Cette simulation de perfusions simples à débit constant a des implications cliniques évidentes. Premièrement, le temps nécessaire pour atteindre une fraction substantielle de la concentration ultime à l'état d'équilibre est très long dans le cadre d'une utilisation peropératoire. Pour atteindre un état proche de l'équilibre plus rapidement, il faut administrer un bolus avant de commencer (ou d'augmenter) la perfusion. Le rémifentanil représente peut-être une exception partielle à cette règle générale. En outre, les concentrations d'opioïdes augmenteront pendant de nombreuses heures après le début d'une perfusion ; en d'autres termes, les concentrations augmentent généralement même si le débit de perfusion peut être le même depuis des heures ! Le fait que le rémifentanil atteigne un état proche de l'équilibre relativement rapidement explique certainement en partie pourquoi il est devenu un médicament populaire pour l'anesthésie intraveineuse totale (TIVA).
Le temps d'équilibre après le début d'une perfusion continue est également mieux examiné par la simulation pharmacocinétique. En utilisant les mêmes prototypes qu'avec l'administration en bolus, la simulation pharmacocinétique (Fig. 3, panneau du milieu) montre le temps nécessaire pour atteindre des concentrations au site d'effet à l'état d'équilibre (c'est-à-dire la cinétique frontale de la perfusion).

Le temps de décalage de l'effet après l'arrêt d'une perfusion à l'état d'équilibre est mieux exprimé par la simulation de demi-temps contextuelle (CSHT).(13) Défini comme le temps nécessaire pour obtenir une diminution de 50 % de la concentration après l'arrêt d'une perfusion continue, perfusion à l'état d'équilibre, le CSHT est un moyen de normaliser le comportement pharmacocinétique des médicaments afin que des comparaisons rationnelles puissent être faites concernant le décalage prévu de l'effet du médicament. Le CSHT est ainsi focalisé sur la cinétique « back-end de perfusion ».

Le panneau inférieur de (Fig.3) est une simulation CSHT pour les opioïdes couramment utilisés. Pour la plupart des médicaments, le CSHT change avec le temps. Ainsi, pour les perfusions brèves, les cinétiques de retour prédites pour les différents médicaments ne diffèrent pas beaucoup (le rémifentanil est une exception notable à cette règle générale). Au fur et à mesure que le temps de perfusion s'allonge, les CSHT commencent à se différencier, fournissant une base rationnelle pour la sélection des médicaments. Deuxièmement, en fonction de la durée souhaitée de l'effet opioïde, des médicaments à action plus courte ou plus longue peuvent être choisis. Enfin, les allures de ces courbes diffèrent selon le degré de baisse de concentration requis. En d'autres termes, les courbes représentant le temps nécessaire pour atteindre une diminution de concentration de 20 % ou de 80 % (par exemple, les simulations de temps de diminution de 20 % ou de 80 %) sont assez différentes.(8) Ainsi, selon la technique d'anesthésie appliquée , les simulations CSHT ne sont pas nécessairement les simulations cliniquement pertinentes (c'est-à-dire qu'une diminution de 50 % peut ne pas être l'objectif clinique). De plus, la simulation CSHT pour la morphine ne tient pas compte des métabolites actifs (voir la discussion ultérieure sur les médicaments individuels sous « Caractéristiques uniques des opioïdes individuels »).

 

Pharmacodynamique

À bien des égards, les opioïdes μ-agonistes peuvent être considérés comme des égaux pharmacodynamiques avec d'importantes différences pharmacocinétiques ; c'est-à-dire que les effets thérapeutiques et indésirables sont essentiellement les mêmes. Leur efficacité en tant qu'analgésiques et leur propension à produire une dépression ventilatoire sont indiscernables l'une de l'autre. Des différences pharmacodynamiques existent avec les mécanismes des récepteurs non opioïdes tels que la libération d'histamine.

Parce que le système nerveux influence profondément la fonction de tout le corps, des effets pharmacodynamiques μ-agonistes opioïdes sont observés dans de nombreux systèmes organiques. La figure 4 résume les principaux effets pharmacodynamiques des congénères du fentanyl. Selon les circonstances cliniques et les objectifs cliniques du traitement, certains de ces effets répandus peuvent être considérés comme thérapeutiques ou indésirables. Par exemple, dans certains contextes cliniques, la sédation produite par les μ-agonistes peut être considérée comme un objectif thérapeutique. Chez d'autres, la somnolence serait clairement considérée comme un effet indésirable.

 

Effets thérapeutiques

Le soulagement de la douleur est le principal effet thérapeutique des analgésiques opioïdes. Agissant au niveau des récepteurs μ spinaux et cérébraux, les opioïdes procurent une analgésie à la fois en atténuant le trafic nociceptif de la périphérie et également en modifiant la réponse affective à la stimulation douloureuse au niveau central.

Les μ-agonistes sont les plus efficaces pour traiter les sensations de « seconde douleur » portées par les fibres C non myélinisées à conduction lente ; ils sont moins efficaces pour traiter les sensations de « premières douleurs » (portées par de petites fibres A-delta myélinisées) et les douleurs neuropathiques. Un aspect unique de l'analgésie induite par les opioïdes (contrairement aux médicaments comme les anesthésiques locaux) est que les autres modalités sensorielles ne sont pas affectées (par exemple, le toucher, la température, entre autres).

En périopératoire (certainement en peropératoire), la somnolence induite par les μ-agonistes fait également partie des effets visés. Le cerveau est le substrat anatomique de l'action sédative des μ-agonistes. Avec des doses croissantes, les μ-agonistes finissent par produire de la somnolence et du sommeil (le soulagement de la douleur contribue sans aucun doute à la promotion du sommeil chez les patients inconfortables à la fois avant et après l'opération). Avec des doses suffisantes, les μ-agonistes produisent une activité d'onde delta prononcée sur l'électroencéphalogramme, qui ressemble au schéma observé pendant le sommeil naturel.

Les μ-agonistes peuvent bien sûr produire un soulagement significatif de la douleur à des doses qui ne produisent pas de sommeil. C'est la base clinique de leur utilisation dans le traitement de la douleur chez les patients ambulatoires. Pourtant, l'administration de doses supplémentaires produit à terme une somnolence (et, par conséquent, l'impossibilité de demander des doses supplémentaires) et constitue le fondement scientifique essentiel de la sécurité des dispositifs PCA (voir également le chapitre sur la gestion de la douleur périopératoire). Cependant, même de fortes doses d'opioïdes ne produisent pas de manière fiable une absence de réponse et une amnésie et, par conséquent, les opioïdes ne peuvent pas être considérés comme des anesthésiques complets lorsqu'ils sont utilisés seuls.

Les opioïdes suppriment également le réflexe de la toux via les centres de la toux dans la moelle. L'atténuation du réflexe de la toux rend vraisemblablement moins probable la toux et le « choc » contre le tube endotrachéal à demeure.

 

Effets indésirables

La dépression de la ventilation est le principal effet indésirable associé aux médicaments μ-agonistes. Lorsque les voies respiratoires sont sécurisées et que la ventilation est contrôlée en peropératoire, la dépression de la ventilation induite par les opioïdes est sans conséquence. Cependant, la dépression respiratoire induite par les opioïdes dans la période postopératoire peut entraîner des lésions cérébrales et la mort.

Les μ-agonistes modifient la réponse ventilatoire aux concentrations artérielles de dioxyde de carbone au niveau du centre de contrôle ventilatoire de la moelle. La dépression de la ventilation est médiée par le récepteur μ ; Les souris knock-out pour les récepteurs μ ne présentent pas de dépression respiratoire due à la morphine.(14)

Chez les humains non médicamentés, les augmentations de la pression partielle de dioxyde de carbone artériel augmentent considérablement le volume minute (Fig.5). Sous l'influence des analgésiques opioïdes, la courbe est aplatie et décalée vers la droite pour une pression partielle de dioxyde de carbone donnée et indique que le volume minute est plus petit.(15) Plus important encore, la forme en "bâton de hockey" de la courbe normale est perdue ; c'est-à-dire qu'il peut exister une pression partielle de dioxyde de carbone en dessous de laquelle le patient ne respirera pas (c'est-à-dire le « seuil apnéique ») en présence d'opioïdes.

 

Les signes cliniques de ventilation déprimée sont assez subtils avec des doses modérées d'opioïdes. Les patients postopératoires recevant un traitement analgésique opioïde peuvent être éveillés et alertes et pourtant avoir un volume minute significativement diminué. La fréquence respiratoire (souvent associée à un volume courant légèrement augmenté) diminue également. Au fur et à mesure que la concentration d'opioïdes augmente, la fréquence respiratoire et le volume courant diminuent progressivement, aboutissant finalement à un rythme ventilatoire irrégulier puis à une apnée complète.

De nombreux facteurs peuvent augmenter le risque de dépression ventilatoire induite par les opioïdes. Les facteurs de risque évidents comprennent une forte dose d'opioïdes, un âge avancé, l'utilisation concomitante d'autres dépresseurs du système nerveux central (SNC) et une insuffisance rénale (pour la morphine). Le sommeil naturel augmente également l'effet dépresseur ventilatoire des opioïdes.(16)

Les opioïdes peuvent altérer la physiologie cardiovasculaire par une variété de mécanismes différents. Comparativement à de nombreux autres anesthésiques (p. ex. propofol, anesthésiques volatils), les effets cardiovasculaires des opioïdes, en particulier les congénères du fentanyl, sont toutefois relativement minimes (la morphine et la mépéridine sont des exceptions - voir la section suivante sur les médicaments individuels).

Les congénères du fentanyl provoquent une bradycardie en augmentant directement le tonus du nerf vague dans le tronc cérébral, qui peut être bloqué expérimentalement par micro-injection de naloxone dans le noyau du nerf vague ou par vagotomie périphérique.(17,18)

Les opioïdes produisent également une vasodilatation en déprimant les centres vasomoteurs du tronc cérébral et, dans une moindre mesure, par un effet direct sur les vaisseaux. Cette action diminue à la fois la précharge et la postcharge. Les diminutions de la pression artérielle sont plus prononcées chez les patients présentant un tonus sympathique accru, tels que les patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive ou d'hypertension. Les doses cliniques d'opioïdes ne modifient pas sensiblement la contractilité myocardique.

Les opioïdes peuvent induire une rigidité musculaire, généralement à partir de l'administration rapide de fortes doses de bolus des congénères du fentanyl. Cette rigidité peut même rendre la ventilation via un ballon et un masque pendant l'induction de l'anesthésie presque impossible en raison de la rigidité et de la fermeture des cordes vocales.(19) L'apparition de la rigidité a tendance à coïncider avec le début de l'absence de réponse.(20) Bien que le mécanisme de la rigidité musculaire induite est inconnue, il ne s'agit pas d'une action directe sur le muscle car elle peut être éliminée par l'administration de médicaments bloquants neuromusculaires.

La constriction pupillaire induite par les μ-agonistes peut être un signe diagnostique utile indiquant un effet opioïde en cours. Les opioïdes stimulent le noyau Edinger-Westphal du nerf oculomoteur pour produire un myosis. Même de petites doses d'opioïdes provoquent cette réponse et très peu de tolérance à l'effet se développe. Ainsi, le myosis est un indicateur utile, bien que non spécifique, de l'exposition aux opioïdes, même chez les patients tolérants aux opioïdes. La constriction pupillaire induite par les opioïdes est réversible à la naloxone.

Les opioïdes ont des effets importants sur la physiologie gastro-intestinale. Les récepteurs opioïdes sont situés dans tout le plexus entérique de l'intestin. La stimulation de ces récepteurs par les opioïdes provoque une contraction tonique du muscle lisse gastro-intestinal, diminuant ainsi les contractions péristaltiques coordonnées. Cliniquement, cette contraction entraîne un retard de la vidange gastrique et vraisemblablement des volumes gastriques plus importants chez les patients recevant un traitement opioïde avant l'opération. Après l'opération, les patients peuvent développer un iléus induit par les opioïdes qui peut potentiellement retarder la reprise d'une alimentation adéquate et la sortie de l'hôpital. Une extension de ce problème aigu est la constipation chronique associée à un traitement opioïde à long terme.

Des effets similaires sont observés dans le système biliaire, qui possède également une abondance de récepteurs μ. Les μ-agonistes peuvent produire une contraction du muscle lisse de la vésicule biliaire et un spasme du sphincter d'Oddi, provoquant potentiellement un cholangiogramme faussement positif lors d'une chirurgie de la vésicule biliaire et des voies biliaires. Ces effets sont complètement réversibles à la naloxone et peuvent être partiellement inversés par un traitement au glucagon.

Bien que les effets urologiques soient minimes, les opioïdes peuvent parfois provoquer une rétention urinaire en diminuant le tonus du détrusor de la vessie et en augmentant le tonus du sphincter urinaire. Ces effets sont en partie à médiation centrale, bien que des effets périphériques soient également susceptibles étant donné la présence généralisée de récepteurs opioïdes dans le tractus génito-urinaire.(21,22) Bien que la rétention urinaire associée à la thérapie aux opioïdes ne soit généralement pas prononcée, elle peut être gênante chez les hommes. , en particulier lorsque l'opioïde est administré par voie intrathécale ou épidurale.

Les opioïdes dépriment l'immunité cellulaire. La morphine et l'opioïde endogène β-endorphine, par exemple, inhibent la transcription de l'interleukine 2 dans les cellules T activées, entre autres effets immunologiques.(23) Les opioïdes individuels (et peut-être les classes d'opioïdes) peuvent différer en termes de nature exacte et d'étendue de leurs effets immunomodulateurs. Bien que l'altération de l'immunité cellulaire induite par les opioïdes ne soit pas bien comprise, une altération de la cicatrisation des plaies, des infections périopératoires et une récidive du cancer sont des effets indésirables possibles.

 

Interactions avec des médicaments

Les interactions médicamenteuses peuvent reposer sur deux mécanismes : pharmacocinétique (c'est-à-dire lorsqu'un médicament influence la concentration de l'autre) ou pharmacodynamique (c'est-à-dire lorsqu'un médicament influence l'effet de l'autre). Dans la pratique de l'anesthésie, bien que des interactions pharmacocinétiques involontaires se produisent parfois, des interactions pharmacodynamiques se produisent avec pratiquement tous les anesthésiques et sont souvent produites par conception.

L'interaction pharmacocinétique la plus courante dans la pharmacologie clinique des opioïdes est observée lorsque des opioïdes intraveineux sont associés au propofol. Peut-être en raison des modifications hémodynamiques induites par le propofol et de leur impact sur les processus pharmacocinétiques, les concentrations d'opioïdes peuvent être plus élevées lorsqu'elles sont administrées en association avec une perfusion continue de propofol.(24)

L'interaction médicamenteuse pharmacodynamique la plus importante impliquant des opioïdes est l'interaction synergique qui se produit lorsque les opioïdes sont combinés avec des sédatifs. (25) Lorsqu'ils sont combinés avec des anesthésiques volatils, les opioïdes réduisent la concentration alvéolaire minimale (MAC) d'un anesthésique volatil (Fig.6). Un examen attentif des données de «réduction des opioïdes-MAC» révèle plusieurs concepts cliniquement critiques (voir Fig.6). Premièrement, les opioïdes réduisent de manière synergique le MAC. Deuxièmement, la réduction de la MAC est substantielle (jusqu'à 75 % ou plus). Troisièmement, la majeure partie de la réduction de la MAC se produit à des niveaux d'opioïdes modérés (c'est-à-dire que même des doses d'opioïdes modestes réduisent considérablement la MAC). Quatrièmement, la réduction du MAC n'est pas complète (c'est-à-dire que les opioïdes ne sont pas des anesthésiques complets). L'ajout de l'opioïde ne peut pas éliminer complètement le besoin de l'autre anesthésique. Et cinquièmement, il existe un nombre infini de combinaisons hypnotiques-opioïdes qui permettront d'atteindre la MAC (cela implique que les cliniciens doivent choisir la combinaison optimale en fonction des objectifs de l'anesthésie et de l'opération). Tous ces concepts s'appliquent également lorsque les opioïdes sont utilisés en association avec le propofol pour TIVA. (26)

 

 Populations spéciales

Défaillance hépatique

Même si le foie est l'organe métabolique principalement responsable de la biotransformation de la plupart des opioïdes, l'insuffisance hépatique n'est généralement pas suffisamment grave pour avoir un impact majeur sur la pharmacocinétique des opioïdes. Bien entendu, la phase anhépatique de la transplantation hépatique orthotopique est une exception notable à cette règle générale (voir également le chapitre transplantation d'organe). Avec l'administration continue de médicaments, les concentrations d'opioïdes qui dépendent du métabolisme hépatique augmentent lorsque le patient n'a pas de foie. Même après une résection hépatique partielle, une augmentation du rapport des glucuronides de morphine à la morphine se produit, indiquant une diminution du taux de métabolisme de la morphine.(27) Étant donné que le métabolisme du rémifentanil est totalement indépendant des mécanismes de clairance hépatique, sa disposition n'est pas affectée lors de la transplantation hépatique. .(28)

Les considérations pharmacodynamiques peuvent être importantes pour le traitement aux opioïdes chez les patients atteints d'une maladie hépatique grave. Les patients atteints d'encéphalopathie hépatique en cours sont particulièrement vulnérables aux effets sédatifs des opioïdes. Par conséquent, cette classe de médicaments doit être utilisée avec prudence dans cette population de patients.

 

Insuffisance rénale

L'insuffisance rénale a des implications d'importance clinique majeure en ce qui concerne la morphine et la mépéridine (voir la discussion suivante sur les médicaments individuels). Pour les congénères du fentanyl, l'importance clinique de l'insuffisance rénale est beaucoup moins marquée. Le métabolisme du rémifentanil n'est pas affecté par une maladie rénale. (29)

La morphine est principalement métabolisée par conjugaison dans le foie ; les glucuronides solubles dans l'eau qui en résultent (c'est-à-dire la morphine 3-glucuronide et la morphine 6-glucuronide—M3G et M6G) sont excrétés par le rein. Le rein joue également un rôle dans la conjugaison de la morphine et peut représenter jusqu'à la moitié de sa conversion en M3G et M6G.

Le M3G est inactif, mais le M6G est un analgésique d'une puissance rivalisant avec la morphine. Des niveaux très élevés de M6G et une dépression respiratoire potentiellement mortelle peuvent se développer chez les patients insuffisants rénaux (Fig.7). (30) Par conséquent, la morphine peut ne pas être un bon choix chez les patients dont les mécanismes de clairance rénale sont gravement altérés.

La pharmacologie clinique de la mépéridine est également significativement altérée par l'insuffisance rénale. La normépéridine, le principal métabolite, a des effets analgésiques et excitateurs sur le SNC qui vont de l'anxiété et des tremblements aux myoclonies et aux crises franches. Étant donné que les métabolites actifs sont soumis à l'excrétion rénale, la toxicité sur le SNC secondaire à l'accumulation de normépéridine est particulièrement préoccupante chez les patients insuffisants rénaux. Cette lacune de la mépéridine a amené de nombreux formulaires hospitaliers à restreindre son utilisation ou à la supprimer complètement du formulaire.

 

Genre

Le sexe peut avoir une influence importante sur la pharmacologie des opioïdes. La morphine est plus puissante chez les femmes que chez les hommes et a un début d'action plus lent chez les femmes.(31) Certaines de ces différences peuvent être liées aux hormones gonadiques cycliques et à des facteurs psychosociaux.

Âge

L'âge avancé est clairement un facteur important influençant la pharmacologie clinique des opioïdes. Par exemple, les congénères du fentanyl sont plus puissants chez les patients âgés (Fig.8).(32,33) Des diminutions de la clairance et du volume de distribution central se produisent également chez les patients âgés.

Avec l'âge avancé, bien que les changements pharmacocinétiques jouent également un rôle, les différences pharmacodynamiques sont principalement responsables de la diminution de la dose requise chez les patients âgés (> 65 ans). Les doses de rémifentanil doivent être diminuées d'au moins 50 % ou plus chez les patients âgés. Des réductions de dosage similaires sont également prudentes pour les autres opioïdes.

 

Obésité

Le poids corporel est probablement un facteur important influençant la pharmacologie clinique des opioïdes. Les variables pharmacocinétiques des opioïdes, en particulier la clairance, sont plus étroitement liées à la masse corporelle maigre (LBM) qu'au poids corporel total (TBW). Concrètement, cela signifie que les patients souffrant d'obésité morbide ont besoin d'une dose plus importante que les patients maigres pour atteindre la même concentration cible, mais pas autant que le suggérerait leur TBW. (34)

Par exemple, comme illustré par la simulation pharmacocinétique (Fig. 9), un schéma posologique basé sur le TBW entraîne des concentrations au site d'effet de rémifentanil beaucoup plus élevées qu'un calcul de dosage basé sur le LBM. (35) En revanche, les schémas posologiques TBW et LBM entraînent des concentrations similaires pour les patients maigres. Ces concepts s'appliquent probablement aussi à d'autres opioïdes.

 

Caractéristiques uniques des opioïdes individuels

Codéine

La codéine, bien qu'elle ne soit pas couramment utilisée en peropératoire, a une importance particulière parmi les opioïdes en raison de la nuance pharmacogénomique bien caractérisée qui lui est associée. La codéine est en fait une prodrogue ; la morphine est le composé actif. La codéine est métabolisée (en partie) par O-déméthylation en morphine, un processus métabolique médié par l'isoforme microsomique hépatique CYP2D6.(36) population caucasienne) ou dont le CYP2D6 est inhibé (par exemple, les patients prenant de la quinidine) ne devraient pas bénéficier de la codéine même s'ils présentent une réponse normale à la morphine. (10)

Morphine

La morphine est l'opioïde prototype auquel tous les nouveaux arrivants sont comparés. Rien ne prouve qu'un opioïde synthétique soit plus efficace pour contrôler la douleur que la morphine naturelle. Sans la libération d'histamine et l'hypotension résultante associée à la morphine, le fentanyl n'aurait peut-être pas remplacé la morphine comme opioïde le plus couramment utilisé en peropératoire.

La morphine a un temps d'action lent. Le pKa de la morphine la rend presque complètement ionisée au pH physiologique. Cette propriété et sa faible solubilité dans les lipides expliquent la latence prolongée de la morphine jusqu'à son effet maximal; la morphine pénètre lentement dans le SNC. Cette fonctionnalité présente à la fois des avantages et des inconvénients qui lui sont associés. La latence prolongée jusqu'à l'effet maximal signifie que la morphine est peut-être moins susceptible de provoquer une dépression respiratoire aiguë après l'injection d'un bolus de doses analgésiques typiques par rapport aux opioïdes à action plus rapide. D'autre part, le temps d'apparition lent signifie que les cliniciens sont peut-être plus susceptibles de « cumuler » de manière inappropriée plusieurs doses de morphine chez un patient souffrant de douleur intense, créant ainsi le potentiel d'un « dépassement » toxique.(39)

Le métabolite actif de la morphine, M6G, a des implications cliniques importantes. Bien que la conversion en M6G ne représente que 10 % du métabolisme de la morphine, le M6G peut contribuer aux effets analgésiques de la morphine même chez les patients ayant une fonction rénale normale, en particulier avec une utilisation à long terme. En raison du taux d'extraction hépatique élevé de la morphine, la biodisponibilité de la morphine administrée par voie orale est significativement plus faible qu'après injection parentérale. L'effet de premier passage hépatique sur la morphine administrée par voie orale entraîne des taux élevés de M6G. En fait, le M6G peut être le principal composé actif lorsque la morphine est administrée par voie orale.(40) Comme indiqué dans la section précédente, « Insuffisance rénale », l'accumulation de M6G à des niveaux potentiellement toxiques chez les patients dialysés est une autre implication importante de ce métabolite actif.

Le fentanyl

Le fentanyl est peut-être l'opioïde le plus important utilisé dans la pratique moderne de l'anesthésie. En tant que congénère original du fentanyl, son application clinique est bien ancrée et très diversifiée. Le fentanyl peut être administré de nombreuses façons. En plus de la voie intraveineuse, le fentanyl peut être administré par voie transdermique, transmuqueuse, transnasale et transpulmonaire.

L'administration transmuqueuse orale de citrate de fentanyl (OTFC) permet d'atteindre plus rapidement des niveaux de pointe plus élevés que lorsque la même dose est avalée. (41) L'évitement de l'effet de premier passage entraîne une biodisponibilité sensiblement plus grande. Le fait que l'OTFC soit non invasif et d'apparition rapide en a fait une thérapie efficace pour les accès douloureux paroxystiques chez les patients cancéreux tolérants aux opioïdes, souvent en association avec un patch transdermique de fentanyl (voir également le chapitre 40).

alfentanil

L'alfentanil a été le premier opioïde à être administré presque exclusivement par perfusion continue. En raison de sa demi-vie terminale relativement courte, on prévoyait à l'origine que l'alfentanil avait un décalage rapide de l'effet après l'arrêt d'une perfusion continue. (42) Les progrès ultérieurs des connaissances pharmacocinétiques (c'est-à-dire le CSHT) ont prouvé que cette affirmation était fausse. ( 8) Cependant, l'alfentanil est en fait un médicament à action brève après une seule injection en bolus en raison de sa « fraction diffusible » élevée ; il atteint rapidement les concentrations maximales au site d'effet, puis commence à décliner (voir la discussion précédente sur la « Pharmacocinétique »). L'alfentanil illustre comment un médicament peut présenter différents profils pharmacocinétiques selon la méthode d'administration (c'est-à-dire, bolus versus perfusion continue). L'alfentanil, plus que le fentanyl ou le sufentanil, présente un métabolisme hépatique imprévisible en raison de la variabilité interindividuelle importante du CYP3A4 hépatique, la principale enzyme responsable de la biotransformation de l'alfentanil.

sufentanil

La caractéristique distinctive du sufentanil est qu'il s'agit de l'opioïde le plus puissant couramment utilisé dans la pratique de l'anesthésie. Parce qu'il est intrinsèquement plus efficace au niveau du récepteur opioïde, les doses absolues utilisées sont beaucoup plus faibles par rapport aux autres médicaments moins puissants (par exemple, 1000 fois moins que les doses de morphine).

rémifentanil

Le rémifentanil est un exemple prototype de la façon dont des objectifs cliniques spécifiques peuvent être atteints en concevant des molécules avec des relations spécialisées structure-activité (ou structure-métabolisme). En perdant son activité agoniste des récepteurs μ lors de l'hydrolyse de l'ester, il en résulte un opioïde à très courte durée d'action (Fig.10). (43) Le besoin perçu non satisfait à l'origine du développement du rémifentanil était d'avoir un opioïde avec un début et un décalage rapides afin que le médicament puisse être titré de haut en bas selon les besoins pour répondre aux besoins dynamiques du patient pendant les conditions d'anesthésie et de chirurgie en évolution rapide.

Par rapport aux congénères du fentanyl actuellement commercialisés, le CSHT du rémifentanil est court, de l'ordre d'environ 5 minutes. (44) D'un point de vue pharmacodynamique, le rémifentanil présente une courte latence jusqu'au pic d'effet similaire à l'alfentanil et une puissance légèrement inférieure à celle du fentanyl. (45)

Le rôle du rémifentanil dans la pratique de l'anesthésie moderne est maintenant relativement bien établi. Le rémifentanil est peut-être le mieux adapté aux cas dans lesquels son profil pharmacocinétique réactif peut être exploité à son avantage (p. ex., lorsqu'une récupération rapide est souhaitable ; lorsque les besoins anesthésiques fluctuent rapidement ; lorsque la titration des opioïdes est imprévisible ou difficile ou lorsqu'il existe un danger substantiel pour les opioïdes surdosage ou lorsqu'une technique opioïde « à forte dose » est avantageuse mais que le patient ne sera pas ventilé mécaniquement après l'opération)(46). Il est également couramment administré par un bolus intraveineux lorsqu'une très brève impulsion d'effet opioïde suivie d'une récupération rapide est souhaitée (par exemple, en préparation d'une injection d'anesthésique local pendant les soins d'anesthésie surveillés) (voir le chapitre sur l'anesthésie ambulatoire).

Agonistes-antagonistes opioïdes et antagonistes purs

Les agonistes-antagonistes opioïdes agissent comme des agonistes partiels au niveau du récepteur μ, tout en ayant des propriétés antagonistes compétitives au niveau des mêmes récepteurs. Ces médicaments servent d'analgésiques avec une dépression ventilatoire plus limitée et un moindre potentiel de dépendance car ils présentent un « effet plafond », produisant moins d'analgésie par rapport aux agonistes purs. Le potentiel d'abus plus faible était le principal besoin non satisfait perçu sous-jacent au développement de ces médicaments. Les médicaments de cette catégorie sont utilisés pour le traitement de la douleur chronique, ainsi que pour le traitement de la dépendance aux opioïdes. Ces médicaments provoquent un certain degré d'antagonisme compétitif lorsqu'ils sont administrés en présence d'une activité agoniste totale continue (par exemple, lorsqu'ils sont administrés après la morphine et d'autres agonistes purs). Les antagonistes opioïdes purs, dont la naloxone est le prototype, sont des antagonistes compétitifs complets du récepteur opioïde dépourvus de toute activité agoniste. Ces antagonistes purs sont utilisés dans la prise en charge des surdoses aiguës d'opioïdes et de l'abus chronique.

Tramadol

Le tramadol est un analgésique à action centrale avec une affinité modérée pour les récepteurs μ et une faible affinité pour les récepteurs κ et δ. Notamment, le tramadol a également une activité antagoniste au niveau des récepteurs de la 5-hydroxytryptamine (5-HT) et de l'acétylcholine nicotinique (NA). Tout en fournissant une analgésie par les voies des récepteurs opioïdes et de la sérotonine, le tramadol comporte moins de risque de dépression respiratoire. Cependant, lorsqu'il est combiné avec des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine ou d'autres médicaments sérotoninergiques, il comporte un risque de syndrome sérotoninergique ainsi que d'excitabilité et de convulsions du SNC.(47)

La buprénorphine

La buprénorphine est un agoniste-antagoniste des opioïdes avec une forte affinité pour le récepteur μ. Il peut être administré par voie sublinguale, transdermique ou parentérale, mais subit un important métabolisme hépatique de premier passage avec l'administration orale. Bien que des doses modérées puissent être utilisées pour traiter la douleur chronique, des doses plus élevées utilisées dans le traitement de la douleur chronique peuvent antagoniser les effets d'autres opioïdes, rendant difficile le traitement de la douleur aiguë ou chronique. Parce qu'il se lie aux récepteurs opioïdes avec une telle affinité et que sa demi-vie d'élimination est de l'ordre de 20 à 72 heures, des agonistes complets opioïdes à forte dose sont nécessaires pour surmonter ses effets.(48)

Nalbuphine

Également agoniste-antagoniste des opioïdes, la nalbuphine a une puissance et une durée d'action similaires à la morphine. Il peut être utilisé comme médicament unique pour la sédation avec une dépression respiratoire minimale, ainsi que comme médicament pour inverser la dépression ventilatoire en cas de surdose d'opioïdes tout en maintenant une certaine analgésie.(49)

Naloxone/Naltrexone

La naloxone est un μ-antagoniste injectable qui annule à la fois les effets thérapeutiques et indésirables des μ-agonistes.(50) L'indication la plus courante de la naloxone est l'inversion d'urgence de la dépression ventilatoire induite par les opioïdes après une surdose aiguë. Son rôle important à cet égard a valu à la naloxone d'être inscrite sur la « Liste des médicaments essentiels » de l'Organisation mondiale de la santé. La naloxone est parfois utilisée à des doses beaucoup plus faibles lors de la sortie de l'anesthésie pour rétablir un effort ventilatoire adéquat et ainsi accélérer l'extubation de la trachée. Le traitement du prurit induit par les opioïdes (ne nécessitant que de petites doses) est une autre application thérapeutique courante.

Bien que la naloxone soit très efficace pour inverser la dépression ventilatoire associée aux opioïdes, elle a de nombreux effets indésirables, notamment le syndrome de sevrage aigu, les nausées, les vomissements, la tachycardie, l'hypertension, les convulsions et l'œdème pulmonaire, entre autres.(51) l'action est plus courte que celle de la plupart des μ-agonistes est un point clé dans la détermination du schéma posologique ; des doses répétées peuvent être nécessaires pour maintenir ses effets.

En réponse à l'épidémie d'abus d'opioïdes aux États-Unis, de nouveaux systèmes de livraison ont été développés qui sont destinés à une utilisation d'urgence par des profanes en cas de surdose d'opioïdes; ceux-ci comprennent les vaporisateurs nasaux et les préparations pour auto-injecteurs.(52,53)

La naltrexone, un μ-antagoniste des opioïdes à action plus longue disponible sous forme orale, injectable et implantable, est utilisée dans la prise en charge à long terme des toxicomanes aux opioïdes en association avec d'autres thérapies non pharmacologiques. (54)

3. APPLICATION CLINIQUE

4. DÉVELOPPEMENTS ÉMERGENTS

 

5. QUESTIONS DU JOUR