Anestetici locali a rilascio controllato

John-Paul J. Pozek, David Beausang, Kara G. Segna e Eugene R. Viscusi

INTRODUZIONE

Gli anestetici locali (LA) sono tra i farmaci più utili nella pratica anestesiologica e nella gestione del dolore. Sono pietre miliari nella gestione del dolore postoperatorio all'interno di un percorso analgesico multimodale per ridurre o eliminare gli oppioidi e gli eventi avversi che ne derivano. Tuttavia, i LA attualmente disponibili mostrano una gamma considerevole di insorgenza e durata, nonché tollerabilità in un'ampia gamma di usi, tra cui infiltrazione, blocchi periferici e anestesia epidurale e spinale. Il loro principale limite è la durata d'azione, che nel trattamento del dolore postoperatorio può impedire una terapia adeguata di durata sufficiente. Per questo motivo, i sistemi di infusione continua del catetere sono ampiamente utilizzati ma introducono sfide, come il posizionamento del catetere, la migrazione e la manutenzione del catetere e il carico della pompa esterna. Pertanto, le LA a lunga durata d'azione con inizio, consegna e durata dell'azione prevedibili sarebbero una soluzione quasi ideale. Gli anestetici locali possono avere proprietà notevolmente diverse a seconda del compartimento corporeo in cui sono collocati. Gli LA a rilascio controllato devono essere ben studiati per l'efficacia clinica e l'affidabilità nei vari siti e modalità di applicazione. Al momento, solo un farmaco a rilascio controllato è approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) ed è disponibile in commercio, sebbene ce ne siano molti altri in fase di sviluppo. In questo capitolo riassumiamo le informazioni attualmente disponibili.

PORTATORI DI ANESTETICI LOCALI

Dagli anni '1970, i sistemi di somministrazione di farmaci per le Los Angeles sono stati oggetto di notevoli sforzi di ricerca. Le strategie di sviluppo sono in genere basate su approcci interdisciplinari che combinano scienza dei polimeri, farmaceutica, chimica dei bioconiugati e biologia molecolare. Gli obiettivi di questi vettori sono fornire un deposito di LA nel sito target per prolungare l'effetto del farmaco e ridurre la tossicità locale e sistemica riducendo la concentrazione di LA e aumentando la permeabilità e l'assorbimento di LA. Questi fattori determinano la concentrazione e l'effetto del LA sul tessuto nervoso, influenzando la latenza, la diffusione, l'intensità del blocco e la durata dell'azione. Approcci di formulazione per fornire sistematicamente LA hanno incluso l'incapsulamento nei liposomi, la complessazione nelle ciclodestrine, l'associazione con biopolimeri, vettori transdermici non liposomiali e altri sistemi di trasporto. I sistemi di somministrazione topica per LA comprendono un ampio spettro di adiuvanti, inclusi agenti che inducono viscosità, conservanti, esaltatori di permeazione ed emollienti. Lo stato fisico di questi vettori varia da semisolido (gel, crema, unguento); liquido (emulsione, dispersione); a forme farmaceutiche solide (cerotto).

Formulazioni anestetiche locali a base di liposomi

I liposomi, ampiamente studiati come vettori di farmaci per migliorare la somministrazione di agenti terapeutici a siti specifici del corpo, non sono immunogenici, biodegradabili, non tossici e funzionano incapsulando materiali sia idrofili che idrofobici per fornire farmaci. La versatilità strutturale combinata con la capacità di incapsulare diversi composti, come i LA, è dovuta a microscopiche vescicole fosfolipidiche mono o bi-strato. Il nucleo polare della liposfera consente l'incapsulamento delle molecole idrofile del farmaco. Le molecole anfifile e lipofile sono solubilizzate all'interno del doppio strato fosfolipidico in base alla loro affinità. Le proteine ​​del canale possono essere incorporate nel liposoma senza perdita di attività all'interno del dominio idrofobico delle membrane delle vescicole, agendo come un filtro selettivo. Pertanto, i farmaci incapsulati con proteine ​​del canale sono efficacemente protetti dalla degradazione prematura da parte degli enzimi proteolitici e sono in grado di diffondersi attraverso il canale guidati da gradienti di concentrazione tra il "nanocage" interno ed esterno. Possono essere preparati vari tipi di liposomi, a seconda del numero di strati lipidici, delle dimensioni, della carica superficiale, della composizione lipidica e dei metodi di formazione delle vescicole. Nel caso di liposomi e sistemi basati su micro o nanoparticelle, l'azione farmacologica migliorata è generata dalla lenta velocità di rilascio del farmaco incapsulato da questi doppi strati lipidici.

Benefici

I liposomi, composti da sostanze presenti in natura, offrono il vantaggio di essere atossici e biodegradabili. La capacità di intrappolare i farmaci in forma acquosa o lipidica consente il trasporto di farmaci sia idrofili che idrofobici. I vantaggi dell'incapsulamento della LA nei liposomi sono la somministrazione controllata tramite il rilascio lento del farmaco per prolungare l'effetto anestetico e ridurre il rischio di tossicità cardiovascolare e del sistema nervoso centrale.

Rischi/Limiti

Sebbene i liposomi siano il vettore preferito in molte tecnologie, il loro uso per i LA spesso non è stato adeguatamente esplorato. Ciò potrebbe essere dovuto al fatto che i liposomi sono considerati sistemi colloidali instabili, fisicamente a causa delle loro dimensioni o chimicamente, poiché i lipidi sono inclini all'ossidazione.

DepoFoam^®

DepoFoam^® è costituito da particelle microscopiche, sferiche, a base lipidica (Figura 1A). Le particelle sono composte da numerose camere acquose poliedriche, non concentriche, contenenti il ​​farmaco in soluzione. Ciascuna camera di questo liposoma multivescicolare è separata dalle camere adiacenti da membrane lipidiche (Figura 1B). Le particelle di DepoFoam si distinguono strutturalmente da vescicole unilamellari, vescicole multilamellari e neosomi (Figure 2 ) da queste vescicole ravvicinate e non concentriche. Le particelle hanno un diametro di decine di micrometri e hanno un grande volume intrappolato. Ciò consente la somministrazione di quantità relativamente grandi di farmaci nella forma incapsulata con solo un piccolo volume della formulazione. È importante sottolineare che la piattaforma liposomiale che incapsula il farmaco lo fa senza alterare la struttura molecolare. Pertanto, un certo numero di metodi basati su una manipolazione della composizione lipidica e acquosa possono essere utilizzati per controllare la velocità di rilascio prolungato in un periodo desiderato da 1 a 30 giorni tramite erosione o riorganizzazione delle membrane lipidiche. DepoFoam è stato utilizzato fino ad oggi in due prodotti commerciali approvati dalla FDA, tra cui DepoCyt(e)^® (iniezione di liposomi di citarabina), nonché EXPAREL^® (sospensione iniettabile di liposomi di bupivacaina). DepoFoam può essere rilasciato nel flusso sanguigno attraverso lo spazio interstiziale per via sottocutanea o intramuscolare oppure può essere somministrato localmente a un compartimento corporeo o a un'articolazione tramite metodi intratecali, intraperitoneali, sottocutanei, epidurali o intraoculari.

FIGURA 1. A: Immagine al microscopio elettronico a scansione di DepoFoam con bupivacaina. B: Diagramma che rappresenta le camere acquose poliedriche non concentriche riempite di farmaco. (Utilizzato con il permesso di Pacira Pharmaceuticals, Inc.)

FIGURA 2. Confronto di formulazioni unilamellari, multilamellari e polilamellari di liposomi.

Benefici

DepoFoam è un prodotto pronto all'uso e può essere somministrato con aghi di piccolo calibro e penne. Con un sistema di somministrazione flessibile, è progettato per offrire una dose a rilascio immediato, seguita da un'erogazione prolungata. DepoFoam contiene meno del 3% di lipidi presenti in natura o un analogo sintetico dei lipidi comuni, inclusi fosfolipidi, colesterolo e trigliceridi; pertanto, è biodegradabile e biocompatibile. Gli studi clinici hanno dimostrato effetti avversi limitati o nulli di DepoFoam. Esiste già una notevole esperienza clinica con il sistema di somministrazione poiché la formulazione è stata utilizzata in prodotti approvati dalla FDA e dall'Agenzia europea per i medicinali. Inoltre, a dosi simili, questa formulazione può ridurre l'esposizione e la tossicità sistemiche riducendo i livelli sierici di picco di un farmaco.

Formulazioni polimeriche di micro e nanoparticelle

Le micro o nanoparticelle polimeriche rappresentano sistemi di somministrazione di farmaci costituiti da sfere o capsule polimeriche naturali o artificiali, che devono essere biocompatibili e biodegradabili ai fini della somministrazione di farmaci. Le nanoparticelle agiscono come potenziali vettori per diverse classi di farmaci, come agenti antitumorali, agenti antipertensivi, immunomodulatori e ormoni, e per macromolecole come acidi nucleici, proteine, peptidi e anticorpi. Le nanoparticelle possono essere progettate per la somministrazione di farmaci sito-specifica. La capacità di targeting e rilascio delle nanoparticelle è influenzata dalla dimensione delle particelle, dalla carica superficiale, dalla modifica della superficie e dall'idrofobicità. Le prestazioni delle nanoparticelle in vivo sono influenzate dalle caratteristiche morfologiche, dalla chimica della superficie e dal peso molecolare. Si afferma che le tecnologie polimeriche (micro o nanoparticelle) siano applicabili a tutti i composti LA disponibili in commercio. Una varietà di polimeri naturali e sintetici è stata esplorata per la preparazione di nanoparticelle, di cui acido poli(lattico) (PLA) e acido poli(glicolico) (PGA) e il loro copolimero acido poli(lattico-co-glicolico) (PLGA) sono stati ampiamente studiati per la loro biocompatibilità e biodegradabilità.

Il PLGA, uno dei polimeri biodegradabili sviluppati con maggior successo, ha attirato una notevole attenzione grazie all'approvazione della FDA e dell'Agenzia europea dei medicinali per la somministrazione parenterale. Altre proprietà includono formulazioni e metodi di produzione ben descritti adattati a vari tipi di farmaci (ad es. piccole molecole o macromolecole idrofile o idrofobe) e la protezione del farmaco dalla degradazione. L'uso del PLGA consente la possibilità di un rilascio prolungato, la possibilità di modificare le proprietà della superficie per fornire una migliore interazione con i materiali biologici e persino la possibilità di indirizzare le nanoparticelle a specifici organi o cellule. Da notare, dopo la somministrazione sistemica, i sistemi di somministrazione di farmaci basati su PLGA sono preferenzialmente assorbiti dal sistema reticoloendoteliale (RES) e presentano un assorbimento elevato e selettivo nelle aree infiammate. Uno dei motivi del successo del vettore è che l'idrolisi porta ai monomeri metaboliti acido lattico e acido glicolico, che sono endogeni e facilmente metabolizzati dall'organismo attraverso il ciclo di Krebs. Il sistema di somministrazione del PLGA è associato a un potenziale di tossicità quasi trascurabile.

Benefici

Le nanoparticelle biodegradabili sono state utilizzate frequentemente come veicoli per la somministrazione di farmaci grazie alla loro migliore biodisponibilità, migliore incapsulamento e rilascio controllato. La letteratura descrive che la micro o nanoincapsulazione di LA prolunga notevolmente la durata del blocco e riduce la tossicità sistemica.

Rischi/Limiti

Nonostante la ricerca esistente sulle microparticelle biodegradabili contenenti farmaci macromolecolari, gli effetti dei parametri critici che influenzano l'incapsulamento dei farmaci non sono sufficientemente studiati per i vettori su scala nanometrica. Tuttavia, sono in fase di sviluppo e perfezionamento molte nuove tecniche per la preparazione di nanoparticelle caricate di farmaci. Il punto cruciale del problema è la stabilità delle nanoparticelle dopo la preparazione, che viene affrontata mediante liofilizzazione utilizzando diverse classi di lioprotettori. Un altro problema è che la determinazione precisa del contenuto del farmaco non è facile perché le nanoparticelle sono sistemi colloidali. L'efficienza di incapsulamento dei farmaci varia rispettivamente dal 6% al 90% per desametasone e paclitaxel, mentre l'efficienza media di incapsulamento è compresa tra il 60% e il 70% per vari farmaci, come l'estradiolo o gli xantoni. Un altro grave problema delle nanoparticelle basate su PLGA è che, sebbene le nanoparticelle basate su PLGA possano spesso presentare elevate efficienze di incapsulamento, il caricamento del farmaco è generalmente scarso (circa l'1%, il che significa che le nanoparticelle contengono 1 mg di ingrediente attivo per 100 mg di polimeri di nanoparticelle) . Ancora un'altra trappola importante è la considerazione dell'elevato rilascio burst di farmaco dalle nanoparticelle. Questo fenomeno è descritto per la maggior parte delle nanoparticelle basate su PLGA. Di conseguenza, il farmaco potrebbe non essere in grado di raggiungere il tessuto o le cellule bersaglio, con conseguente perdita di efficacia. I meccanismi di rilascio del farmaco dipendono dal polimero utilizzato e dall'efficienza di caricamento. Generalmente, il rapido rilascio iniziale è attribuito al farmaco adsorbito sulla superficie delle nanoparticelle. Il lavoro è ancora in corso per affrontare questi problemi.

BUPIVACAINA LIPOSOMALE

Nell'ottobre 2011, la FDA ha approvato l'uso della bupivacaina liposomiale a iniezione singola per l'infiltrazione del sito chirurgico. Ad oggi, questa è l'unica LA a rilascio controllato approvata dalla FDA. La bupivacaina liposomiale produce livelli plasmatici affidabili di bupivacaina fino a 72 ore dopo l'infiltrazione. In confronto, la bupivacaina HCl tradizionale ha una durata d'azione di circa 7 ore dopo l'infiltrazione tissutale. La bupivacaina liposomiale incapsula la bupivacaina HCl all'interno del vettore, DepoFoam. Prima di questo sviluppo, l'estensione della durata d'azione di un LA si basava su cateteri a permanenza e pompe per infusione. La tecnologia di infusione con un catetere a permanenza comporta il rischio di infezione, errori di riempimento del farmaco, errori di etichettatura e velocità di infusione variabili, in particolare con le pompe elastometriche. La sostituzione di sacche elastomeriche e cateteri mirati con LA incapsulata in un liposoma è un nuovo approccio per fornire analgesia. Ad oggi, la bupivacaina liposomiale è stata studiata in pazienti sottoposti a chirurgia dei tessuti molli (emorroidectomia, riparazione dell'ernia inguinale, mastoplastica additiva) o ortopedica (borsitectomia e artroplastica totale di ginocchio). Attualmente è approvato per l'infiltrazione tissutale.

Formulazione

DepoFoam funge da vettore lipidico della bupivacaina HCl. Se confrontato con altri vettori, come DepoDur^® e DepoCyt, la principale differenza è l'incorporazione della dierucoilfosfatidilcolina nel DepoFoam. È composto da analoghi non emetogeni, presenti in natura o sintetici dei lipidi comuni, il che lo rende generalmente ben tollerato, sebbene un'infiltrazione tissutale con DepoFoam bupivacaina nei conigli e nei cani abbia provocato un'infiammazione granulomatosa, considerata una reazione naturale contro i liposomi.

Farmacologia

La bupivacaina liposomiale è attualmente confezionata in una fiala da 20 ml a una concentrazione dell'1.3%. Si raccomanda la somministrazione di una singola dose, non superiore a 266 mg (un flaconcino). Circa il 3% della LA nella bupivacaina liposomiale è presente in forma libera. Per questo motivo, il farmaco mostra due picchi di concentrazione plasmatica Tmax a seguito di infiltrazione tissutale (Tabella 1). Ciò è stato osservato da Langford et al nel loro studio su pazienti che ricevevano infiltrazione di bupivacaina liposomiale per la riparazione dell'ernia inguinale. Il primo Tmax si verifica entro la prima ora, seguito da un secondo T_max entro 12 ore. L'assorbimento sistemico dipende dalla dose totale del farmaco somministrato, dalla via di somministrazione e dalla vascolarizzazione del sito di somministrazione. La bupivacaina liposomiale ha una durata d'azione di 24 ore. Come con la bupivacaina tradizionale, la bupivacaina liposomiale viene metabolizzata dal fegato dopo il suo rilascio dal sistema di somministrazione del farmaco. Si raccomanda cautela quando si utilizza la bupivacaina liposomiale per i pazienti con grave disfunzione epatica. Nella fase 1, i pazienti dello studio con compromissione epatica moderata hanno avuto un aumento di 1.5 volte della concentrazione plasmatica massima C_max rispetto ai controlli sani dopo una singola infiltrazione da 300 mg di bupivacaina liposomiale. Tuttavia, questo probabilmente non ha un grande significato clinico con la somministrazione singola di bupivacaina liposomiale. Non è previsto un accumulo significativo di bupivacaina o dei suoi metaboliti nonostante la funzionalità epatica compromessa. Circa il 6% della bupivacaina viene escreto immodificato nelle urine.

SAIB = isobutirrato di saccarosio acetato.

Dosaggio e Amministrazione

Si consiglia la diluizione con soluzione fisiologica sterile fino a un volume totale massimo di 300 ml. Le soluzioni ipobariche, come l'acqua sterile, possono alterare il vettore liposomiale, portando potenzialmente alla perdita di efficacia prolungata e livelli elevati di farmaco nel sistema. La diluizione della bupivacaina liposomiale con altri farmaci, come la lidocaina o la bupivacaina HCl, può causare l'interruzione del vettore, il rilascio accelerato della bupivacaina legata e tossicità. Ulteriori LA, di qualsiasi tipo, non sono raccomandate nelle 24 ore successive alla somministrazione di bupivacaina liposomiale. Il vettore liposomiale manterrà la sua integrità con l'iniezione attraverso aghi di appena 30 gauge.

Evidenza clinica

In uno studio di fase 3, un'infiltrazione di 266 mg di bupivacaina liposomiale è stata confrontata con un placebo in pazienti sottoposti a emorroidectomia. Questo studio randomizzato in doppio cieco su 189 pazienti ha rilevato che i pazienti trattati con bupivacaina liposomiale avevano un dolore significativamente inferiore e un minor numero di pazienti richiedeva il salvataggio di oppiacei. È stata osservata anche una differenza significativa per quanto riguarda il consumo di oppioidi nelle 72 ore, che era del 45% inferiore rispetto al placebo. A seguito di questo studio, Onel e colleghi hanno confrontato la bupivacaina liposomiale con la bupivacaina HCl in una coorte di pazienti simile. Questo studio in doppio cieco, randomizzato e controllato ha esaminato 100 pazienti per emorroidectomia. I pazienti hanno avuto un dolore significativamente inferiore (47%) e hanno richiesto una quantità significativamente inferiore di oppioidi (66%) nelle prime 72 ore con bupivacaina liposomiale.

In uno studio randomizzato in doppio cieco su 193 pazienti sottoposti a bunionectomia con osteotomia del primo metatarso, la bupivacaina liposomiale ha mostrato un dolore significativamente ridotto a 24 e 36 ore rispetto al placebo. Sebbene non vi fosse alcuna differenza statisticamente significativa nei punteggi del dolore, uno studio di determinazione della dose di bupivacaina liposomiale su pazienti con riparazione dell'ernia inguinale unilaterale ha dimostrato benefici per gli endpoint secondari. Il gruppo della bupivacaina liposomiale tendeva a un fabbisogno di oppioidi inferiore nei pazienti a tutte le dosi (155, 200, 266, 310 mg) rispetto a 100 mg di bupivacaina cloridrato. In uno studio randomizzato su donne che hanno subito un intervento chirurgico di aumento del seno bilaterale, i soggetti sono stati randomizzati all'iniezione di 133 o 266 mg di bupivacaina liposomiale in una mammella e 75 mg di bupivacaina cloridrato nella mammella controlaterale. In entrambi i gruppi, i soggetti hanno lamentato più dolore al seno che assumevano bupivacaina cloridrato. La differenza nel consumo di oppioidi tra i due gruppi ha raggiunto una significatività solo dopo 48 ore, commisurata al rilascio ritardato di bupivacaina dai portatori di liposomi. L'uso della bupivacaina liposomiale in pazienti dopo la ricostruzione del seno basata su impianto ha dimostrato una riduzione significativa dei punteggi del dolore della scala analogica visiva (VAS) a 4-24 ore dopo l'intervento rispetto alla bupivacaina HCl e al placebo. Non c'era differenza nell'uso di oppiodi e antiemetici tra i tre gruppi di trattamento. Sono stati eseguiti numerosi studi sull'efficacia analgesica della bupivacaina liposomiale nell'infiltrazione della ferita dopo l'artroplastica totale del ginocchio. Uno studio di Bagsby et al ha confrontato l'iniezione periarticolare con il 2.6% di bupivacaina liposomiale rispetto allo 0.5% di ropiva-caina. I pazienti hanno riportato punteggi medi del dolore simili a 24 ore, ma per il resto del ricovero, i punteggi del dolore erano significativamente aumentati nel gruppo bupivacaina liposomiale. La metà del gruppo ropivacaina ha riportato il proprio dolore come lieve, rispetto solo al 17% dei pazienti trattati con bupivacaina liposomiale. Un recente, ampio studio randomizzato e controllato ha confrontato l'iniezione periarticolare di bupivacaina liposomiale rispetto a bupivacaina HCl. Tutti i pazienti hanno ricevuto contemporaneamente analgesia multimodale. I due gruppi non avevano differenze significative in termini di dolore giornaliero minimo, peggiore e medio in tutti i punti temporali. Inoltre, non vi era alcuna differenza nel consumo di oppioidi. Un recente studio prospettico randomizzato ha confrontato l'infiltrazione locale di bupivacaina liposomiale con un blocco del nervo femorale a iniezione singola di ropivacaina e tetracaina. Il gruppo del blocco nervoso ha avuto un dolore significativamente inferiore nelle prime 24 ore dopo l'intervento, ma il consumo totale di oppioidi è rimasto invariato tra i due gruppi. È interessante notare che il gruppo del blocco nervoso aveva meno oppioidi durante il primo giorno dopo l'intervento, mentre il gruppo della bupivacaina liposomiale ha consumato meno il secondo giorno.

Sicurezza

Si raccomanda che la dose di bupivacaina liposomiale non superi la singola fiala da 266 mg. La somministrazione ripetuta di LA non è raccomandata entro 72 ore dall'infiltrazione. Per garantire l'integrità del vettore liposomiale, la bupivacaina liposomiale deve essere diluita solo con soluzione fisiologica e somministrata attraverso un ago di 25 gauge o più grande. Per evitare possibili livelli tossici di lidocaina e bupivacaina, l'infiltrazione di bupivacaina liposomiale deve seguire l'infiltrazione di lidocaina di almeno 20 minuti. Complessivamente, tuttavia, in oltre 1 milione di esposizioni di pazienti, la bupivacaina liposomiale ha dimostrato un profilo di tossicità sistemica di sicurezza notevole. La sicurezza della bupivacaina liposomiale nei blocchi nervosi periferici (PNB) è discussa ulteriormente nel capitolo.

Applicazioni sperimentaliBlocchi nervosi periferici

L'uso della bupivacaina liposomiale nei PNB ha generato un interesse significativo come possibile metodo approvato dalla FDA per prolungare il blocco nervoso senza cateteri permanenti. Al momento della pubblicazione, la bupivacaina liposomiale non è stata approvata dalla FDA per questa indicazione. I dati provenienti da studi di tossicologia preclinica non hanno dimostrato segni di neurotossicità nei modelli animali. Allo stesso modo, uno studio di fase 1 su volontari sani non ha dimostrato lesioni nervose con PNB a iniezione singola. L'efficacia di dosi più elevate di bupivacaina liposomiale è stata osservata nei blocchi del nervo femorale per i pazienti sottoposti a protesi di ginocchio tricompartimentale. I pazienti che hanno ricevuto 133 e 266 mg hanno mostrato una diminuzione significativa del dolore a riposo a 24 ore rispetto ai pazienti che hanno ricevuto 67 mg di bupivacaina liposomiale o soluzione fisiologica. Uno studio di Ilfeld et al con dosi variabili di bupivacaina liposomiale (0-80 mg) ha dimostrato un blocco motorio e sensoriale prolungato con dosi più elevate del farmaco. Tutti i pazienti avevano un blocco motorio e sensoriale per più di 24 ore nel gruppo di trattamento con 40 mg e più del 90% nel gruppo di trattamento con 80 mg. Una recente revisione della letteratura ha esaminato la sicurezza della bupivacaina liposomiale in sei studi con volontari sani e pazienti sottoposti a varie procedure chirurgiche. Gli effetti collaterali più comuni dell'iniezione di bupivacaina liposomiale perineurale sono stati nausea, piressia, costipazione, vomito e prurito. Non c'era differenza negli effetti avversi tra bupivacaina liposomiale e placebo. Gli eventi avversi correlati al trattamento hanno avuto una minore incidenza nei gruppi liposomiale bupivacaina rispetto a bupivacaina HCL, con l'evento avverso più comune essendo l'ipestesia. I potenziali deterrenti per l'uso diffuso della bupivacaina liposomiale nei PNB sono una possibile incapacità di ottenere l'anestesia chirurgica, un'analgesia inferiore rispetto alla bupivacaina HCl nelle prime 12 ore postoperatorie e l'incapacità di titolare l'LA per ottenere l'effetto. Il blocco sensoriale e motorio prolungato può influenzare la riabilitazione precoce e aumentare i rischi di caduta. Se approvata per l'uso nei PNB, la bupivacaina liposomiale a iniezione singola può rappresentare un'alternativa a lunga durata d'azione al PNB continuo. Esiste il potenziale per una maggiore efficienza della procedura e un uso più diffuso dei PNB senza il posizionamento e la fissazione di un catetere perineuriale e il paziente eviterebbe possibili eventi avversi correlati al posizionamento del catetere.

Anestesia epidurale

La bupivacaina liposomiale non è attualmente approvata per la somministrazione epidurale, sebbene sia stato studiato il suo profilo farmacologico dopo una singola iniezione epidurale. Viscusi, Candiotti e colleghi hanno condotto uno studio pilota di fase 1 randomizzato, in doppio cieco, a controllo attivo, con aumento della dose, valutando una singola dose di bupivacaina liposomiale a 89, 155 o 266 mg rispetto a bupivacaina HCl 50 mg in volontari sani. Il loro studio ha concluso che la bupivacaina liposomiale epidurale a 266 mg ha determinato una durata più lunga del blocco sensoriale rispetto alla bupivacaina liposomiale 89 o 155 mg o alla bupivacaina HCl 50 mg. È interessante notare che l'incidenza di un certo grado di blocco motorio era minore con bupivacaina liposomiale 266 mg rispetto a bupivacaina HCl 50 mg. Il gruppo della bupivacaina liposomiale aveva un minor numero di pazienti che non erano in grado di deambulare dopo 4 ore e una risoluzione più rapida del blocco motorio completo. L'alto rapporto di blocco sensomotorio suggerisce un'utilità significativa per la bupivacaina liposomiale nell'anestesia epidurale, ma sono necessari ulteriori studi per documentare la sicurezza e l'efficacia.

FARMACI SPERIMENTALI

SCIABOLA-Bupivacaina

La tecnologia SABRE (saccarosio acetato isobutirrato a rilascio prolungato) (Durect Corporation) è stata sviluppata come un sistema di deposito iniettabile bioerodabile con il potenziale di fornire un farmaco in un periodo da giorni a 3 mesi.

Formulazione

Il sistema di rilascio SABRE è costituito da saccarosio acetato isobutirrato (SAIB), additivi e un solvente. SAIB è un derivato del saccarosio esterificato idrofobo che esiste come liquido viscoso (Figure 3 ). Il sistema SABRE può essere miscelato con un farmaco e iniettato per via sottocutanea o intramuscolare con un ago fino a 25 gauge.

SABRE-bupivacaina (Posidur™), sviluppato dalla Durect Corporation, attende l'approvazione della FDA.

FIGURA 3. Formulazione di SABRE-bupivacaina.

Farmacologia

Il tipo e la quantità del solvente, il caricamento del farmaco e altri additivi sono possibili variabili per personalizzare la durata della somministrazione del farmaco. Le formulazioni SABRE possono trasportare un carico utile del farmaco fino al 30%. All'iniezione, il farmaco forma un deposito nel tessuto sottocutaneo e il suo rilascio inizia immediatamente. Il sistema di erogazione si dissolve in situ, eliminando la necessità di rimozione. In uno studio che ha confrontato diverse dosi di SABRE-bupivacaina (12% di bupivacaina), la risposta alla concentrazione della dose ha mostrato una farmacocinetica lineare. Un'ampia revisione di 11 studi clinici con soggetti sani e soggetti sottoposti a varie procedure chirurgiche ha dimostrato un Tmax vario a 24-48 ore (Tabella 1). Questo sembra differire con la procedura chirurgica, poiché il Tmax con la somministrazione dopo l'intervento chirurgico alla spalla era più breve rispetto alla chirurgia addominale. Ciò è probabilmente dovuto al rapido assorbimento del farmaco quando è confinato in un'area chirurgica più piccola.

Evidenza clinica

In uno studio in doppio cieco, randomizzato e controllato del 2012 su 124 pazienti sottoposti a riparazione dell'ernia a cielo aperto, SABRE-bupivacaina ha superato il placebo dopo la somministrazione del sito chirurgico. Una dose di 5 ml di SABRE-bupivacaina (12% bupivacaina) aveva un'area sotto la curva (AUC) significativamente più bassa per l'intensità media del dolore da 1 a 72 ore, rispetto al placebo (2.47 vs 3.61; p = 0036 ). Il gruppo da 5 ml ha ottenuto una riduzione significativa del dolore con il movimento e il consumo di oppioidi e un aumento del tempo al primo oppioide rispetto al placebo. In particolare, la formulazione da 2.5 ml di SABRE-bupivacaina non ha raggiunto gli stessi livelli di significatività. Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco del 2014 su 98 pazienti sottoposti a chirurgia addominale ha mostrato una diminuzione del dolore clinicamente e statisticamente significativa per 3 giorni nei pazienti trattati con SABRE-bupivacaina.

Sicurezza

A causa di prove incomplete di sicurezza clinica, la FDA non ha approvato la nuova domanda di farmaco di SABRE-bupivacaina nel 2013. Nel 2012, Hadj et al non hanno riportato eventi avversi derivanti da SABRE-bupivacaina. La guarigione delle ferite è rimasta invariata tra i gruppi. Gan et al non sono riusciti a identificare alcuna evidenza di tossicità da bupivacaina attraverso la valutazione dei segni vitali, l'esame fisico, i risultati di laboratorio e il monitoraggio Holter.

Impianto di bupivacaina-collagene

Un impianto a base di collagene con LA che è attualmente in attesa di test di fase 3 è un impianto di bupivacaina-collagene (XaraColl^®). Questo farmaco è stato sviluppato da Innocoll Pharmaceuticals per l'impianto in siti di trauma chirurgico per fornire analgesia post-chirurgica.

Formulazione

XaraColl è composto da una matrice di collagene biodegradabile e completamente riassorbibile impregnata di bupivacaina (Figure 4 ). La matrice viene impiantata durante l'intervento chirurgico e si presume che inizi immediatamente a rilasciare LA.

FIGURA 4. Sistema di consegna dell'impianto di bupivacaina-collagene. (Utilizzato con l'autorizzazione del sito Web di Innocoll Inc.. Accesso a novembre 2015.)

Farmacologia

Gli impianti di collagene sono stati studiati con concentrazioni variabili di bupivacaina. Con un lento riassorbimento della matrice di collagene, si verifica un rilascio controllato di LA. È stato dimostrato che i livelli sistemici di bupivacaina sono ben al di sotto della soglia di tossicità con una Cmax media di 0.22 μg/mL (Tabella 1). Simile alla bupivacaina liposomiale, questo farmaco ha dimostrato un picco bifasico di aumento della concentrazione. In uno studio di Cusack, il Tmax variava da 30 minuti a 20 ore, a seconda di quale picco predominava.

Evidenza clinica

Due studi indipendenti negli uomini dopo la riparazione dell'ernia inguinale unilaterale hanno indicato un effetto del trattamento significativo per gli impianti di bupivacaina-collagene rispetto al placebo. In uno studio, i punteggi del dolore sono stati significativamente ridotti nei pazienti trattati con impianti rispetto al placebo sia a 24 che a 48 ore senza alcun cambiamento significativo nell'uso di oppioidi. Nel secondo studio, i punteggi del dolore non differivano, ma l'uso di oppioidi è diminuito significativamente nei pazienti con impianti di bupivacaina-collagene. L'analisi aggregata di questi studi ha suggerito che questo effetto del trattamento si estendesse per oltre 72 ore dopo l'intervento.

Sicurezza

Gli eventi avversi più comuni dopo l'impianto di impianti di bupivacaina-collagene sono stati costipazione, nausea e mal di testa. Uno studio ha dimostrato enzimi epatici elevati e livelli di fosforo anormali dopo l'impianto, sebbene nessuno di questi fosse clinicamente significativo e si risolvesse spontaneamente. In un paziente sono stati riscontrati disturbi visivi che potrebbero indicare tossicità da bupivacaina, ma il campionamento del siero ha mostrato una bassa concentrazione sistemica di bupivacaina. Gli studi di fase 3 mostrano una diminuzione statisticamente significativa dei punteggi del dolore 48 ore dopo l'intervento nella riparazione dell'ernia inguinale rispetto al placebo.

SOMMARIO

La necessità della pratica clinica di una maggiore durata dell'analgesia e di evitare i cateteri a permanenza inefficienti e proceduralmente più complessi ha stimolato l'interesse per gli LA a rilascio controllato. Ogni tecnologia fino ad oggi ha compromessi intrinseci. Le prove fino ad oggi suggeriscono una chiara utilità per LA a rilascio prolungato a iniezione singola, ma un ruolo continuato per la somministrazione di LA tramite catetere e pompa a permanenza. Attualmente, l'unico farmaco in questa classe con l'approvazione della FDA è la bupivacaina liposomiale, che è approvata per l'infiltrazione della ferita. La ricerca di nuove indicazioni ha ispirato la ricerca in molteplici modalità. Di particolare interesse per l'anestesia regionale e la medicina del dolore acuto sono il suo potenziale utilizzo nei PNB e nell'anestesia epidurale. L'approvazione della FDA per l'uso in queste aree ha il potenziale per influenzare positivamente la pratica dell'anestesia regionale e la qualità della gestione del dolore postoperatorio. È probabile che gli LA a rilascio controllato diventino una parte inerente importante di un regime di analgesia multimodale. Gli LA a rilascio controllato, insieme ad altri analgesici, possono ridurre ulteriormente la dipendenza dagli oppioidi come analgesia postoperatoria primaria coerente con tutte le attuali linee guida pubblicate sul dolore acuto.

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