentanil, presenta un metabolismo epatico imprevedibile a causa della significativa variabilità interindividuale del CYP3A4 epatico, l'enzima primario responsabile della biotrasformazione dell'alfentanil.

sufentanil

La caratteristica distintiva del sufentanil è che è l'oppioide più potente comunemente usato nella pratica dell'anestesia. Poiché è intrinsecamente più efficace sul recettore degli oppioidi, le dosi assolute utilizzate sono molto più piccole rispetto agli altri farmaci meno potenti (p. es., 1000 volte inferiori rispetto alle dosi di morfina).

remifentanil

Il remifentanil è un esempio prototipo di come è possibile raggiungere obiettivi clinici specifici progettando molecole con relazioni struttura-attività (o struttura-metabolismo) specializzate. Perdendo la sua attività agonista del recettore μ durante l'idrolisi dell'estere, si ottiene un oppioide ad azione molto breve (Fig.10). (43) L'esigenza insoddisfatta percepita alla base dello sviluppo del remifentanil era quella di avere un oppioide con una rapida insorgenza e compensazione in modo che il farmaco potesse essere titolato su e giù secondo necessità per soddisfare le esigenze dinamiche del paziente durante le condizioni in rapida evoluzione dell'anestesia e della chirurgia.

Rispetto ai congeneri del fentanil attualmente in commercio, il CSHT del remifentanil è breve, dell'ordine di circa 5 minuti. (44) Dal punto di vista farmacodinamico, il remifentanil presenta una breve latenza al picco dell'effetto simile all'alfentanil e una potenza leggermente inferiore a quella del fentanil. (45)

Il ruolo del remifentanil nella moderna pratica dell'anestesia è ora relativamente ben consolidato. Il remifentanil è forse il più adatto per i casi in cui il suo profilo farmacocinetico reattivo può essere sfruttato con vantaggio (p. es., quando è desiderabile un rapido recupero; quando il fabbisogno di anestesia varia rapidamente; quando la titolazione degli oppioidi è imprevedibile o difficile o quando vi è un pericolo sostanziale per l'assunzione di oppioidi overdose o quando una tecnica di oppioidi a “dosi elevate” è vantaggiosa ma il paziente non sarà ventilato meccanicamente dopo l'intervento).(46) L'applicazione clinica più comune del remifentanil è la somministrazione di TIVA in combinazione con propofol. Viene anche comunemente somministrato in bolo endovenoso quando si desidera solo un brevissimo impulso di effetto oppioide seguito da un rapido recupero (p. es., in preparazione all'iniezione di anestetico locale durante la cura dell'anestesia monitorata) (vedi capitolo anestesia ambulatoriale).

Agonisti-antagonisti degli oppioidi e antagonisti puri

Gli agonisti-antagonisti degli oppioidi agiscono come agonisti parziali sul recettore μ, pur avendo proprietà antagoniste competitive sugli stessi recettori. Questi farmaci fungono da analgesici con depressione ventilatoria più limitata e un minore potenziale di dipendenza in quanto dimostrano un "effetto soffitto", producendo meno analgesia rispetto agli agonisti puri. Il minore potenziale di abuso era il principale bisogno insoddisfatto percepito alla base dello sviluppo di questi farmaci. I farmaci di questa categoria sono utilizzati per il trattamento del dolore cronico, nonché per il trattamento della dipendenza da oppiacei. Questi farmaci causano un certo grado di antagonismo competitivo quando somministrati in presenza di un'attività agonista completa in corso (p. es., quando somministrati dopo la morfina e altri agonisti puri). Gli antagonisti puri degli oppioidi, di cui il naloxone è il prototipo, sono antagonisti competitivi completi del recettore degli oppioidi privi di qualsiasi attività agonista. Questi antagonisti puri sono utilizzati nella gestione dell'overdose acuta da oppioidi e dell'abuso cronico.

Tramadolo

Il tramadolo è un analgesico ad azione centrale con moderata affinità per i recettori μ e debole per i recettori κ e δ. In particolare, tramadolo ha anche attività antagonista a livello dei recettori 5-idrossitriptamina (5-HT) e nicotinico dell'acetilcolina (NA). Pur fornendo analgesia attraverso le vie del recettore degli oppioidi e della serotonina, il tramadolo comporta un minor rischio di depressione respiratoria. Tuttavia, se combinato con inibitori della ricaptazione della serotonina o altri farmaci serotoninergici, comporta il rischio di sindrome serotoninergica e anche di eccitabilità e convulsioni del SNC.(47)

Buprenorfina

La buprenorfina è un agonista-antagonista degli oppioidi con un'elevata affinità per il recettore μ. Può essere somministrato per via sublinguale, transdermica o parenterale, ma subisce un esteso metabolismo epatico di primo passaggio con la somministrazione orale. Sebbene dosi moderate possano essere utilizzate per trattare il dolore cronico, dosi più elevate utilizzate nel trattamento del dolore cronico possono antagonizzare gli effetti di altri oppioidi, rendendo difficile il trattamento del dolore acuto o cronico. Poiché lega i recettori degli oppioidi con un'affinità così elevata e la sua emivita di eliminazione è compresa tra 20 e 72 ore, per superare i suoi effetti sono necessari agonisti completi degli oppioidi a dosi elevate.(48)

Nalbuphine

Anche un agonista-antagonista degli oppioidi, la nalbufina ha una potenza e una durata d'azione simili alla morfina. Può essere utilizzato come unico farmaco per la sedazione con depressione respiratoria minima, nonché come farmaco per invertire la depressione ventilatoria in caso di sovradosaggio da oppioidi mantenendo una certa analgesia.(49)

Naloxone/Naltrexone

Il naloxone è un μ-antagonista iniettabile che inverte sia gli effetti terapeutici che quelli avversi dei μ-agonisti.(50) L'indicazione più comune del naloxone è l'inversione di emergenza della depressione ventilatoria indotta da oppioidi dopo un'overdose acuta. Il suo ruolo importante in questo senso ha meritato l'inclusione del naloxone nella "Lista dei farmaci essenziali" dell'Organizzazione mondiale della sanità. Il naloxone è talvolta utilizzato in dosi molto più piccole durante l'emergenza dall'anestesia per ripristinare un adeguato sforzo ventilatorio e quindi accelerare l'estubazione della trachea. Il trattamento del prurito indotto da oppioidi (che richiede solo piccole dosi) è un'altra applicazione terapeutica comune.

Sebbene il naloxone sia molto efficace nell'invertire la depressione ventilatoria associata agli oppioidi, ha numerosi effetti negativi, tra cui sindrome da astinenza acuta, nausea, vomito, tachicardia, ipertensione, convulsioni ed edema polmonare, tra gli altri.(51) Riconoscendo che la durata del naloxone l'azione è più breve di quella della maggior parte dei μ-agonisti è un punto chiave nel determinare il programma di dosaggio; possono essere necessarie dosi ripetute per sostenerne gli effetti.

In risposta all'epidemia di abuso di oppioidi negli Stati Uniti, sono stati sviluppati nuovi sistemi di somministrazione destinati all'uso di emergenza da parte di non addetti ai lavori in caso di overdose di oppioidi; questi includono spray nasali e preparati per autoiniettore.(52,53)

Il naltrexone, un μ-antagonista oppioide ad azione prolungata disponibile in forma orale, iniettabile e impiantabile, è utilizzato nella gestione a lungo termine dei tossicodipendenti da oppioidi in combinazione con altre terapie non farmacologiche. (54)

3. APPLICAZIONE CLINICA

4. SVILUPPI EMERGENTI

 

5. DOMANDE DEL GIORNO