नियंत्रित-रिलीज़ स्थानीय एनेस्थेटिक्स

जॉन-पॉल जे. पॉज़ेक, डेविड ब्यूसांग, कारा जी. सेगना, और यूजीन आर. विस्कुसी

परिचय

स्थानीय एनेस्थेटिक्स (एलए) एनेस्थिसियोलॉजी अभ्यास और दर्द प्रबंधन में सबसे उपयोगी दवाओं में से हैं। वे ओपिओइड और उनके परिणामी प्रतिकूल घटनाओं को कम करने या समाप्त करने के लिए एक मल्टीमॉडल एनाल्जेसिक मार्ग के भीतर पोस्टऑपरेटिव दर्द प्रबंधन में आधारशिला हैं। हालांकि, वर्तमान में उपलब्ध एलएएस घुसपैठ, परिधीय ब्लॉक, और एपिड्यूरल और स्पाइनल एनेस्थेसिया सहित उपयोगों की एक विस्तृत श्रृंखला में शुरुआत और अवधि के साथ-साथ सहनशीलता की एक विस्तृत श्रृंखला प्रदर्शित करते हैं। उनकी मुख्य सीमा कार्रवाई की अवधि है, जो पश्चात के दर्द के उपचार में पर्याप्त अवधि की पर्याप्त चिकित्सा को रोक सकती है। इस कारण से, निरंतर कैथेटर इन्फ्यूजन सिस्टम का व्यापक रूप से उपयोग किया जाता है, लेकिन कैथेटर प्लेसमेंट, कैथेटर माइग्रेशन और रखरखाव, और बाहरी पंप के बोझ जैसी चुनौतियों का परिचय देता है। इसलिए, अनुमानित शुरुआत, वितरण और कार्रवाई की अवधि के साथ लंबे समय तक अभिनय करने वाले एलए एक आदर्श समाधान होंगे। स्थानीय एनेस्थेटिक्स में शरीर के डिब्बे के आधार पर काफी भिन्न गुण हो सकते हैं जहां उन्हें रखा जाता है। विभिन्न साइटों और आवेदन के तरीकों में नैदानिक ​​​​प्रभावकारिता और विश्वसनीयता के लिए नियंत्रित-रिलीज़ एलए का अच्छी तरह से अध्ययन किया जाना चाहिए। इस समय, केवल एक नियंत्रित-रिलीज़ दवा खाद्य एवं औषधि प्रशासन (एफडीए) द्वारा अनुमोदित है और व्यावसायिक रूप से उपलब्ध है, हालांकि विकास में कई अन्य हैं। इस अध्याय में, हम वर्तमान में उपलब्ध जानकारी को संक्षेप में प्रस्तुत करते हैं।

स्थानीय संवेदनाहारी वाहक

1970 के दशक से, एलए के लिए दवा वितरण प्रणाली काफी शोध प्रयासों का विषय रही है। विकास रणनीतियां आम तौर पर अंतःविषय दृष्टिकोण पर आधारित होती हैं जो बहुलक विज्ञान, फार्मास्यूटिक्स, बायोकॉन्जुगेट रसायन शास्त्र, और आण्विक जीवविज्ञान को जोड़ती हैं। इन वाहकों का लक्ष्य लक्ष्य स्थल पर एक एलए डिपो प्रदान करना है ताकि दवा के प्रभाव को बढ़ाया जा सके और एलए एकाग्रता को कम करके और एलए पारगम्यता और अवशोषण को बढ़ाकर स्थानीय और प्रणालीगत विषाक्तता को कम किया जा सके। ये कारक तंत्रिका ऊतक पर एलए की एकाग्रता और प्रभाव को निर्धारित करते हैं, जो विलंबता, प्रसार, ब्लॉक की तीव्रता और कार्रवाई की अवधि को प्रभावित करते हैं। एलए को व्यवस्थित रूप से वितरित करने के लिए तैयार करने के दृष्टिकोण में लिपोसोम में एनकैप्सुलेशन, साइक्लोडेक्सट्रिन में जटिलता, बायोपॉलिमर के साथ सहयोग, ट्रांसडर्मल नॉनलिपोसोमल वाहक और अन्य वाहक सिस्टम शामिल हैं। एलए के लिए सामयिक वितरण प्रणाली में चिपचिपापन-उत्प्रेरण एजेंट, संरक्षक, पारगमन बढ़ाने वाले और इमोलिएंट सहित सहायकों का एक विस्तृत स्पेक्ट्रम शामिल है। इन वाहकों की भौतिक स्थिति अर्ध-ठोस (जेल, क्रीम, मलहम) से भिन्न होती है; तरल (पायस, फैलाव); ठोस (पैच) फार्मास्युटिकल रूपों के लिए।

लिपोसोम-आधारित स्थानीय एनेस्थेटिक फॉर्मूलेशन

शरीर में विशिष्ट साइटों के लिए चिकित्सीय एजेंटों के वितरण में सुधार के लिए दवा वाहक के रूप में व्यापक रूप से जांच किए गए लिपोसोम, गैर-इम्यूनोजेनिक, बायोडिग्रेडेबल, गैर-विषैले हैं और दवाओं को वितरित करने के लिए हाइड्रोफिलिक और हाइड्रोफोबिक सामग्री दोनों को समाहित करके काम करते हैं। एलए जैसे विभिन्न यौगिकों को समाहित करने की क्षमता के साथ संयुक्त संरचनात्मक बहुमुखी प्रतिभा, सूक्ष्म मोनो- या द्वि-परत फॉस्फोलिपिड वेसिकल्स के कारण होती है। लिपोस्फीयर का ध्रुवीय कोर हाइड्रोफिलिक दवा अणुओं को इनकैप्सुलेट करने की अनुमति देता है। एम्फीफिलिक और लिपोफिलिक अणुओं को उनकी आत्मीयता के अनुसार फॉस्फोलिपिड बाईलेयर के भीतर घुलनशील किया जाता है। चैनल प्रोटीन को पुटिका झिल्ली के हाइड्रोफोबिक डोमेन के भीतर गतिविधि के नुकसान के बिना लिपोसोम में शामिल किया जा सकता है, जो एक चयनात्मक फिल्टर के रूप में कार्य करता है। इस प्रकार, चैनल प्रोटीन से युक्त दवाएं प्रोटियोलिटिक एंजाइमों द्वारा समय से पहले क्षरण से प्रभावी रूप से सुरक्षित हैं और आंतरिक और बाहरी "नैनोकेज" के बीच एकाग्रता ग्रेडिएंट द्वारा संचालित चैनल के माध्यम से फैलने में सक्षम हैं। लिपिड परतों की संख्या, आकार, सतह आवेश, लिपिड संरचना और पुटिका निर्माण के तरीकों के आधार पर विभिन्न प्रकार के लिपोसोम तैयार किए जा सकते हैं। लिपोसोम और सूक्ष्म या नैनोपार्टिकल-आधारित प्रणालियों के मामले में, इन लिपिड बाइलेयर्स से इनकैप्सुलेटेड दवा के निकलने की धीमी दर से बेहतर औषधीय क्रिया उत्पन्न होती है।

लाभ

प्राकृतिक रूप से पाए जाने वाले पदार्थों से बने लिपोसोम नॉनटॉक्सिक और बायोडिग्रेडेबल होने का लाभ प्रदान करते हैं। जलीय या लिपिड रूप में दवाओं को फंसाने की क्षमता हाइड्रोफिलिक और हाइड्रोफोबिक दोनों दवाओं को ले जाने में सक्षम बनाती है। लिपोसोम में एलए को एनकैप्सुलेट करने के फायदे धीमी दवा रिलीज के माध्यम से एनेस्थेटिक प्रभाव को बढ़ाने और कार्डियोवैस्कुलर और केंद्रीय तंत्रिका तंत्र विषाक्तता के जोखिम को कम करने के लिए नियंत्रित वितरण है।

जोखिम / सीमाएं

हालांकि लिपोसोम कई तकनीकों में पसंद के वाहक हैं, लेकिन एलए के लिए उनके उपयोग का अक्सर पर्याप्त रूप से पता नहीं लगाया गया है। ऐसा इसलिए हो सकता है क्योंकि लिपोसोम को अस्थिर कोलाइडल सिस्टम माना जाता है, या तो शारीरिक रूप से उनके आकार के कारण या रासायनिक रूप से, क्योंकि लिपिड ऑक्सीकरण के लिए प्रवण होते हैं।

डेपोफोम^®

डेपोफोम^® सूक्ष्म, गोलाकार, लिपिड-आधारित कण होते हैं (चित्रा 1A) कण कई पॉलीहेड्रल, गैर-केंद्रित, जलीय कक्षों से बने होते हैं जिनमें समाधान में दवा होती है। इस बहुकोशिकीय लिपोसोम के प्रत्येक कक्ष को लिपिड झिल्ली द्वारा आसन्न कक्षों से अलग किया जाता है (चित्रा 1B) डेपोफोम कणों को संरचनात्मक रूप से यूनीमेलर वेसिकल्स, मल्टीलैमेलर वेसिकल्स और नियोसोम्स से अलग किया जाता है (चित्रा 2) इन बारीकी से पैक किए गए, गैर-केंद्रित पुटिकाओं द्वारा। कण दसियों माइक्रोमीटर व्यास के होते हैं और बड़ी मात्रा में फंस जाते हैं। यह इनकैप्सुलेटेड रूप में अपेक्षाकृत बड़ी मात्रा में दवाओं के वितरण की अनुमति देता है, जिसमें केवल थोड़ी मात्रा में सूत्रीकरण होता है। महत्वपूर्ण रूप से, लिपोसोमल प्लेटफॉर्म जो दवा को एनकैप्सुलेट करता है, आणविक संरचना में बदलाव किए बिना ऐसा करता है। इसलिए, लिपिड और जलीय संरचना के हेरफेर के आधार पर कई तरीकों का उपयोग लिपिड झिल्ली के क्षरण या पुनर्गठन के माध्यम से वांछित अवधि में 1 से 30 दिनों तक निरंतर रिलीज की दर को नियंत्रित करने के लिए किया जा सकता है। DepoFoam का उपयोग आज तक, दो FDA-अनुमोदित वाणिज्यिक उत्पादों में किया गया है, जिसमें DepoCyt(e) शामिल है।^® (साइटाराबिन लिपोसोम इंजेक्शन), साथ ही EXPAREL^® (बुपिवाकेन लिपोसोम इंजेक्शन योग्य निलंबन)। डेपोफोम को इंटरस्टीशियल स्पेस के माध्यम से रक्तप्रवाह में सूक्ष्म रूप से या इंट्रा-मस्कुलर रूप से छोड़ा जा सकता है या इसे इंट्राथेकल, इंट्रापेरिटोनियल, सबक्यूटेनियस, एपिड्यूरल या इंट्राओकुलर विधियों के माध्यम से स्थानीय रूप से शरीर के डिब्बे या जोड़ में पहुंचाया जा सकता है।

फिगर 1। ए: ब्यूपिवाकेन के साथ डेपोफोम की इलेक्ट्रॉन माइक्रोग्राफिक छवि को स्कैन करना। बी: दवा से भरे पॉलीहेड्रल, गैर-केंद्रित जलीय कक्षों का प्रतिनिधित्व करने वाला आरेख। (पसीरा फार्मास्युटिकल्स, इंक. की अनुमति से प्रयुक्त)

फिगर 2। लिपोसोम के यूनीमेलर, मल्टीमेलर, और पॉलीमेलर फॉर्मूलेशन की तुलना।

लाभ

DepoFoam एक उपयोग के लिए तैयार उत्पाद है और इसे छोटे-गेज सुइयों और पेन सिस्टम के साथ प्रशासित किया जा सकता है। एक लचीली डिलीवरी प्रणाली के साथ, इसे तत्काल-रिलीज़ खुराक की पेशकश करने के लिए डिज़ाइन किया गया है, इसके बाद निरंतर डिलीवरी होती है। DepoFoam 3% से कम लिपिड है जो स्वाभाविक रूप से होता है या सामान्य लिपिड का सिंथेटिक एनालॉग होता है, जिसमें फॉस्फोलिपिड, कोलेस्ट्रॉल और ट्राइग्लिसराइड्स शामिल हैं; इसलिए, यह बायोडिग्रेडेबल और बायोकंपैटिबल है। नैदानिक ​​परीक्षणों ने DepoFoam के प्रतिकूल प्रभावों तक सीमित प्रदर्शन किया है। वितरण प्रणाली के साथ पहले से ही काफी नैदानिक ​​​​अनुभव है क्योंकि एफडीए और यूरोपीय चिकित्सा एजेंसी द्वारा अनुमोदित उत्पादों में फॉर्मूलेशन का उपयोग किया जा रहा है। इसके अलावा, समान खुराक पर, यह सूत्रीकरण एक दवा के चरम सीरम स्तर को कम करके प्रणालीगत जोखिम और विषाक्तता को कम कर सकता है।

पॉलिमरिक माइक्रो- और नैनोपार्टिकल फॉर्म्युलेशन

पॉलीमेरिक माइक्रो- या नैनोपार्टिकल्स प्राकृतिक या कृत्रिम पॉलीमर क्षेत्रों या कैप्सूल से बनी दवा वितरण प्रणाली का प्रतिनिधित्व करते हैं, जो दवा वितरण उद्देश्यों के लिए जैव-संगत और बायोडिग्रेडेबल होना चाहिए। नैनोपार्टिकल्स दवाओं के कई वर्गों के लिए संभावित वाहक के रूप में कार्य करते हैं, जैसे कि एंटीकैंसर एजेंट, एंटीहाइपरटेन्सिव एजेंट, इम्युनोमोड्यूलेटर और हार्मोन, और न्यूक्लिक एसिड, प्रोटीन, पेप्टाइड्स और एंटीबॉडी जैसे मैक्रोमोलेक्यूल्स के लिए। नैनोकणों को दवाओं की साइट-विशिष्ट डिलीवरी के लिए डिज़ाइन किया जा सकता है। नैनोकणों की लक्ष्यीकरण और रिलीज क्षमता कण आकार, सतह चार्ज, सतह संशोधन और हाइड्रोफोबिसिटी से प्रभावित होती है। विवो में नैनोकणों का प्रदर्शन रूपात्मक विशेषताओं, सतह रसायन विज्ञान और आणविक भार से प्रभावित होता है। पॉलिमर (सूक्ष्म- या नैनोपार्टिकल) प्रौद्योगिकियों को सभी व्यावसायिक रूप से उपलब्ध एलए यौगिकों पर लागू होने का दावा किया जाता है। नैनोकणों की तैयारी के लिए विभिन्न प्रकार के प्राकृतिक और सिंथेटिक पॉलिमर का पता लगाया गया है, जिनमें से पॉली (लैक्टिक एसिड) (पीएलए) और पॉली (ग्लाइकोलिक एसिड) (पीजीए) और उनके कोपोलिमर पॉली (लैक्टिक-को-ग्लाइकोलिक एसिड) (पीएलजीए) हैं। उनकी जैव-अनुकूलता और जैव निम्नीकरणीयता के लिए व्यापक रूप से जांच की गई है।

पीएलजीए, सबसे सफलतापूर्वक विकसित बायोडिग्रेडेबल पॉलिमर में से एक है, जिसने एफडीए और यूरोपीय मेडिसिन एजेंसी द्वारा पैरेंट्रल एडमिनिस्ट्रेशन को मंजूरी देने के कारण काफी ध्यान आकर्षित किया। अन्य गुणों में विभिन्न प्रकार की दवाओं (जैसे, हाइड्रोफिलिक या हाइड्रोफोबिक छोटे अणु या मैक्रोमोलेक्यूल्स) के अनुकूल अच्छी तरह से वर्णित फॉर्मूलेशन और उत्पादन के तरीके और गिरावट से दवा की सुरक्षा शामिल है। पीएलजीए का उपयोग निरंतर रिलीज की संभावना, जैविक सामग्री के साथ बेहतर बातचीत प्रदान करने के लिए सतह के गुणों को संशोधित करने की संभावना और यहां तक ​​​​कि विशिष्ट अंगों या कोशिकाओं को नैनोकणों को लक्षित करने की संभावना की अनुमति देता है। ध्यान दें, प्रणालीगत प्रशासन के बाद, पीएलजीए-आधारित दवा वितरण प्रणाली को रेटिकुलोएन्डोथेलियल सिस्टम (आरईएस) द्वारा प्राथमिकता से लिया जाता है और सूजन वाले क्षेत्रों में एक उच्च और चयनात्मक तेज पेश करता है। वाहक की सफलता के कारणों में से एक यह है कि हाइड्रोलिसिस मेटाबोलाइट मोनोमर्स लैक्टिक एसिड और ग्लाइकोलिक एसिड की ओर जाता है, जो अंतर्जात होते हैं और क्रेब्स चक्र के माध्यम से शरीर द्वारा आसानी से चयापचय किया जाता है। पीएलजीए वितरण प्रणाली विषाक्तता के लिए लगभग नगण्य क्षमता से जुड़ी है।

लाभ

बायोडिग्रेडेबल नैनोकणों का उपयोग उनकी बेहतर जैवउपलब्धता, बेहतर एनकैप्सुलेशन और नियंत्रित रिलीज के कारण दवा वितरण वाहनों के रूप में अक्सर किया जाता है। साहित्य वर्णन करता है कि एलए का सूक्ष्म या नैनोएनकैप्सुलेशन ब्लॉक की अवधि को बहुत बढ़ाता है और प्रणालीगत विषाक्तता को कम करता है।

जोखिम / सीमाएं

मैक्रोमोलेक्यूलर ड्रग्स युक्त बायोडिग्रेडेबल माइक्रोपार्टिकल्स पर मौजूदा शोध के बावजूद, नैनोस्केल कैरियर्स के लिए ड्रग एनकैप्सुलेशन को प्रभावित करने वाले महत्वपूर्ण मापदंडों के प्रभावों की पर्याप्त जांच नहीं की गई है। हालांकि, दवा से भरे नैनोकणों की तैयारी के लिए कई नई तकनीकों को विकसित और परिष्कृत किया जा रहा है। समस्या की जड़ तैयारी के बाद नैनोकणों की स्थिरता है, जिसे लियोप्रोटेक्टेंट्स के विभिन्न वर्गों का उपयोग करके फ्रीज-ड्रायिंग द्वारा संबोधित किया जा रहा है। एक और मुद्दा यह है कि दवा सामग्री का सटीक निर्धारण आसान नहीं है क्योंकि नैनोकणों कोलाइडल सिस्टम हैं। डेक्सामेथासोन और पैक्लिटैक्सेल के लिए दवाओं की एनकैप्सुलेशन दक्षता क्रमशः 6% से 90% तक भिन्न होती है, जबकि विभिन्न दवाओं, जैसे एस्ट्राडियोल या ज़ैंथोन के लिए औसत एनकैप्सुलेशन दक्षता लगभग 60% से 70% है। पीएलजीए-आधारित नैनोकणों का एक और बड़ा नुकसान यह है कि हालांकि पीएलजीए-आधारित नैनोकण अक्सर उच्च एनकैप्सुलेशन क्षमता के साथ उपस्थित हो सकते हैं, दवा लोडिंग आम तौर पर खराब होती है (लगभग 1%, जिसका अर्थ है कि नैनोकणों में नैनोकणों के प्रति 1 मिलीग्राम पॉलिमर में 100 मिलीग्राम सक्रिय संघटक होता है) . फिर भी एक और महत्वपूर्ण नुकसान नैनोकणों से दवा के उच्च फटने पर विचार करना है। इस घटना का वर्णन अधिकांश पीएलजीए-आधारित नैनोकणों के लिए किया गया है। नतीजतन, दवा लक्ष्य ऊतक या कोशिकाओं तक पहुंचने में सक्षम नहीं हो सकती है, जिससे प्रभावकारिता का नुकसान हो सकता है। ड्रग रिलीज मैकेनिज्म इस्तेमाल किए गए पॉलिमर और लोडिंग दक्षता पर निर्भर करता है। आम तौर पर, तेजी से प्रारंभिक रिलीज को नैनोकणों की सतह पर adsorbed दवा के लिए जिम्मेदार ठहराया जाता है। इन मुद्दों के समाधान के लिए अभी भी काम किया जा रहा है।

लिपोसोमल बुपिवाकेन

अक्टूबर 2011 में, FDA ने सर्जिकल साइट घुसपैठ के लिए सिंगल-इंजेक्शन लिपोसोमल बुपीवाकेन के उपयोग को मंजूरी दी। आज तक, यह एकमात्र FDA-अनुमोदित नियंत्रित-रिलीज़ LA है। लिपोसोमल बुपीवाकेन घुसपैठ के 72 घंटे बाद तक बुपीवाकेन के विश्वसनीय प्लाज्मा स्तर का उत्पादन करता है। तुलनात्मक रूप से, पारंपरिक बुपीवाकेन एचसीएल में ऊतक घुसपैठ के बाद लगभग 7 घंटे की कार्रवाई की अवधि होती है। लिपोसोमल बुपीवाकेन वाहक, डेपोफोम के भीतर बुपीवाकेन एचसीएल को समाहित करता है। इस विकास से पहले, एक एलए की कार्रवाई की अवधि का विस्तार, रहने वाले कैथेटर और जलसेक पंपों पर निर्भर था। विशेष रूप से इलास्टोमेट्रिक पंपों के साथ इंस्यूजन तकनीक में इंफेक्शन, दवा भरने की त्रुटियां, लेबलिंग त्रुटियां और परिवर्तनशील जलसेक दर का जोखिम होता है। इलास्टोमेरिक बैग और लक्षित कैथेटर को लिपोसोम में एलए के साथ बदलना एनाल्जेसिया प्रदान करने के लिए एक नया दृष्टिकोण है। आज तक, नरम ऊतक सर्जरी (हेमोराहाइडेक्टोमी, वंक्षण हर्निया की मरम्मत, वृद्धि मैमोप्लास्टी) या आर्थोपेडिक सर्जरी (ब्यूनियोक्टॉमी और कुल घुटने की आर्थ्रोप्लास्टी) से गुजरने वाले रोगियों में लिपोसोमल बुपीवाकेन का अध्ययन किया गया है। वर्तमान में, यह ऊतक घुसपैठ के लिए अनुमोदित है।

सूत्रीकरण

DepoFoam bupivacaine HCl के लिपिड-आधारित वाहक के रूप में कार्य करता है। जब अन्य वाहकों के साथ तुलना की जाती है, जैसे कि DepoDur^® और DepoCyt, मुख्य अंतर DepoFoam में डाइरुकोइलफॉस्फेटिडिलकोलाइन का समावेश है। इसमें गैर-मेटोजेनिक, प्राकृतिक रूप से पाए जाने वाले या सामान्य लिपिड के सिंथेटिक एनालॉग्स शामिल हैं, जो इसे आम तौर पर अच्छी तरह से सहन करते हैं, हालांकि खरगोशों और कुत्तों में डेपोफोम बुपीवाकेन के साथ एक ऊतक घुसपैठ के परिणामस्वरूप ग्रैनुलोमैटस सूजन होती है, जिसे लिपोसोम के खिलाफ एक प्राकृतिक प्रतिक्रिया माना जाता है।

औषध

लिपोसोमल बुपीवाकेन को वर्तमान में 20% एकाग्रता पर 1.3-एमएल शीशी में पैक किया जाता है। एकल खुराक प्रशासन की सिफारिश की जाती है, 266 मिलीग्राम (एक शीशी) से अधिक नहीं। लाइपोसोमल बुपीवाकेन में एलए का लगभग 3% मुक्त रूप में मौजूद होता है। इस वजह से, दवा ऊतक घुसपैठ के बाद प्लाज्मा एकाग्रता Tmax में दो चोटियों का प्रदर्शन करती है (टेबल 1) यह लैंगफोर्ड एट अल द्वारा वंक्षण हर्निया की मरम्मत के लिए लिपोसोमल बुपिवाकेन की घुसपैठ प्राप्त करने वाले रोगियों के अपने अध्ययन में देखा गया था। पहला Tmax पहले घंटे के भीतर होता है, उसके बाद दूसरा T_{मैक्स} 12 घंटे के भीतर। प्रणालीगत अवशोषण प्रशासित दवा की कुल खुराक, प्रशासन मार्ग और प्रशासन स्थल की संवहनी पर निर्भर करता है। लिपोसोमल बुपीवाकेन की कार्रवाई की 24 घंटे की अवधि है। पारंपरिक बुपीवाकेन की तरह, लिपोसोमल बुपीवाकेन को दवा वितरण प्रणाली से मुक्त होने के बाद यकृत द्वारा चयापचय किया जाता है। गंभीर यकृत रोग के रोगियों के लिए लिपोसोमल बुपीवाकेन का उपयोग करते समय सावधानी बरतने की सलाह दी जाती है। चरण 1 में, मध्यम हेपेटिक हानि वाले परीक्षण रोगियों में अधिकतम प्लाज्मा एकाग्रता सी . में 1.5 गुना वृद्धि हुई थी_{मैक्स} लिपोसोमल बुपिवाकेन के एकल 300-मिलीग्राम घुसपैठ के बाद स्वस्थ नियंत्रण की तुलना में। हालांकि, लिपोसोमल बुपीवाकेन के एकल प्रशासन के साथ यह बहुत अधिक नैदानिक ​​​​महत्व का नहीं है। बिगड़ा हुआ जिगर समारोह के बावजूद बुपीवाकेन या इसके मेटाबोलाइट्स के महत्वपूर्ण संचय की उम्मीद नहीं है। लगभग 6% बुपीवाकेन मूत्र में अपरिवर्तित होता है।

SAIB = सुक्रोज एसीटेट आइसोब्यूटाइरेट।

खुराक और प्रशासन

बाँझ खारा के साथ 300 एमएल की अधिकतम कुल मात्रा तक कमजोर पड़ने की सिफारिश की जाती है। हाइपोबैरिक समाधान, जैसे कि बाँझ पानी, लिपोसोमल वाहक को बाधित कर सकता है, संभावित रूप से निरंतर प्रभावकारिता और उच्च प्रणाली दवा स्तरों के नुकसान की ओर अग्रसर होता है। अन्य दवाओं, जैसे कि लिडोकेन या बुपीवाकेन एचसीएल के साथ लिपोसोमल बुपीवाकेन को पतला करने से वाहक के विघटन, बाध्य बुपीवाकेन और विषाक्तता की त्वरित रिहाई हो सकती है। लिपोसोमल बुपीवाकेन प्रशासन के बाद 24 घंटों के लिए किसी भी प्रकार के अतिरिक्त एलए की सिफारिश नहीं की जाती है। लिपोसोमल वाहक इंजेक्शन के साथ अपनी अखंडता को 30-गेज सुइयों जितना छोटा बनाए रखेगा।

नैदानिक ​​साक्ष्य

चरण 3 के परीक्षण में, 266 मिलीग्राम लिपोसोमल बुपिवाकेन की घुसपैठ की तुलना हेमोराहाइडेक्टोमी प्राप्त करने वाले रोगियों में प्लेसबो से की गई थी। 189 रोगियों के इस यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड अध्ययन में पाया गया कि लिपोसोमल बुपीवाकेन प्राप्त करने वाले रोगियों को काफी कम दर्द होता था और कम रोगियों को अफीम बचाव की आवश्यकता होती थी। 72-घंटे के ओपिओइड की खपत के संबंध में एक महत्वपूर्ण अंतर भी देखा गया, जो प्लेसबो की तुलना में 45% कम था। इस अध्ययन के बाद, ओनेल और उनके सहयोगियों ने रोगियों के समान समूह में लिपोसोमल बुपिवाकाइन की तुलना बुपीवाकाइन एचसीएल से की। इस डबल-ब्लाइंड, यादृच्छिक, नियंत्रित अध्ययन ने हेमोराहाइडेक्टोमी के लिए 100 रोगियों की जांच की। लिपोसोमल बुपीवाकेन के साथ पहले 47 घंटों में मरीजों को काफी कम दर्द (66%) और काफी कम ओपिओइड (72%) की आवश्यकता थी।

प्रथम-मेटाटार्सल ऑस्टियोटॉमी के साथ बूनिओक्टोमी प्राप्त करने वाले 193 रोगियों के डबल-ब्लाइंड, यादृच्छिक परीक्षण में, लिपोसोमल बुपिवाकेन ने प्लेसबो की तुलना में 24 और 36 घंटों में काफी कम दर्द दिखाया। हालांकि दर्द के स्कोर में कोई सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण अंतर नहीं था, एकतरफा वंक्षण हर्निया की मरम्मत वाले रोगियों के एक लिपोसोमल बुपीवाकेन खुराक-खोज अध्ययन ने माध्यमिक समापन बिंदुओं के लिए लाभ का प्रदर्शन किया। लिपोसोमल बुपीवाकेन समूह 155 मिलीग्राम बुपीवाकेन एचसीएल की तुलना में सभी खुराक (200, 266, 310, 100 मिलीग्राम) पर रोगियों में कम ओपिओइड आवश्यकताओं की ओर रुझान करता है। द्विपक्षीय स्तन वृद्धि सर्जरी वाली महिलाओं के यादृच्छिक परीक्षण में, विषयों को एक स्तन में 133 या 266 मिलीग्राम लिपोसोमल बुपीवाकेन और 75 मिलीग्राम बुपीवाकाइन एचसीएल के विपरीत स्तन में इंजेक्शन के लिए यादृच्छिक किया गया था। दोनों समूहों में, विषयों ने ब्यूपीवाकेन एचसीएल प्राप्त करने वाले स्तन में अधिक दर्द की शिकायत की। दोनों समूहों के बीच ओपिओइड की खपत में अंतर केवल 48 घंटों के बाद महत्वपूर्ण हो गया, जो लिपोसोम वाहकों से बुपीवाकेन की देरी से रिलीज के अनुरूप है। इम्प्लांट-आधारित स्तन पुनर्निर्माण के बाद रोगियों में लिपोसोमल बुपीवाकेन का उपयोग, बुपीवाकेन एचसीएल और प्लेसीबो की तुलना में पोस्टऑपरेटिव रूप से 4-24 घंटों में दृश्य एनालॉग स्केल (वीएएस) दर्द स्कोर में काफी कमी आई है। तीन उपचार समूहों के बीच ओपियोड और एंटीमैटिक उपयोग में कोई अंतर नहीं था। कुल घुटने के आर्थ्रोप्लास्टी के बाद घाव में घुसपैठ में लिपोसोमल बुपीवाकेन की एनाल्जेसिक प्रभावकारिता की जांच करने वाले कई अध्ययन किए गए हैं। बैग्सबी एट अल द्वारा किए गए एक अध्ययन में पेरीआर्टिकुलर इंजेक्शन की तुलना 2.6% लिपोसोमल बुपिवाकेन बनाम 0.5% रोपिवा-कैन के साथ की गई। मरीजों ने 24 घंटों में समान औसत दर्द स्कोर की सूचना दी, लेकिन शेष अस्पताल में भर्ती होने के लिए, लिपोसोमल बुपिवाकाइन समूह में दर्द स्कोर में काफी वृद्धि हुई थी। लिपोसोमल बुपीवाकेन प्राप्त करने वाले केवल 17% रोगियों की तुलना में रोपिवाकाइन समूह के आधे लोगों ने अपने दर्द को हल्का बताया। लिपोसोमल बुपीवाकेन बनाम बुपीवाकेन एचसीएल के पेरी-आर्टिकुलर इंजेक्शन की तुलना में हाल ही में, बड़े, यादृच्छिक, नियंत्रित परीक्षण। सभी रोगियों को समवर्ती रूप से मल्टीमॉडल एनाल्जेसिया प्राप्त हुआ। सभी समय बिंदुओं पर कम से कम, सबसे खराब और औसत दैनिक दर्द के मामले में दोनों समूहों में कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं था। इसके अलावा, ओपिओइड की खपत में कोई अंतर नहीं था। हाल ही में एक यादृच्छिक संभावित अध्ययन ने लिपोसोमल बुपीवाकेन की स्थानीय घुसपैठ की तुलना रोपाइवाकेन और टेट्राकाइन के एकल-इंजेक्शन ऊरु तंत्रिका ब्लॉक के साथ की। तंत्रिका ब्लॉक समूह को पहले 24 घंटों में पोस्टऑपरेटिव रूप से काफी कम दर्द हुआ था, लेकिन दो समूहों के बीच कुल ओपिओइड खपत अपरिवर्तित थी। दिलचस्प बात यह है कि तंत्रिका ब्लॉक समूह में पहले दिन के दौरान कम ओपिओइड था, जबकि दूसरे दिन लिपोसोमल बुपीवाकेन समूह ने कम खपत की थी।

सुरक्षा

यह अनुशंसा की जाती है कि लिपोसोमल बुपीवाकेन की खुराक एकल 266-मिलीग्राम शीशी से अधिक नहीं होनी चाहिए। घुसपैठ के बाद 72 घंटों के भीतर एलए प्रशासन को दोहराने की सिफारिश नहीं की जाती है। लिपोसोमल वाहक की अखंडता सुनिश्चित करने के लिए, लिपोसोमल बुपीवाकेन को केवल सामान्य खारा के साथ पतला किया जाना चाहिए और एक सुई के माध्यम से प्रशासित किया जाना चाहिए जो कि 25 गेज या उससे बड़ा हो। लिडोकेन और बुपिवाकाइन के संभावित विषाक्त स्तरों से बचने के लिए, लिपोसोमल बुपिवाकेन घुसपैठ को कम से कम 20 मिनट तक लिडोकेन घुसपैठ का पालन करना चाहिए। कुल मिलाकर, हालांकि, 1 मिलियन से अधिक रोगी एक्सपोज़र में, लिपोसोमल बुपीवाकेन ने एक उल्लेखनीय सुरक्षा प्रणालीगत विषाक्तता प्रोफ़ाइल का प्रदर्शन किया। परिधीय तंत्रिका ब्लॉक (पीएनबी) में लिपोसोमल बुपीवाकेन की सुरक्षा पर अध्याय में आगे चर्चा की गई है।

प्रायोगिक अनुप्रयोगपरिधीय तंत्रिका ब्लॉक

पीएनबी में लिपोसोमल बुपीवाकेन के उपयोग ने कैथेटर के बिना तंत्रिका ब्लॉक को लम्बा करने के लिए संभावित एफडीए-अनुमोदित विधि के रूप में महत्वपूर्ण रुचि उत्पन्न की है। प्रकाशन के समय, इस संकेत के लिए एफडीए द्वारा लिपोसोमल बुपीवाकेन को अनुमोदित नहीं किया गया है। प्रीक्लिनिकल टॉक्सिकोलॉजी अध्ययनों के डेटा ने पशु मॉडल में न्यूरोटॉक्सिसिटी के कोई संकेत नहीं दिखाए। इसी तरह, स्वस्थ स्वयंसेवकों में चरण 1 के अध्ययन ने एकल-इंजेक्शन पीएनबी के साथ कोई तंत्रिका चोट नहीं दिखाई। ट्राइकोम्पार्टमेंट घुटने की आर्थ्रोप्लास्टी प्राप्त करने वाले रोगियों के लिए उच्च खुराक वाले लिपोसोमल बुपीवाकेन की प्रभावकारिता ऊरु तंत्रिका ब्लॉकों में देखी गई थी। 133 और 266 मिलीग्राम प्राप्त करने वाले रोगियों ने 24 मिलीग्राम लिपोसोमल बुपीवाकेन या खारा प्राप्त करने वाले रोगियों की तुलना में 67 घंटे में आराम करने के दर्द को काफी कम कर दिया था। लिपोसोमल बुपिवाकेन (0-80 मिलीग्राम) की चर खुराक के साथ इल्फेल्ड एट अल द्वारा किए गए एक अध्ययन ने दवा की उच्च खुराक के साथ लंबे समय तक मोटर और संवेदी ब्लॉक का प्रदर्शन किया। सभी रोगियों के पास 24-मिलीग्राम उपचार समूह में 40 घंटे से अधिक और 90-मिलीग्राम उपचार समूह में 80% से अधिक मोटर और संवेदी ब्लॉक थे। साहित्य की एक हालिया समीक्षा ने स्वस्थ स्वयंसेवकों और विभिन्न शल्य चिकित्सा प्रक्रियाओं से गुजरने वाले रोगियों के साथ छह अध्ययनों में लिपोसोमल बुपीवाकेन की सुरक्षा की जांच की। पेरिन्यूरल लिपोसोमल बुपीवाकेन इंजेक्शन के सबसे आम दुष्प्रभाव मतली, पाइरेक्सिया, कब्ज, उल्टी और प्रुरिटस थे। लिपोसोमल बुपिवाकेन और प्लेसीबो के बीच प्रतिकूल प्रभावों में कोई अंतर नहीं था। उपचार से संबंधित प्रतिकूल घटनाओं में लिपोसोमल बुपिवाकेन बनाम बुपीवाकाइन एचसीएल समूहों में कम घटनाएं थीं, जिनमें सबसे आम प्रतिकूल घटना हाइपेस्थेसिया थी। पीएनबी में लिपोसोमल बुपीवाकेन के व्यापक उपयोग के लिए संभावित निवारक पहले 12 पोस्टऑपरेटिव घंटों में बुपीवाकेन एचसीएल की तुलना में सर्जिकल एनेस्थेसिया, अवर एनाल्जेसिया प्राप्त करने में संभावित अक्षमता और एलए को प्रभाव में लाने में असमर्थता है। लंबे समय तक संवेदी और मोटर ब्लॉक प्रारंभिक पुनर्वास को प्रभावित कर सकते हैं और गिरने के जोखिम को बढ़ा सकते हैं। यदि पीएनबी में उपयोग के लिए अनुमोदित किया जाता है, तो सिंगल-इंजेक्शन लिपोसोमल बुपिवाकेन निरंतर पीएनबी के लिए एक लंबे समय तक चलने वाला विकल्प पेश कर सकता है। एक पेरिन्यूरियल कैथेटर की नियुक्ति और निर्धारण के बिना पीएनबी के बढ़ी हुई प्रक्रिया दक्षता और पीएनबी के अधिक व्यापक उपयोग की संभावना है, और रोगी कैथेटर प्लेसमेंट से संबंधित संभावित प्रतिकूल घटनाओं से बच जाएगा।

एपिड्यूरल एनेस्थेसिया

लिपोसोमल बुपीवाकेन वर्तमान में एपिड्यूरल प्रशासन के लिए अनुमोदित नहीं है, हालांकि एक एकल एपिड्यूरल इंजेक्शन के बाद इसके फार्माकोलॉजिकल प्रोफाइल का अध्ययन किया गया है। Viscusi, Candiotti, और उनके सहयोगियों ने स्वस्थ स्वयंसेवकों में bupivacaine HCl 1 mg की तुलना में 89, 155, या 266 mg पर liposomal bupivacaine की एकल खुराक का मूल्यांकन करते हुए चरण 50 यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड, सक्रिय-नियंत्रण, खुराक बढ़ाने वाला पायलट अध्ययन किया। उनके अध्ययन ने निष्कर्ष निकाला कि 266 मिलीग्राम पर एपिड्यूरल लिपोसोमल बुपीवाकेन के परिणामस्वरूप लिपोसोमल बुपिवाकेन 89 या 155 मिलीग्राम या बुपीवाकाइन एचसीएल 50 मिलीग्राम की तुलना में संवेदी ब्लॉक की लंबी अवधि होती है। दिलचस्प बात यह है कि लिपोसोमल बुपिवाकेन 266 मिलीग्राम बनाम बुपीवाकेन एचसीएल 50 मिलीग्राम के साथ मोटर ब्लॉक की कुछ डिग्री की घटनाएं कम थीं। लिपोसोमल बुपीवाकेन समूह में कम रोगी थे जो 4 घंटे के बाद भी चलने में असमर्थ थे और पूर्ण मोटर ब्लॉक का त्वरित समाधान था। उच्च सेंसरिमोटर ब्लॉक अनुपात एपिड्यूरल एनेस्थेसिया में लिपोसोमल बुपीवाकेन के लिए महत्वपूर्ण उपयोगिता का सुझाव देता है, लेकिन सुरक्षा और प्रभावकारिता के दस्तावेज के लिए और अध्ययन की आवश्यकता है।

प्रायोगिक दवाएं

कृपाण-बुपीवाकेन

SABER (सुक्रोज एसीटेट आइसोब्यूटाइरेट एक्सटेंडेड रिलीज़) तकनीक (Durect Corporation) को एक बायोएरोडेबल इंजेक्टेबल डिपो सिस्टम के रूप में विकसित किया गया है, जिसमें दवा को दिनों से लेकर 3 महीने तक की अवधि में वितरित करने की क्षमता है।

सूत्रीकरण

SABER डिलीवरी सिस्टम में सुक्रोज एसीटेट आइसोब्यूटाइरेट (SAIB), एडिटिव्स और एक सॉल्वेंट होते हैं। SAIB एक हाइड्रोफोबिक, एस्ट्रिफ़ाइड सुक्रोज व्युत्पन्न है जो एक चिपचिपा तरल के रूप में मौजूद है (चित्रा 3) SABER प्रणाली को एक दवा के साथ मिश्रित किया जा सकता है और 25-गेज सुई के साथ चमड़े के नीचे या इंट्रामस्क्युलर रूप से इंजेक्ट किया जा सकता है।

SABER-bupivacaine (Posidur™), जिसे Durect Corporation द्वारा विकसित किया गया है, FDA अनुमोदन की प्रतीक्षा कर रहा है।

फिगर 3। SABER-bupivacaine का निर्माण।

औषध

दवा वितरण की अवधि को अनुकूलित करने के लिए विलायक प्रकार और मात्रा, दवा लोडिंग, और अन्य योजक संभावित चर हैं। SABER फॉर्मूलेशन एक ड्रग पेलोड को 30% तक ले जा सकता है। इंजेक्शन पर, दवा चमड़े के नीचे के ऊतकों में एक डिपो बनाती है, और इसकी रिहाई तुरंत शुरू होती है। हटाने की आवश्यकता को समाप्त करते हुए, वितरण प्रणाली सीटू में घुल जाती है। SABER-bupivacaine (12% bupivacaine) की अलग-अलग खुराक की तुलना करने वाले एक अध्ययन में, खुराक एकाग्रता प्रतिक्रिया ने रैखिक फार्माकोकाइनेटिक्स का प्रदर्शन किया। स्वस्थ विषयों और विभिन्न सर्जिकल प्रक्रियाओं से गुजरने वाले दोनों के साथ 11 नैदानिक ​​परीक्षणों की एक बड़ी समीक्षा ने 24-48 घंटों में एक विविध टीएमएक्स का प्रदर्शन किया (टेबल 1) यह सर्जिकल प्रक्रिया के साथ भिन्न प्रतीत होता है, क्योंकि पेट की सर्जरी की तुलना में कंधे की सर्जरी के बाद प्रशासन के साथ Tmax छोटा था। यह संभवतः एक छोटे सर्जिकल क्षेत्र तक सीमित होने पर दवा के तेजी से अवशोषण के कारण होता है।

नैदानिक ​​साक्ष्य

2012 में खुले हर्निया की मरम्मत प्राप्त करने वाले 124 रोगियों के डबल-ब्लाइंड, यादृच्छिक, नियंत्रित परीक्षण में, सर्जिकल साइट प्रशासन के बाद SABER-bupivacaine आउट-परफॉर्मेड प्लेसबो। SABER-bupivacaine (5% bupivacaine) की 12 एमएल की एक खुराक में प्लेसीबो (1 बनाम 72; p = .2.47) की तुलना में 3.61 से 0036 घंटे तक औसत दर्द की तीव्रता के लिए वक्र (AUC) के नीचे का क्षेत्र काफी कम था। ) 5-एमएल समूह ने आंदोलन और ओपिओइड की खपत के साथ काफी कम दर्द हासिल किया और प्लेसीबो की तुलना में पहले ओपिओइड के लिए समय बढ़ा दिया। विशेष रूप से, SABER-bupivacaine का 2.5-mL सूत्रीकरण समान स्तर के महत्व तक नहीं पहुंचा। पेट की सर्जरी से गुजर रहे 2014 रोगियों के 98 के एक बहुकेंद्रीय, यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड अध्ययन ने SABER-bupivacaine दिए जाने वाले रोगियों में 3 दिनों के लिए चिकित्सकीय और सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण रूप से कम दर्द दिखाया।

सुरक्षा

नैदानिक ​​​​सुरक्षा के अधूरे प्रमाण के कारण, FDA ने 2013 में SABER-bupivacaine के नए दवा आवेदन को मंजूरी नहीं दी। 2012 में, Hadj et al ने SABER-bupivacaine के परिणामस्वरूप कोई प्रतिकूल घटना की सूचना नहीं दी। समूहों के बीच घाव भरने अपरिवर्तित था। गण एट अल महत्वपूर्ण संकेतों, शारीरिक परीक्षा, प्रयोगशाला परिणामों और होल्टर निगरानी के मूल्यांकन के माध्यम से बुपीवाकेन विषाक्तता के किसी भी सबूत की पहचान करने में विफल रहा।

बुपीवाकेन-कोलेजन इम्प्लांट

एलए के साथ एक कोलेजन-आधारित प्रत्यारोपण जो वर्तमान में चरण 3 परीक्षण की प्रतीक्षा कर रहा है, एक बुपीवाकेन-कोलेजन इम्प्लांट (ज़ाराकॉल) है^®) यह दवा इनोकॉल फार्मास्युटिकल्स द्वारा सर्जिकल आघात की साइटों में आरोपण के लिए विकसित की जा रही है ताकि पोस्टसर्जिकल एनाल्जेसिया प्रदान किया जा सके।

सूत्रीकरण

XaraColl एक बायोडिग्रेडेबल और पूरी तरह से पुन: सोखने योग्य कोलेजन मैट्रिक्स से बना है जो बुपीवाकेन के साथ गर्भवती है (चित्रा 4) मैट्रिक्स को सर्जरी के दौरान प्रत्यारोपित किया जाता है और एलए को तुरंत जारी करना शुरू करने के लिए कहा जाता है।

फिगर 4। बुपीवाकेन-कोलेजन प्रत्यारोपण की वितरण प्रणाली। (इनोकॉल इंक। वेबसाइट से अनुमति के साथ प्रयुक्त। नवंबर 2015 को एक्सेस किया गया।)

औषध

कोलेजन प्रत्यारोपण का अध्ययन बुपीवाकेन की अलग-अलग सांद्रता के साथ किया गया है। कोलेजन मैट्रिक्स के धीमे पुनर्जीवन के साथ, LA का नियंत्रित विमोचन होता है। प्रणालीगत बुपीवाकेन के स्तर को 0.22 माइक्रोग्राम / एमएल के औसत सीएमएक्स के साथ विषाक्तता सीमा से काफी नीचे दिखाया गया था (टेबल 1) लिपोसोमल बुपीवाकेन के समान, इस दवा ने बढ़ी हुई एकाग्रता के एक द्विध्रुवीय शिखर का प्रदर्शन किया। क्यूसैक के एक अध्ययन में, टीएमएक्स 30 मिनट से 20 घंटे तक था, जिसके आधार पर चोटी की प्रबलता थी।

नैदानिक ​​साक्ष्य

एकतरफा वंक्षण हर्निया की मरम्मत के बाद पुरुषों में दो स्वतंत्र अध्ययनों ने प्लेसीबो की तुलना में बुपीवाकेन-कोलेजन प्रत्यारोपण के लिए एक महत्वपूर्ण उपचार प्रभाव का संकेत दिया। एक अध्ययन में, ओपिओइड उपयोग में कोई महत्वपूर्ण परिवर्तन नहीं होने के साथ 24 और 48 घंटों में प्रत्यारोपण बनाम प्लेसीबो के साथ इलाज किए गए रोगियों में दर्द के स्कोर में काफी कमी आई थी। दूसरे अध्ययन में, दर्द के स्कोर में अंतर नहीं था, लेकिन बुपीवाकेन-कोलेजन प्रत्यारोपण वाले रोगियों में ओपिओइड का उपयोग काफी कम हो गया। इन अध्ययनों के पूल किए गए विश्लेषण ने सुझाव दिया कि यह उपचार प्रभाव पोस्टऑपरेटिव रूप से 72 घंटे से अधिक समय तक बढ़ा।

सुरक्षा

बुपीवाकेन-कोलेजन प्रत्यारोपण के आरोपण के बाद सबसे आम प्रतिकूल घटनाएं कब्ज, मतली और सिरदर्द थीं। एक अध्ययन ने इम्प्लांटेशन के बाद ऊंचा यकृत एंजाइम और असामान्य फॉस्फोरस स्तर का प्रदर्शन किया, हालांकि इनमें से कोई भी चिकित्सकीय रूप से महत्वपूर्ण नहीं था और स्वचालित रूप से हल हो गया था। एक रोगी में संभवतः बुपीवाकेन विषाक्तता का संकेत देने वाली दृश्य गड़बड़ी पाई गई, लेकिन सीरम के नमूने में बुपीवाकेन की कम प्रणालीगत एकाग्रता दिखाई गई। चरण 3 के परीक्षण प्लेसबो की तुलना में वंक्षण हर्निया की मरम्मत में 48 घंटे बाद दर्द के स्कोर में सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण कमी दिखाते हैं।

सारांश

एनाल्जेसिया की लंबी अवधि और समय-अक्षम और प्रक्रियात्मक रूप से अधिक जटिल रहने वाले कैथेटर से बचने के लिए नैदानिक ​​​​अभ्यास की आवश्यकता ने नियंत्रित-रिलीज़ एलए में रुचि पैदा की है। आज तक की हर तकनीक में अंतर्निहित समझौता है। तिथि के साक्ष्य एकल-इंजेक्शन विस्तारित-रिलीज़ एलए के लिए एक स्पष्ट उपयोगिता का सुझाव देते हैं, लेकिन कैथेटर और इंडवेलिंग पंप द्वारा एलए की डिलीवरी के लिए एक निरंतर भूमिका है। वर्तमान में, एफडीए अनुमोदन के साथ इस वर्ग में एकमात्र दवा लिपोसोमल बुपिवाकाइन है, जिसे घाव में घुसपैठ के लिए अनुमोदित किया गया है। नए संकेतों की खोज ने कई तौर-तरीकों में अनुसंधान को प्रेरित किया है। पीएनबी और एपिड्यूरल एनेस्थेसिया में इसका संभावित उपयोग क्षेत्रीय संज्ञाहरण और तीव्र दर्द की दवा के लिए विशेष रुचि है। इन क्षेत्रों में उपयोग के लिए एफडीए की मंजूरी में क्षेत्रीय संज्ञाहरण के अभ्यास और पोस्टऑपरेटिव दर्द प्रबंधन की गुणवत्ता को सकारात्मक रूप से प्रभावित करने की क्षमता है। नियंत्रित-रिलीज़ एलए मल्टीमॉडल एनाल्जेसिया रेजिमेन का एक महत्वपूर्ण अंतर्निहित हिस्सा बनने की संभावना है। अन्य एनाल्जेसिक के साथ नियंत्रित-रिलीज़ एलए, ओपिओइड पर निर्भरता को और कम कर सकता है क्योंकि प्राथमिक पोस्ट-ऑपरेटिव एनाल्जेसिया सभी वर्तमान प्रकाशित तीव्र दर्द दिशानिर्देशों के अनुरूप है।

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