控释局麻药

John-Paul J. Pozek、David Beausang、Kara G. Segna 和 Eugene R. Viscusi

引言

局部麻醉剂 (LAs) 是麻醉学实践和疼痛管理中最有用的药物之一。 它们是多模式镇痛途径中术后疼痛管理的基石，可减少或消除阿片类药物及其产生的不良事件。 然而，目前可用的 LA 显示出相当大的起效范围和持续时间以及在广泛用途中的耐受性，包括浸润、外周阻滞以及硬膜外和脊髓麻醉。 它们的主要限制是作用持续时间，这在治疗术后疼痛时可能会妨碍足够持续时间的充分治疗。 出于这个原因，连续导管输注系统被广泛使用，但也带来了一些挑战，例如导管放置、导管迁移和维护以及外部泵的负担。 因此，具有可预测的起效、递送和作用持续时间的长效 LA 将是一个近乎理想的解决方案。 局部麻醉剂可能具有相当不同的特性，具体取决于放置它们的身体隔间。 必须充分研究控释 LA 在不同部位和应用模式中的临床疗效和可靠性。 目前，只有一种控释药物获得了美国食品和药物管理局 (FDA) 的批准并上市销售，尽管还有其他几种药物正在开发中。 在本章中，我们总结了当前可用的信息。

当地麻醉载体

自 1970 年代以来，LA 的药物输送系统一直是大量研究工作的主题。 发展战略通常基于结合聚合物科学、药剂学、生物共轭化学和分子生物学的跨学科方法。 这些载体的目标是在目标部位提供 LA 贮库，以延长药物作用，并通过降低 LA 浓度和增加 LA 渗透性和吸收来降低局部和全身毒性。 这些因素决定了 LA 对神经组织的浓度和作用，影响阻滞的潜伏期、扩散、强度和作用持续时间。 全身递送 LA 的制剂方法包括脂质体中的封装、环糊精中的络合、与生物聚合物、透皮非脂质体载体和其他载体系统的结合。 LA 的局部给药系统包含广泛的佐剂，包括粘度诱导剂、防腐剂、渗透促进剂和润肤剂。 这些载体的物理状态从半固体（凝胶、乳膏、软膏）不等； 液体（乳液、分散液）； 到固体（贴片）药物形式。

基于脂质体的局部麻醉制剂

脂质体作为药物载体被广泛研究用于改善治疗剂向体内特定部位的输送，它是非免疫原性的、可生物降解的、无毒的，并且通过封装亲水性和疏水性材料来输送药物。 结构的多功能性与封装不同化合物（如 LA）的能力相结合，是由于微观的单层或双层磷脂囊泡。 脂球的极性核心允许亲水性药物分子被包封。 两亲和亲脂分子根据它们的亲和力溶解在磷脂双层内。 Channel proteins can be incorporated into the liposome without a loss of activity within the hydrophobic domain of vesicle membranes, acting as a selective filter. 因此，用通道蛋白包裹的药物可以有效地防止蛋白水解酶过早降解，并且能够通过内部和外部“纳米笼”之间的浓度梯度驱动的通道扩散。 取决于脂质层的数量、大小、表面电荷、脂质组成和囊泡形成方法，可以制备各种类型的脂质体。 在脂质体和基于微米或纳米颗粒的系统的情况下，改进的药理作用是通过从这些脂质双层中缓慢释放包封的药物产生的。

Benefits

由天然物质组成的脂质体具有无毒和可生物降解的优点。 以水性或脂质形式捕获药物的能力使得能够携带亲水性和疏水性药物。 将 LA 包裹在脂质体中的优点是通过缓慢的药物释放来控制递送，以延长麻醉效果并降低心血管和中枢神经系统毒性的风险。

风险/限制

尽管脂质体是许多技术中的首选载体，但它们在 LA 中的应用并未经常得到充分探索。 这可能是因为脂质体被认为是不稳定的胶体系统，无论是由于它们的大小在物理上还是在化学上，因为脂质易于氧化。

Depo泡沫^®

Depo泡沫^® 由微观的、球形的、基于脂质的颗粒组成（图1A）。 颗粒由许多多面体、非同心的水室组成，水室包含溶液中的药物。 这种多囊脂质体中的每个腔室都通过脂质膜与相邻的腔室隔开（图1B）。 DepoFoam 颗粒在结构上与单层囊泡、多层囊泡和新小体不同（图2) 由这些紧密堆积的非同心囊泡组成。 颗粒直径为几十微米，捕集体积大。 这允许仅用小体积的制剂递送相对大量的胶囊形式的药物。 重要的是，封装药物的脂质体平台不会改变分子结构。 因此，许多基于对脂质和水性组合物的操作的方法可用于通过脂质膜的侵蚀或重组来控制1至30天的所需时间段内的持续释放速率。 迄今为止，DepoFoam 已用于两种 FDA 批准的商业产品，包括 DepoCyt(e)^® （阿糖胞苷脂质体注射液），以及EXPAREL^® （布比卡因脂质体可注射混悬液）。 DepoFoam 可以通过皮下或肌肉内的间质空间释放到血流中，或者可以通过鞘内、腹膜内、皮下、硬膜外或眼内方法局部递送到身体隔室或关节。

图1。 A：DepoFoam 与布比卡因的扫描电子显微图像。 B：表示填充药物的多面体、非同心水室的图表。 （经 Pacira Pharmaceuticals, Inc. 许可使用）

图2。 脂质体的单层、多层和多层制剂的比较。

Benefits

DepoFoam 是一种即用型产品，可以使用小规格针头和笔系统进行给药。 凭借灵活的输送系统，它旨在提供立即释放剂量，然后持续输送。 DepoFoam 是少于 3% 的天然脂质或常见脂质的合成类似物，包括磷脂、胆固醇和甘油三酯； 因此，它是可生物降解和生物相容的。 临床试验表明，DepoFoam 没有副作用。 由于该配方已用于 FDA 和欧洲药品管理局批准的产品中，因此该输送系统已经有相当多的临床经验。 此外，在相似剂量下，这种制剂可以通过降低药物的血清峰值水平来降低全身暴露和毒性。

聚合物微粒和纳米粒子配方

聚合物微粒或纳米颗粒代表由天然或人造聚合物球体或胶囊制成的药物递送系统，它们必须具有生物相容性和可生物降解性以用于药物递送目的。 纳米颗粒可作为几类药物的潜在载体，如抗癌剂、抗高血压剂、免疫调节剂和激素，以及大分子如核酸、蛋白质、肽和抗体。 纳米颗粒可以设计用于药物的位点特异性递送。 纳米粒子的靶向和释放能力受粒径、表面电荷、表面改性和疏水性的影响。 纳米粒子在体内的性能受形态特征、表面化学和分子量的影响。 聚合物（微米或纳米粒子）技术据称适用于所有市售的 LA 化合物。 已经探索了多种天然和合成聚合物来制备纳米颗粒，其中聚乳酸（PLA）和聚乙醇酸（PGA）及其共聚物聚乳酸-共聚乙醇酸（PLGA）已对其生物相容性和生物降解性进行了广泛的研究。

PLGA 是开发最成功的可生物降解聚合物之一，由于 FDA 和欧洲药品管理局批准肠胃外给药而引起了相当大的关注。 其他特性包括适用于各种类型药物（例如亲水或疏水小分子或大分子）的充分描述的制剂和生产方法以及防止药物降解。 PLGA 的使用可以实现持续释放，可以改变表面特性以提供与生物材料更好的相互作用，甚至可以将纳米颗粒靶向特定器官或细胞。 值得注意的是，在全身给药后，基于 PLGA 的药物递送系统优先被网状内皮系统 (RES) 吸收，并在发炎区域呈现高选择性吸收。 载体成功的原因之一是水解产生的代谢物单体乳酸和乙醇酸是内源性的，很容易通过克雷布斯循环被人体代谢。 PLGA 递送系统与几乎可以忽略不计的潜在毒性有关。

Benefits

可生物降解的纳米颗粒由于其改善的生物利用度、更好的封装和可控释放而经常用作药物递送载体。 文献描述了 LA 的微胶囊或纳米胶囊大大延长了阻滞的持续时间并降低了全身毒性。

风险/限制

尽管现有对含有大分子药物的可生物降解微粒的研究，但对纳米级载体的影响药物包封的关键参数的影响还没有得到充分研究。 然而，许多用于制备载药纳米颗粒的新技术正在开发和改进中。 问题的症结在于制备后纳米颗粒的稳定性，目前正在通过使用不同类别的冻干保护剂进行冷冻干燥来解决这一问题。 另一个问题是药物含量的精确测定并不容易，因为纳米颗粒是胶体系统。 地塞米松和紫杉醇的药物包封率分别为 6% 至 90%，而各种药物（如雌二醇或氧杂蒽酮）的平均包封率约为 60% 至 70%。 基于 PLGA 的纳米粒子的另一个主要缺陷是，虽然基于 PLGA 的纳米粒子通常可以呈现高封装效率，但载药量通常很差（大约 1%，这意味着每 1 毫克纳米粒子聚合物中的纳米粒子含有 100 毫克活性成分） . 另一个重要的缺陷是考虑到药物从纳米颗粒中的高爆发释放。 大多数基于 PLGA 的纳米粒子都描述了这种现象。 因此，药物可能无法到达目标组织或细胞，导致疗效丧失。 药物释放机制取决于所使用的聚合物和装载效率。 通常，快速初始释放归因于药物吸附在纳米颗粒表面。 仍在开展工作以解决这些问题。

脂质体布比卡因

2011 年 72 月，FDA 批准单次注射脂质体布比卡因用于手术部位浸润。 迄今为止，这是唯一获得 FDA 批准的控释 LA。 脂质体布比卡因可在浸润后长达 7 小时内产生可靠的布比卡因血浆水平。 相比之下，传统的盐酸布比卡因在组织浸润后的作用持续时间约为 XNUMX 小时。 脂质体布比卡因将盐酸布比卡因包裹在载体 DepoFoam 中。 在此开发之前，延长 LA 的作用时间依赖于留置导管和输液泵。 使用留置导管的输液技术存在感染、药物填充错误、标签错误和可变输液速度的风险，尤其是使用弹性泵时。 用包裹在脂质体中的 LA 代替弹性袋和靶向导管是一种提供镇痛的新方法。 迄今为止，脂质体布比卡因已在接受软组织手术（痔疮切除术、腹股沟疝修补术、隆乳术）或骨科手术（拇囊炎切除术和全膝关节置换术）的患者中进行了研究。 目前，它被批准用于组织浸润。

提法

DepoFoam 用作盐酸布比卡因的脂质载体。 与其他运营商相比，例如 DepoDur^® 和 DepoCyt，主要区别在于将二芥子酰磷脂酰胆碱掺入到 DepoFoam 中。 它由普通脂质的非产原性、天然存在或合成类似物组成，使其通常具有良好的耐受性，尽管 DepoFoam 布比卡因在兔子和狗中的组织浸润会导致肉芽肿性炎症，这被认为是对脂质体的自然反应。

药理

脂质体布比卡因目前以 20% 的浓度包装在 1.3 毫升小瓶中。 建议单剂量给药，不超过 266 毫克（一瓶）。 脂质体布比卡因中大约 3% 的 LA 以游离形式存在。 因此，该药物在组织浸润后的血浆浓度 Tmax 中出现两个峰值（表1）。 Langford 等人在他们对接受布比卡因脂质体浸润以修复腹股沟疝的患者进行的研究中观察到了这一点。 第一个 Tmax 发生在第一个小时内，然后是第二个 T_最大 12 小时内。 全身吸收取决于给药的总剂量、给药途径和给药部位的血管分布。 脂质体布比卡因的作用时间为 24 小时。 与传统的布比卡因一样，脂质体布比卡因在从药物输送系统释放后被肝脏代谢。 建议对严重肝功能不全的患者使用脂质体布比卡因时要谨慎。 在第 1 阶段，中度肝功能不全的试验患者的最大血浆浓度 C 增加了 1.5 倍_最大 与单次 300 mg 脂质体布比卡因浸润后的健康对照相比。 然而，这对于单次给药脂质体布比卡因可能没有很大的临床意义。 尽管肝功能受损，但预计不会出现布比卡因或其代谢物的显着积累。 大约 6% 的布比卡因以原形从尿中排出。

SAIB = 蔗糖乙酸异丁酸酯。

剂量和给药

建议使用无菌盐水稀释，最大总体积为 300 mL。 低压溶液，如无菌水，可能会破坏脂质体载体，可能导致持续疗效丧失和高系统药物水平。 用其他药物（如利多卡因或盐酸布比卡因）稀释脂质体布比卡因可能会导致载体破坏、结合布比卡因的加速释放和毒性。 脂质体布比卡因给药后 24 小时内不推荐任何类型的额外 LA。 通过小至 30 号的针头进行注射，脂质体载体将保持其完整性。

临床证据

在一项 3 期试验中，在接受痔切除术的患者中比较了 266 mg 脂质体布比卡因与安慰剂的浸润。 这项对 189 名患者进行的随机、双盲研究发现，接受脂质体布比卡因的患者疼痛明显减轻，需要阿片类药物救援的患者也更少。 在 72 小时阿片类药物消耗方面也观察到显着差异，与安慰剂相比降低了 45%。 在这项研究之后，Onel 及其同事在类似的患者队列中比较了脂质体布比卡因与盐酸布比卡因。 这项双盲、随机、对照研究检查了 100 名痔切除术患者。 在使用脂质体布比卡因的最初 47 小时内，患者的疼痛明显减轻 (66%) 并且需要的阿片类药物明显减少 (72%)。

在一项对 193 名接受拇囊炎切除术和第一跖骨截骨术的患者进行的双盲随机试验中，与安慰剂相比，脂质体布比卡因在 24 小时和 36 小时时的疼痛显着减轻。 尽管疼痛评分没有统计学上的显着差异，但一项针对单侧腹股沟疝修补术患者的脂质体布比卡因剂量发现研究证明了对次要终点的益处。 与 155 mg 盐酸布比卡因相比，脂质体布比卡因组在所有剂量（200、266、310、100 mg）的患者中阿片类药物需求趋于降低。 在一项对接受双侧隆胸手术的女性进行的随机试验中，受试者被随机分配到一侧乳房注射 133 或 266 mg 脂质体布比卡因，在对侧乳房注射 75 mg 盐酸布比卡因。 在两组中，受试者都抱怨接受盐酸布比卡因的乳房更加疼痛。 两组之间阿片类药物消耗的差异仅在 48 小时后才达到显着性，这与脂质体载体中布比卡因的延迟释放相称。 与布比卡因盐酸盐和安慰剂相比，在基于植入物的乳房重建术后患者中使用脂质体布比卡因显示术后 4-24 小时视觉模拟评分 (VAS) 疼痛评分显着降低。 三个治疗组之间阿片类药物和止吐药的使用没有差异。 多项研究调查了脂质体布比卡因在全膝关节置换术后伤口浸润中的镇痛效果。 Bagsby 等人的一项研究比较了关节周围注射 2.6% 脂质体布比卡因与 0.5% 罗哌卡因。 患者在 24 小时报告了相似的平均疼痛评分，但在住院的剩余时间里，脂质体布比卡因组的疼痛评分显着增加。 罗哌卡因组有一半的人报告他们的疼痛是轻微的，而接受脂质体布比卡因的患者只有 17%。 最近的一项大型随机对照试验比较了脂质体布比卡因与盐酸布比卡因的关节周围注射。 所有患者同时接受多模式镇痛。 两组在所有时间点的最小、最差和平均每日疼痛方面没有显着差异。 此外，阿片类药物的消费量没有差异。 最近的一项随机前瞻性研究比较了脂质体布比卡因的局部浸润与单次注射罗哌卡因和丁卡因的股神经阻滞。 神经阻滞组术后前 24 小时疼痛明显减轻，但两组的阿片类药物总消耗量没有变化。 有趣的是，神经阻滞组在术后第一天阿片类药物的摄入量较少，而脂质体布比卡因组在第二天的摄入量较少。

实现安全

建议脂质体布比卡因的剂量不应超过单个 266 毫克小瓶。 不建议在浸润后 72 小时内重复 LA 给药。 为确保脂质体载体的完整性，脂质体布比卡因应仅用生理盐水稀释并通过 25 号或更大的针头给药。 为避免利多卡因和布比卡因可能的毒性水平，脂质体布比卡因浸润应在利多卡因浸润后至少 20 分钟。 然而，总体而言，在超过 1 万例患者暴露中，脂质体布比卡因表现出显着的安全性全身毒性特征。 本章进一步讨论了脂质体布比卡因在周围神经阻滞 (PNB) 中的安全性。

实验应用外周神经阻滞

在 PNB 中使用脂质体布比卡因引起了极大的兴趣，因为它可能是 FDA 批准的一种无需留置导管即可延长神经阻滞的方法。 在出版时，脂质体布比卡因尚未被 FDA 批准用于该适应症。 来自临床前毒理学研究的数据表明动物模型中没有神经毒性迹象。 同样，在健康志愿者中进行的 1 期研究表明，单次注射 PNB 不会造成神经损伤。 在接受三室膝关节置换术的患者的股神经阻滞中观察到大剂量布比卡因脂质体的疗效。 与接受 133 mg 脂质体布比卡因或生理盐水的患者相比，接受 266 和 24 mg 的患者在 67 小时时的静息痛显着减轻。 Ilfeld 等人对不同剂量的脂质体布比卡因（0-80 mg）进行的一项研究表明，较高剂量的药物会延长运动和感觉阻滞。 在 24 毫克治疗组中，所有患者的运动和感觉阻滞超过 40 小时，在 90 毫克治疗组中超过 80%。 最近的一项文献回顾检查了六项研究中脂质体布比卡因的安全性，这些研究涉及健康志愿者和接受各种外科手术的患者。 神经周围脂质体布比卡因注射液最常见的副作用是恶心、发热、便秘、呕吐和瘙痒。 脂质体布比卡因和安慰剂之间的不良反应没有差异。 与盐酸布比卡因相比，脂质体布比卡因组的治疗相关不良事件发生率较低，最常见的不良事件是感觉迟钝。 在 PNB 中广泛使用脂质体布比卡因的潜在阻碍是可能无法实现手术麻醉，在术后前 12 小时内与盐酸布比卡因相比镇痛效果较差，以及无法滴定 LA 以发挥作用。 长时间的感觉和运动阻滞可能会影响早期康复并增加跌倒风险。 如果批准用于 PNB，单次注射脂质体布比卡因可能是连续 PNB 的长效替代品。 在不放置和固定神经周围导管的情况下，有可能提高手术效率和更广泛地使用 PNB，并且患者将避免与导管放置相关的可能的不良事件。

硬膜外麻醉

脂质体布比卡因目前未被批准用于硬膜外给药，尽管已经研究了单次硬膜外注射后的药理学特征。 Viscusi、Candiotti 及其同事进行了一项 1 期随机、双盲、主动对照、剂量递增的试点研究，在健康志愿者中评估单剂量 89、155 或 266 mg 的脂质体布比卡因与 50 mg 盐酸布比卡因的比较。 他们的研究得出结论，与 266 或 89 毫克布比卡因脂质体或 155 毫克盐酸布比卡因相比，硬膜外 50 毫克布比卡因脂质体导致感觉阻滞的持续时间更长。 有趣的是，脂质体布比卡因 266 毫克与盐酸布比卡因 50 毫克相比，某种程度的运动阻滞的发生率较低。 脂质体布比卡因组 4 小时后无法行走的患者较少，完全运动阻滞的消退更快。 高感觉运动阻滞比率表明脂质体布比卡因在硬膜外麻醉中的重要用途，但需要进一步研究以证明安全性和有效性。

实验药物

SABRE-布比卡因

SABRE（蔗糖乙酸异丁酸酯缓释）技术（Durect Corporation）已被开发为一种可生物侵蚀的可注射储库系统，具有在数天至 3 个月内输送药物的潜力。

提法

SABRE 输送系统由蔗糖乙酸异丁酸酯 (SAIB)、添加剂和溶剂组成。 SAIB 是一种疏水的酯化蔗糖衍生物，以粘性液体形式存在（图3）。 SABRE 系统可以与药物混合，并使用最大 25 号的针头进行皮下或肌肉注射。

由 Durect Corporation 开发的 SABRE-布比卡因 (Posidur™) 正在等待 FDA 批准。

图3。 SABER-布比卡因的配方。

药理

溶剂类型和量、载药量和其他添加剂是定制药物输送持续时间的可能变量。 SABRE 配方可以携带高达 30% 的药物有效载荷。 注射时，药物在皮下组织中形成贮库，并立即开始释放。 输送系统原位溶解，无需移除。 在一项比较不同剂量的 SABER-布比卡因（12% 布比卡因）的研究中，剂量浓度反应表现出线性药代动力学。 对健康受试者和接受不同手术程序的 11 项临床试验的大型回顾表明，24-48 小时的 Tmax 不同（表1）。 这似乎与外科手术不同，因为与腹部手术相比，肩部手术后给药的 Tmax 较短。 这可能是由于限制在较小的手术区域时药物的快速吸收。

临床证据

在 2012 年一项对 124 名接受开放疝修补术的患者进行的双盲、随机、对照试验中，SABER-布比卡因在手术部位给药后的表现优于安慰剂。 与安慰剂相比，5 mL 的 SABRE-布比卡因（12% 布比卡因）在 1 至 72 小时内的平均疼痛强度曲线下面积 (AUC) 显着降低（2.47 对 3.61；p = .0036 ）。 与安慰剂相比，5 mL 组的运动和阿片类药物消耗显着减轻了疼痛，并增加了首次使用阿片类药物的时间。 值得注意的是，SABER-布比卡因的 2.5 mL 制剂没有达到相同的显着性水平。 2014 年对 98 名接受腹部手术的患者进行的一项多中心、随机、双盲研究表明，服用 SABER-布比卡因的患者在 3 天内疼痛明显减轻。

实现安全

由于临床安全性证据不完整，FDA在2013年没有批准SABER-布比卡因的新药申请。2012年，Hadj等人报告没有SABER-布比卡因导致的不良事件。 各组之间的伤口愈合没有变化。 Gan 等人未能通过评估生命体征、体格检查、实验室结果和动态心电图监测来确定布比卡因毒性的任何证据。

布比卡因-胶原蛋白植入物

目前正在等待 3 期测试的基于胶原的 LA 植入物是布比卡因胶原植入物 (XaraColl^®）。 Innocoll Pharmaceuticals 正在开发这种药物，用于植入手术创伤部位以提供术后镇痛。

提法

XaraColl 由浸渍布比卡因的可生物降解和完全可吸收的胶原蛋白基质组成（图4)。 该基质是在手术期间植入的，据称会立即开始释放 LA。

图4。 布比卡因-胶原蛋白植入物的输送系统。 （经 Innocoll Inc. 网站许可使用。2015 年 XNUMX 月访问。）

药理

已经对不同浓度的布比卡因研究了胶原蛋白植入物。 随着胶原基质的缓慢再吸收，LA 的受控释放发生。 全身布比卡因水平被证明远低于毒性阈值，平均 Cmax 为 0.22 μg/mL（表1）。 与脂质体布比卡因类似，这种药物表现出浓度增加的双相峰。 在 Cusack 的一项研究中，Tmax 的范围从 30 分钟到 20 小时不等，具体取决于哪个峰值占主导地位。

临床证据

两项针对单侧腹股沟疝修补术后男性的独立研究表明，与安慰剂相比，布比卡因-胶原蛋白植入物具有显着的治疗效果。 在一项研究中，与安慰剂相比，接受植入物治疗的患者在 24 小时和 48 小时内的疼痛评分均显着降低，而阿片类药物的使用没有显着变化。 在第二项研究中，疼痛评分没有差异，但布比卡因-胶原蛋白植入患者的阿片类药物使用量显着下降。 这些研究的汇总分析表明，这种治疗效果在术后 72 小时内持续存在。

实现安全

布比卡因-胶原植入物植入后最常见的不良事件是便秘、恶心和头痛。 一项研究表明植入后肝酶升高和磷水平异常，尽管这些都没有临床意义并且自发消退。 在一名患者中发现可能表明布比卡因中毒的视觉障碍，但血清取样显示布比卡因的全身浓度较低。 3 期试验显示，与安慰剂相比，腹股沟疝修补术后 48 小时疼痛评分显着降低。

概要

临床实践需要更长的镇痛持续时间和避免时间效率低且程序更复杂的留置导管，这激发了人们对控释 LA 的兴趣。 迄今为止，每种技术都有固有的妥协。 迄今为止的证据表明，单次注射缓释 LA 具有明确的效用，但通过导管和留置泵输送 LA 仍可继续发挥作用。 目前，该类别中唯一获得 FDA 批准的药物是脂质体布比卡因，它被批准用于伤口浸润。 寻找新的适应症激发了多种模式的研究。 对区域麻醉和急性疼痛药物特别感兴趣的是其在 PNB 和硬膜外麻醉中的潜在用途。 FDA 批准在这些领域使用有可能对区域麻醉的实践和术后疼痛管理的质量产生积极影响。 控释 LA 很可能成为多模式镇痛方案的重要固有部分。 控释 LA 与其他镇痛剂一起，可进一步减少对阿片类药物作为主要术后镇痛剂的依赖，这与所有当前公布的急性疼痛指南一致。

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