A área da medicina intensiva está passando por uma notável evolução com o surgimento de terapias biologicamente direcionadas. No centro dessa transformação está o sistema renina-angiotensina (SRA) — uma cascata hormonal historicamente associada à regulação da pressão arterial, mas agora reconhecida como um alvo terapêutico crucial em pacientes críticos.

Uma revisão recente publicada Calabrese e outros 2026 O artigo "In Anesthesiology" oferece uma síntese abrangente do conhecimento atual e das aplicações clínicas da modulação do SRAA (Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona) em UTIs. O artigo responde a sete questões cruciais para intensivistas, destacando o potencial da infusão de Angiotensina II (Ang II), da ativação alternativa do SRAA e de estratégias vasopressoras personalizadas para revolucionar o tratamento de pacientes em choque vasodilatador. ARDS, e lesão renal aguda (AKI).

O que é o sistema renina-angiotensina e por que ele é importante em casos de doenças críticas?

O sistema renina-angiotensina (SRA) é uma sofisticada rede hormonal essencial para:

1. Regulação do tônus ​​vascular
2. Manter o equilíbrio de fluidos e eletrólitos
3. Preservação da perfusão orgânica em estados de estresse

A RAS compreende dois braços principais:

1. A via clássica do SRAA (Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona): Impulsionada pela ECA (Enzima Conversora de Angiotensina), Angiotensina II e receptores AT1, promove vasoconstrição, liberação de aldosterona, retenção de líquidos e efeitos pró-inflamatórios. Essa via é vital durante crises agudas. hipotensão mas prejudicial quando ativado de forma persistente.
2. A via alternativa (contrarregulatória) do SRAA: Mediada pelos receptores ACE2, Angiotensina-(1-7), AT2R e Mas, exerce efeitos vasodilatadores, anti-inflamatórios e de proteção tecidual — esta via equilibra e atenua o eixo clássico, especialmente durante doenças crônicas ou inflamatórias.

Pacientes em estado crítico frequentemente apresentam desregulação desse sistema, particularmente supressão do SRAA clássico durante choque séptico, o que leva a baixos níveis de Ang II e respostas vasopressoras endógenas ineficazes.

Terapia com angiotensina II no choque vasodilatador: evidências da UTI

O uso clínico mais proeminente da modulação do SRAA (Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona) é a administração exógena de Angiotensina II no choque vasodilatador, especialmente em pacientes que não respondem às catecolaminas.

Principais evidências:

• Estudo ATHOS-3: Um estudo clínico randomizado de fase 3, considerado um marco na área, demonstrou que a administração intravenosa de Ang II pode aumentar rapidamente a pressão arterial média (PAM) em pacientes com choque vasodilatador resistente a catecolaminas.
• A angiotensina II (Ang II) atuou como um vasopressor de resgate eficaz, permitindo uma redução na dosagem de norepinefrina, embora não tenha reduzido a mortalidade em 28 dias na coorte geral.

Esses resultados levaram à aprovação regulatória da FDA e da EMA, embora ambas as agências tenham incluído um alerta de tarja preta sobre o risco potencial de eventos tromboembólicos. Análises subsequentes, no entanto, não encontraram aumento significativo de trombose em pacientes tratados com Ang II, e a taxa de eventos foi muito baixa.

Quem se beneficia mais com a infusão de Ang II?

A adequação da terapia com Ang II requer a identificação das populações de pacientes adequadas. Análises post hoc do estudo ATHOS-3 e de outros estudos revelam subgrupos específicos que apresentam maiores benefícios hemodinâmicos e de sobrevida com o uso de Ang II:

1. Pacientes com altas concentrações de renina plasmática

• Níveis elevados de renina indicam supressão grave do SRAA (sistema renina-angiotensina-aldosterona).
• Esses pacientes apresentaram menor mortalidade em 28 dias quando tratados com Ang II em comparação com o placebo (51% vs. 70%).
• A renina pode ser mais eficaz que o lactato como preditor de mortalidade em UTI.

2. Pacientes previamente tratados com inibidores da ECA

• usuários de inibidores da ECA apresentam baixos níveis endógenos de Ang II.
• A administração de Ang II corrige essa deficiência, melhorando a PAM (Pressão Arterial Média).
• Os níveis de renina diminuíram após a infusão de Ang II, indicando a restauração do feedback do SRAA (sistema renina-angiotensina-aldosterona).

3. Pacientes com lesão renal aguda (LRA) ou em terapia de substituição renal (TSR)

• A angiotensina II (Ang II) contrai preferencialmente a arteríola eferente, aumentando a taxa de filtração glomerular.
• Melhora a sobrevida em casos de sepse. AKI necessitando de terapia de substituição renal (53% vs. 30%).

4. Pacientes com maior gravidade da doença

• Pontuações mais altas no APACHE II e níveis basais mais baixos de PAM (pressão arterial média) estão associados a maior responsividade.
• A administração precoce de Ang II (antes de altas doses de norepinefrina) pode produzir melhores resultados.

A angiotensina II pode ser usada além do choque séptico?

Os benefícios da Ang II estendem-se a estados vasodilatadores não sépticos, incluindo:

1. Cirurgia cardíaca e suporte circulatório mecânico (SCM)

• A circulação extracorpórea prejudica a atividade da ECA pulmonar, reduzindo a produção de Ang II.
• A angiotensina II ajuda a controlar a vasoplegia em 5 a 25% dos pacientes no pós-operatório de cirurgia cardíaca.
• O estudo PORTHOS, ainda em andamento, compara a angiotensina II (Ang II) com a norepinefrina como vasopressor de primeira linha em pacientes com doença cardíaca.

2. Transplante de fígado e cirrose

• A síntese de angiotensinogênio fica prejudicada na cirrose, resultando em deficiência de Ang II.
• Ensaios clínicos estão em andamento para avaliar o papel da Ang II durante transplante de fígado para combater a vasodilatação hipotensão.

3. Transplante de rim

• A angiotensina II pode reduzir a lesão de isquemia-reperfusão e estabilizar a perfusão.
• Alguns estudos mostram redução das arritmias, embora os dados sobre a função do enxerto ainda sejam limitados.

4. Síndrome da insuficiência respiratória aguda (ARDS) e COVID-19

• A angiotensina II melhora a oxigenação (relação PaO₂/FiO₂) em ARDS sem alterar as configurações do ventilador.
• Pode otimizar a relação ventilação-perfusão e modular a resposta imune.

Inibir o SRA clássico: quando e porquê?

Embora a angiotensina II desempenhe um papel vital no choque, a ativação persistente do sistema renina-angiotensina clássico pode ser prejudicial, especialmente em:

1. Fase pós-aguda da IRA (Insuficiência Renal Aguda)

• A hiperativação do SRAA leva à fibrose renal. hipertensãoe progressão para doença renal crônica (DRC).
• Reintroduzir inibidores da ECA ou BRA dentro de 6 meses de AKI Melhora a sobrevida e os resultados renais.
• O estudo START-or-NOT está avaliando o início do uso de BRA (bloqueadores dos receptores da angiotensina II) após a alta da UTI.

2. Covid-19

• A continuidade da terapia crônica com IECA/BRA durante a COVID-19 é segura.
• Iniciar o tratamento com inibidores do SRAA durante casos graves de COVID-19 pode aumentar a mortalidade.

3. Ambiente perioperatório

• Os IECA/BRA podem causar efeitos intraoperatórios. hipotensão se continuado antes da cirurgia.
• Três grandes ensaios clínicos randomizados não demonstraram diferenças significativas na mortalidade ou em eventos adversos graves, apesar do risco de hipotensão.

Desvendando o RAS alternativo: uma nova fronteira de pesquisa

A via RAS alternativa, embora menos explorada, possui grande potencial terapêutico devido a:

• Anti-inflamatórios
• Antifibrótico
• Efeitos vasodilatadores

Principais aspectos pré-clínicos:

• A angiotensina-(1–7) reduz a mortalidade e as necessidades de norepinefrina em animais sépticos.
• Aumenta a perfusão renal e modula a resposta das citocinas.

Ensaios clínicos em humanos:

• Os primeiros ensaios clínicos randomizados com Ang-(1–7) em COVID-19 não mostraram efeito no número de dias sem oxigênio, mas tinham poder estatístico insuficiente.
• O BIO101, um agonista do receptor Mas, apresentou resultados promissores: melhora do estado respiratório e redução da mortalidade.
• Outros agentes, como o composto 21 (um agonista do AT2R) e a ACE2 recombinante, estão em fase de avaliação.

Direções futuras em terapia intensiva direcionada à RAS

Apesar dos dados promissores, várias questões permanecem sem solução na implementação da modulação do SRAA como terapia padrão em UTI:

1. Falta de biomarcadores RAS em tempo real

• A concentração de renina é promissora, mas não está amplamente disponível.
• Ainda não existe um método de avaliação do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) que possa ser utilizado no local

2. Variabilidade genética e farmacogenômica

• Certos polimorfismos em ACE e AT1R afetam a resposta do paciente à Ang II.
• Estratégias futuras podem envolver terapia guiada por genótipo.

3. Estratégias multimodais de vasopressores

• O uso de Ang II como vasopressor de primeira linha ainda está em fase de investigação.
• A combinação de Ang II com outros agentes pode reduzir a toxicidade das catecolaminas, mas isso precisa ser validado em ensaios clínicos de maior escala.

4. Novos agentes terapêuticos

• O procizumab, um anticorpo monoclonal direcionado à DPP3 (que degrada a Ang II), está em fases iniciais de ensaios clínicos.
• Isso poderia oferecer novas maneiras de aumentar os níveis endógenos de Ang II.

Conclusão

O artigo de Calabrese et al. em Anestesiologia Este estudo lança luz sobre a ciência emergente da modulação do SRAA (Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona) em cuidados intensivos, reforçando a necessidade de personalizar as estratégias de vasopressores com base no perfil biológico e clínico do paciente.

À medida que o campo avança, poderemos ver:

• Uso rotineiro de Ang II em pacientes selecionados em choque.
• Reintrodução de inibidores de RAS pós-AKI para evitar CKD.
• Uso terapêutico de agonistas de Ang-(1–7) ou Mas para controle da inflamação.
• Desenvolvimento de painéis de biomarcadores RAS para uso à beira do leito em UTI.

Essa abordagem abrangente pode revolucionar a forma como gerenciamos a insuficiência circulatória, a disfunção orgânica e as trajetórias de recuperação em pacientes em estado crítico.

Para mais informações, consulte o artigo completo em Anestesiologia. 

Calabrese A, Bianchi V, Picod A, Bignami EG, Vincent JL, Taccone FS, Annoni F. Modulação do sistema renina-angiotensina em pacientes críticos: abordando sete questões-chave para o intensivista. Anesthesiology. 2026 Jan 1;144(1):163-176.

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