局麻药全身毒性

玛丽娜·吉特曼、迈克尔·费蒂普拉斯和盖·温伯格

引言

首次引入可卡因 局麻药 (LA) 在 1904 世纪后期很快伴随着关于其全身毒性的报道。 毒性症状经常被描述为癫痫发作或呼吸衰竭，但有些病例还包括对心脏不良反应的描述。 通常致命的局部麻醉全身毒性 (LAST) 用咖啡因、氨水甚至皮下注射乙醚治疗。 43 年普鲁卡因的开发并没有解决全身毒性问题，局麻药毒性研究委员会发表了一份报告，其中涉及 50 例与使用 LA 相关的致命病例。 近 XNUMX 年来，确定促成因素、强调预防以及从临床实践中几乎完全消除可卡因有助于降低 LAST 的发病率。

然而，在 1950 年代后期合成长效脂溶性 LAs（如布比卡因）以及随后有关 LAST 的相关报道导致致命的 LAST 回归。 其中包括多起与宫颈旁神经阻滞相关的胎儿死亡病例、 肌间沟神经阻滞，以及被认为是一名年轻人在尾神经阻滞后心脏骤停的“哨兵”病例。 接下来的几十年被描述一个常见问题的孤立描述所困扰：与 LAST 相关的心血管 (CV) 死亡对可用的复苏措施特别耐药，例如血管加压药（例如，肾上腺素）和除颤。

局部麻醉毒性的机制

当仅限于治疗部位（例如组织浸润、神经或神经丛附近）时，局部麻醉剂通常是安全有效的。 然而，如果大量 LA 到达体循环，超治疗的血液和组织水平会引起毒性。 这种进入血液的转运可能是由于无意的血管内注射或局部扩散引起的血管摄取。 在目标位点，LAs 通过增加能垒和空间位阻来减少通过电压门控钠通道的钠离子通量。 这种神经阻滞发生在细胞内侧，需要 LA 首先穿过脂质双层。 LA 还可以神经阻滞钙通道和类似浓度的其他通道。 在较低浓度下，LAs 神经阻断由肿瘤坏死因子 α 诱导的蛋白激酶信号传导。 在较高浓度下，LA 可以抑制其他通道、酶和受体，包括线粒体中的肉碱-酰基肉碱转位酶。

了解更多有关 局麻药的作用机制

虽然没有明确的共识，但心脏毒性可能是由电生理和收缩功能障碍共同引起的。 与临床常用的其他 LA 相比，布比卡因的亲脂性更强，对电压门控钠通道的亲和力更强。 这些品质可能导致其心脏毒性特征。 值得注意的是，由于 LA 在线粒体和心脏组织中积累的比例相对于血浆约为 6:1（或更高），因此血清浓度低于预期时可能会发生毒性。

来自局部麻醉纲要：局部麻醉剂全身毒性信息图表的机制。

诊断和促成因素

LAST 的典型表现通常以前驱症状和体征开始，例如口周麻木、耳鸣、激动、构音障碍和意识模糊。 随后可能会出现更严重的中枢神经系统 (CNS) 紊乱，例如癫痫发作和昏迷。 CV 紊乱也可能发生，最初表现为高血压和心动过速，然后是心动过缓和低血压，并发展为更严重的并发症，包括室性心律失常和心搏停止。 大多数不良事件发生在 LA 注射后 1 分钟内，但并非所有病例都遵循这种模式。 毒性可在注射后延迟超过 1 小时发作，可表现为孤立的 CV 功能障碍或 CNS 和 CV 体征的组合，没有经典进展。

增加毒性风险的变量包括 LA 的类型和剂量、注射部位、患者的合并症、极端年龄以及体积小或肌肉质量有限。 LA 的亲脂性与毒性有关。 与甲哌卡因和利多卡因等亲脂性较低的 LA 相比，布比卡因等亲脂性更高的 LA 的毒性风险增加。
较高的总剂量和药物的剂量重量比可能会增加 LAST 的可能性。 特别是，骨骼肌作为全身吸收的 LA 的储存库，这可能解释了在肌肉质量大大低于正常的身材矮小的患者中 LAST 的临床风险。 因此，需要较大剂量的神经阻滞和硬膜外麻醉剂对此类患者具有固有风险。 例如，使用多达 40 mL 的 0.5% 罗哌卡因进行双侧腹横肌平面神经阻滞会导致局部毒性发生率增加。

最后但并非最不重要的一点是，注射部位也会增加药物在血管中扩散的风险。 LAs 的血管吸收率最高的经典教学 肋间神经阻滞 其次是 硬膜外 和臂丛神经注射对应的临床数据表明，LAST 的最高发生率发生在 椎旁神经阻滞，其次是上肢和躯干/下肢神经阻滞。

患者依赖性风险因素包括器官功能障碍、结合蛋白的血清水平和年龄。 预先存在的 心脏病 可使患者更容易受到 LA 的致心律失常和心肌抑制作用。 对于患有失代偿性心力衰竭、严重瓣膜病变或心室功能下降的患者，建议格外小心。 肝或肾功能障碍可导致代谢和清除率降低以及循环药物水平升高。 此外，肝/肾衰竭、营养不良或导致血清白蛋白水平降低的任何其他疾病过程可间接增加给定剂量的游离药物水平。

处于极端年龄的患者更容易受到毒性的影响，这一发现可能与许多因素有关。 这 长者 更有可能出现器官功能障碍，这将导致毒性。 此外，老年和儿科患者的肌肉质量都可能减少，因此更有可能根据体重接受更高剂量的药物。 大多数儿童在放置神经阻滞时会被麻醉，因此会错过早期症状，更严重的中枢神经系统/心脏紊乱可能是中毒的第一个迹象。

来自局部麻醉纲要：局部麻醉剂全身毒性信息图的症状、诊断和治疗。

发生毒性

椎管内麻醉和周围神经阻滞 (PNB) 是需要使用 LA 的最常执行的程序。 鞘内给药所需的少量药物很少造成问题。 然而，所需的高音量 硬膜外麻醉 和 PNB 会增加 LAST 的风险。 目前可用的数据表明，与 PNB 相关的 LAST 的发病率已从 1.6 年代的 2-1000/1990 下降到 0.08 年至 0.98 年的 1000-2003/2013。事实上，最近的一项研究没有发现超过 9000 个 PNB 的 LAST 病例在 6 年的时间里。 同样，硬膜外麻醉的 LAST 发生率从 9.75 年代初期的 1000/1980 下降到 0.1 年代的 1.2-1000/1990，并在 0.1 年保持在 1000/2003。

虽然大型人群研究大多仅限于硬膜外麻醉和 PNB，但有许多报告描述了 LAST 与其他类型的局部麻醉。 例如，随着最近腹横肌平面神经阻滞在腹部手术中的普及，在剖宫产手术中进行了这些神经阻滞后，已经出现了几例 LAST。

局部使用 LA 后也有神经毒性的描述，麻醉提供者经常在气道器械操作前使用 LA 清醒插管. 这可能被低估了，因为神经系统症状可能是轻微的（口周麻木、耳鸣、躁动），并且在清醒插管后立即诱导全身麻醉之前的术前镇静剂掩盖了这些症状。

LAST 的偶然原因超出了麻醉师的常规范围，包括 球后神经阻滞 用于眼科手术和 下牙槽神经阻滞 用于牙科手术。 球后神经阻滞的毒性是由麻醉剂的蛛网膜下腔扩散引起脑干麻醉； 这可以表现为精神状态改变、呼吸暂停和癫痫发作。 下牙槽神经阻滞后 LAST 的具体报告很少见，但这显然是一个潜在风险。 翼下颌间隙血管丰富的区域增加了血管内置针的风险，即使在经验丰富的口腔外科医生中也可能高达 15.3%。 最后，最近在急诊室环境中使用区域神经阻滞和急诊室 LAST 的相应报告有所增加，但该问题的范围目前尚不清楚。

治疗

目前，LAST 治疗的三大支柱包括癫痫发作管理、高级心脏生命支持 (ACLS) 和及时给予 20% 脂质乳剂。 对于具有孤立癫痫发作活动的血流动力学稳定的患者，可以使用静脉注射苯二氮卓类药物。 一些人认为小剂量的丙泊酚是控制癫痫发作的可接受替代方案，但会加重 LAST 引起的心功能不全。 补充氧气适用于任何表现出 LAST 体征的患者，但对于患有呼吸暂停、血流动力学不稳定的心律失常或心脏骤停的患者，需要立即进行更积极的气道管理或循环支持。 目标是用氧合良好的血液维持肺通气和足够的器官灌注，并避免进一步酸中毒，直到开始脂质乳剂治疗。

在引入脂质乳液复苏之前，严重心脏毒性的治疗仅限于 ACLS 和体外循环。 在复苏过程中使用升压药可能会加重酸中毒和心律失常。 在某些情况下使用了体外循环； 不幸的是，并非所有医院都有这种能力。 富含脂质的物质有可能逆转某些药物作用的想法始于 1960 年代，当时几项动物实验表明，静脉注射油乳剂可减少硫喷妥钠的作用持续时间或减少氯丙嗪的游离部分。血液。 意外的是，1997 年，一名患有异戊酸血症和肉碱缺乏症的年轻女性患 LAST 的案例激发了一系列动物实验的灵感。 肉碱是脂肪酸转运到线粒体中进行 β 氧化所必需的，并且细胞质酰基肉碱的积累（例如，在心肌缺血期间）与心律失常有关。 因此，Weinberg 等人假设，通过注入脂质乳剂使细胞超载外源脂肪酸会加剧 LA 毒性。 令人惊讶的是，看到了相反的情况。 注入脂肪乳剂可降低甚至逆转 LA 毒性。

2006 年，首次报道了使用脂质乳剂对人类患者进行的成功复苏。 从那时起，有许多临床报告描述了 LAST 在成人和儿童中的有效逆转。 用静脉内脂质乳剂治疗毒性被称为脂质复苏疗法（LRT）。 LRT 的机制是多模式作用，脂质发挥清除作用（以前称为“脂质汇”）和直接强心作用。

脂肪乳剂吸收亲脂部分并将其转移到血液周围至储存和解毒部位的能力可缓和清除作用。 这提供了“脂质穿梭”效果。 然而，清除效应不足以解释快速恢复。 第二种效应发生，即在实验室模型中，一旦药物的心脏浓度降至离子通道阻断阈值以下，通过容量和直接强心作用的组合来增加心输出量，从而在实验室模型中增加心输出量。 20% 的脂质乳剂可有效治疗由布比卡因以及其他难溶性 LAs（如罗哌卡因、甲哌卡因和利多卡因）引起的 LAST。

发现在大鼠模型中测试的脂质乳剂 LD50（中位致死剂量）远高于用于人类脂质拯救的剂量。 潜在的副作用包括干扰临床实验室测量（血红蛋白、高铁血红蛋白、电解质、碱过量）； 过敏反应; 恶心/呕吐； 呼吸困难; 和胸痛。 尽管如此，实际报告的副作用仅限于支气管痉挛、高淀粉酶血症和实验室测量干扰。

转氨酶、肝脾肿大和细菌污染通常与长期使用脂质乳剂有关，并且在 LAST 的短期给药中不起作用。 尽管在早产儿和低出生体重新生儿中使用大量脂质乳剂（尤其是 30%）与肺部脂肪堆积导致死亡有关，但在新生儿、幼儿和年龄较大的儿童中有成功逆转药物的病例报告使用标准推荐的 20% 脂质方案过量（布比卡因和非 LAs）。 最后，如前所述，在这种情况下使用丙泊酚时应谨慎：它不能替代脂质乳剂。 标准镇静或抗癫痫剂量的丙泊酚中脂质含量不足，无法在过量情况下发挥益处； 然而，异丙酚会损害 CV 稳定性。

图1。 局麻药全身毒性管理清单。

在大量病例报告证实 LRT 作为 LAST 有效治疗的作用后，美国区域麻醉和疼痛医学协会 (ASRA) 在 2010 年发布了一份实践咨询，随后在 2012 年发布了一份管理 LAST 的清单。图1）。 该指南强调了立即进行心肺复苏的重要性，并为脂质乳剂的给药和给药提供了详细的算法。

在出现毒性症状的早期及时使用 LRT 可以改善复苏努力并减少血管加压药的使用量。 与任何危及生命的紧急情况一样，确保静脉通路至关重要； 然而，如果静脉通路存在问题，骨内给予脂质乳剂是一种可能的替代方法。

预防

与往常一样，最好的治疗是预防。 对于 LAST 尤其如此。 即使在成功治疗的情况下，LRT 的功效和可用性也不会降低潜在的发病率。 “银弹”的存在并不能消除谨慎的必要性。 因此，建议使用超声、血管内标记物、抽吸增量注射、毒性较小的药物和最低有效剂量。

超声波提供了几个潜在的优势。 它允许直接可视化药物的可注射扩散，检测意外的血管内注射，以及使用更少量的 LA。 此外，有证据表明对 PNB 使用超声可以降低 LAST 的发生率。

血管内标志物如 10-15 μg 肾上腺素具有合理（尽管不完美）的敏感性和阳性预测值，并且可以与测试剂量一起给药。 心率增加 10 次/分钟或更高或收缩压增加 15 mm Hg 或更高表明血管内注射。 定期推荐增量注射 LAs（通常为 3-5 mL）和频繁抽吸，与使用测试剂量一起，可能有助于降低硬膜外 LAST 的发生率。

最后，使用最低有效剂量提供了额外的安全边际。 对于被认为患有可能增加其对 LAST 易感性的疾病的患者，下调剂量也是合理的。 如果一个人总是使用任何神经阻滞所需的最少剂量，这似乎有点多余。 谨慎是重点。 这些措施本身都不是精确或完美的。 因此，重要的是不要依赖单一的预防步骤，而是结合多个常识，将患者安全放在首位。

意识和教育

麻醉师每天在不同的实践地点和各种各样的程序中使用 LA。 因此，在潜在毒性剂量中使用 LA 的每个场所都应配备基本的复苏设备和 20% 的脂质乳剂。 此外，用于 LAST 治疗的 ASRA 检查表可以帮助指导治疗过程。 电子决策支持工具被证明可以在模拟 LAST 管理过程中提高对指南的依从性，并且在实际案例中可能会有所帮助。 最后，对非麻醉提供者的教育对于提高他们对 LAST 风险及其治疗的认识至关重要。 如果此类非常罕见的事件由非麻醉师或其他外行人员正确诊断和管理，否则患者可能会得救，否则他们将不知道风险。 教育机构和部门之间存在差异，但对 LA 剂量、安全预防措施和 LAST 治疗等其他专业知识欠佳。 出于这个原因，ASRA 检查表和电子决策支持工具在 LA 毒性事件中对医生来说是非常宝贵的。

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玛丽娜·吉特曼、迈克尔·费蒂普拉斯和盖·温伯格