静脈内非オピオイド麻酔薬は、現代の麻酔の実践において重要な役割を果たしています。それらは、全身麻酔の迅速な導入を促進し、監視下の麻酔管理 (MAC) 中および集中治療室の患者に鎮静を提供するために広く使用されています。

1. 静脈麻酔

静脈内非オピオイド麻酔薬は、現代の麻酔の実践において重要な役割を果たしています。 (1-7) これらは、全身麻酔の迅速な導入を促進し、監視下の麻酔管理 (MAC) 中および集中治療室の患者に鎮静を提供するために広く使用されています。プロポフォールの導入により、麻酔の維持に静脈内技術がますます使用されるようになりました。しかし、吸入麻酔薬と同様に、現在利用可能な静脈内投与薬は、望ましい効果 (催眠、記憶喪失、鎮痛、不動) だけを生み出すわけではありません。したがって、「バランスの取れた麻酔」の概念は、XNUMX つまたは XNUMX つの薬剤を多量に使用するのではなく、少量の複数の薬剤を使用することによって進化しました。「バランスの取れた麻酔」で使用される基本的な薬物には、吸入麻酔薬、鎮静/催眠薬、オピオイド、および神経筋遮断薬が含まれます。

全身麻酔の導入に使用される静脈麻酔薬は親油性であり、優先的に高灌流の脂質に富む組織 (脳、脊髄) に分配されます。それらの代謝の程度と速度に関係なく、XNUMX回のボーラス投与の効果の終了は、骨格筋や脂肪などの灌流が少なく不活性な組織への薬物の再分布の結果です. したがって、麻酔の導入に使用されるすべての薬物は、代謝に大きな違いがあるにもかかわらず、単回投与した場合に同様の作用持続時間を示します。

2. プロポフォール

プロポフォールは、麻酔導入のために最も頻繁に投与される麻酔薬です。 (2,3,6) さらに、プロポフォールは麻酔維持時に使用され、集中治療室 (ICU) と同様に手術室での鎮静のための一般的な選択肢です。プロポフォールは、インターベンショナルラジオロジースイートや緊急治療室など、手術室以外の場所での鎮静および短時間の全身麻酔にもますます利用されています。

物理化学的特徴

プロポフォール (2,6-ジイソプロピルフェノール) は、他のグループの静脈麻酔薬とは化学的に異なる催眠特性を持つアルキルフェノールです (図 1)。水溶液には不溶で、10% の大豆油、2.25% のグリセロール、および 1.2% のレシチン (卵黄リン脂質画分の主成分) を含むエマルジョンとして処方されます。利用可能な製剤は細菌の増殖をサポートするため、滅菌技術は重要です。エチレンジアミン四酢酸 (0.05 mg/mL)、メタ重亜硫酸塩 (0.25 mg/mL)、またはベンジルアルコール (1 mg/mL) のいずれかが、細菌増殖の遅延剤としてさまざまなメーカーによってエマルジョンに追加されていますが、ソリューションはできるだけ早く使用する必要があります。プロポフォールのバイアルを開けてから少なくとも 12 時間以内。溶液は乳白色でやや粘性があり、pH は約 7、プロポフォール濃度は 1% (10 mg/mL) です。一部の国では、2% 製剤が利用可能です。プロポフォールに対するアレルギー反応はまれであり、卵、大豆、またはピーナッツに対するアレルギーが確認された免疫グロブリン E の患者における交差反応の証拠はありません。気道（喘息）または亜硫酸アレルギー。

: 図1 2,6-ジイソプロピルフェノール（プロポフォール）の化学構造。

薬物動態

プロポフォールは肝臓で急速に代謝され、結果として生じる水溶性化合物は不活性であり、腎臓から排泄されると推定されています. 血漿クリアランスは急速であり、肝血流を超えているため、肝移植の無肝期に確認された肝外代謝の重要性が示されています。肺はおそらくこの肝外代謝で主要な役割を果たし、プロポフォールのボーラス投与量の最大 30% を排除する可能性があります。急速な血漿クリアランスは、チオペンタールで観察されたよりも「二日酔い」が少ないプロポフォールからのより完全な回復を説明しています. 他の静脈内投与薬と同様に、プロポフォールの効果は、血漿および高灌流コンパートメント (脳など) から低灌流コンパートメント (骨格筋など) への再分布によって終了します。患者は通常、プロポフォールの導入投与後 8 ～ 10 分以内に目覚めます。これは、単回ボーラス投与後の血漿濃度の低下期間と同様です (図 2、2,6)。

持続静注

プロポフォールには、持続静脈内注入としての使用に理想的な 1 つの薬物動態特性があります。(2) 急速な代謝と血漿からの効率的なクリアランス、および (50) 灌流の不十分なコンパートメントから中央コンパートメントへの再分布の遅延です。麻酔薬の注入を特徴づける 3 つの方法は、注入を停止した後、薬物の血漿中濃度が 9,10% 低下するのに必要な時間を表すパラメータである「状況依存のハーフタイム」です (図 XNUMX) (XNUMX、 XNUMX) この時間は、注入が実行された期間によって異なります。プロポフォールの状況に応じた半減期は、長時間の注入後でも短く、回復は比較的迅速です。

: 図 3 最も一般的に使用される静脈麻酔薬の状況依存のハーフタイム。プロポフォール、エトミデート、およびケタミンは、状況依存の半減期の増加が最も小さく、長期の注入により、これらの薬物は持続注入としての使用により適しています. (Vuyk J、Sitsen E、Reekers M. Intravenous anesthetics.In: Miller RD, ed. Miller's Anesthesia. 8th ed. Philadelphia:Elsevier; 2015:821-863 より)

コンパートメントモデル

単回ボーラス注入後および連続注入後のプロポフォール (およびその他の静脈内麻酔薬) の動態は、11 コンパートメントモデルによって最もよく説明されます。これらの数学的モデルは、目標制御注入システムの開発の基礎として使用されてきました (XNUMX)。

薬物力学

プロポフォールの推定される作用機序は、γ-アミノ酪酸 A 型 (GABAA) 受容体複合体を介したクロライド電流の増強によるものです (12)。

中枢神経系

中枢神経系 (CNS) では、プロポフォールは主に催眠剤として作用し、鎮痛作用はありません。それは酸素の脳代謝率（CMRO2）を低下させ、保存されたフロー代謝カップリングを介して脳血流（CBF）の減少につながります。これにより、脳血液量、頭蓋内圧 (ICP)、および眼圧が低下します。これらの変化の大きさは、チオペンタールによって生じるものに匹敵します。プロポフォールは ICP の望ましい低下をもたらすことができますが、CBF の低下と末梢血管拡張による平均動脈圧の低下が組み合わさると、脳灌流が著しく損なわれる可能性があります。

プロポフォールはおそらく、チオペンタールまたはイソフルランと同程度に限局性虚血時に神経保護的です。大量に投与すると、プロポフォールは脳波 (EEG) のバースト抑制を引き起こします (13)。このエンドポイントは、神経外科手術中の神経保護のための静脈麻酔薬の投与に使用されています。プロポフォールによる麻酔の導入中に、痙攣や自発運動などの興奮効果が観察されることがあります。これらの効果は発作活動に似ているかもしれませんが、プロポフォールは実際には抗けいれん薬であり、発作障害の患者に安全に投与される可能性があります.(6) プロポフォールは動物や細胞培養で発達中のニューロンに毒性がある可能性がありますが、人間の研究では長期的な認知能力が証明されていません.またはプロポフォール麻酔を受けた子供の記憶障害。 (14)

心臓血管系

プロポフォールは、全身の動脈血圧を、麻酔導入に使用される他のどの薬剤よりも大幅に低下させます。プロポフォールは深刻な血管拡張を引き起こしますが、その直接的な心筋抑制効果は明らかではありません。血管拡張は動脈循環と静脈循環の両方で発生し、前負荷と後負荷の減少につながります。この効果は急速な注射では悪化し、高齢の患者、特に血管内液量が減少した患者ではより顕著になります。血管拡張の程度は、糖尿病、高血圧、または肥満の患者でも変化する可能性があります.(15) プロポフォールは正常な圧反射反応を著しく阻害し、心拍数の増加をほとんどまたはまったく引き起こさないため、低血圧をさらに悪化させます. プロポフォール投与後の深刻な徐脈と心静止は、予防的抗コリン薬の投与にもかかわらず、健康な成人に発生する可能性があります. (16)

呼吸器系

プロポフォールは呼吸抑制剤であり、麻酔を導入するために使用される投与後に無呼吸を引き起こすことがよくあります。プロポフォールの維持注入は、一回換気量と呼吸数の減少を介して分時換気量を減少させ、一回換気量への影響がより顕著になります。低酸素症および高炭酸ガス血症に対する換気反応も低下します。プロポフォールは、チオペンタールよりも上気道反射の大幅な減少を引き起こすため、喉頭マスク気道の配置など、気道の器具に適しています。プロポフォールはオトガイ舌筋やその他の筋肉を阻害することで上気道の虚脱性を高め(17)、気道閉塞は鎮静剤投与時またはプロポフォール麻酔からの覚醒時に発生する可能性があります。チオペンタールと比較すると、プロポフォールは、健康な患者と喘息患者の麻酔導入と気管挿管後の喘鳴の発生率を低下させます.(18)

その他の効果

他の多くの麻酔薬とは異なり、プロポフォールには制吐作用があります。チオペンタールと同様に揮発性麻酔薬とは異なり、プロポフォールはおそらく神経筋遮断薬による神経筋遮断を増強しません。それでも、プロポフォールは、神経筋遮断薬を使用せずに気管内挿管の優れた臨床条件を提供することがよくあります。プロポフォール麻酔中に予期しない不整脈または心電図の変化が発生した場合は、代謝性アシドーシス、横紋筋融解症、または高カリウム血症 (プロポフォール注入症候群) の可能性について検査室での評価を行う必要があります (19)。

臨床使用

プロポフォールの注射による痛みは、患者の苦痛や不満につながる可能性がある一般的な苦情です. 注射の痛みを軽減するための最も効果的で適切な手段は、注射用に肘前静脈（より大きく、より速い静脈流速）を選択することです.（20）または、手の静脈が選択された場合は、少量のリドカイン（20〜40mgを静脈内注射）を注射します. [IV]) プロポフォールを注射する前に 15 ～ 60 秒間近位静脈閉塞を適用することも同様に効果的です。その他の有用で適切な技術は、少量のオピオイドによる前投薬(20)、静脈閉塞を伴わない多量のリドカイン(40～100mg IV)による前処置、および混合物としてのリドカインとプロポフォールの同時投与(21)です。

全身麻酔の導入と維持

プロポフォール (1 ～ 2.5 mg/kg IV) は、全身麻酔導入のために最も一般的に投与される薬剤です。高齢者、特に心血管予備力が低下している場合、またはベンゾジアゼピンまたはオピオイドによる前治療を受けた後は、用量を減らす必要があります。子供は通常、より多くの用量を必要とします (2.5 ～ 3.5 mg/kg IV)。肥満患者は、同様の身長と年齢の非肥満患者と比較してより多くの総投与量を必要としますが、過度の低血圧を避けるために、病的肥満患者のボーラスは総体重ではなく除脂肪体重のキログラムごとに計算する必要があります.プロポフォールの導入投与量（すなわち、恣意的なボーラス投与量ではなく）は、深刻な血行動態の変化を防ぐのに役立ちます。プロポフォールは、揮発性麻酔薬、亜酸化窒素、鎮静催眠薬、またはオピオイドと組み合わせて、バランスの取れたレジメンの一部として麻酔を維持するためにもよく使用されます。または、通常はオピオイドと組み合わせて、全静脈麻酔 (TIVA) 技術の一部として。いくつかの臨床試験は、揮発性麻酔と比較して、プロポフォールベースの TIVA を受けた患者の術後疼痛スコアとオピオイド消費量の減少を示唆していますが、試験規模が小さく、患者の不均一性が大きいため、確固たる結論を導き出すことは困難です.(22) 治療血漿濃度麻酔の維持のために、亜酸化窒素またはオピオイドと組み合わせた場合、通常は 23 ～ 3 μg/mL の範囲 (通常は 8 ～ 100 μg/kg/分の持続注入速度が必要) です。

鎮静状態

プロポフォールは、人工呼吸器を装着した ICU 患者の鎮静、および手術室の内外での処置中の鎮静に広く使用されています。必要な血漿濃度は 1 ～ 2 μg/mL で、通常は 25 ～ 75 μg/kg/分の持続注入速度が必要です。顕著な呼吸抑制効果と狭い治療範囲のため、プロポフォールは気道管理の訓練を受けた個人のみが投与する必要があります。自発換気は通常、非常に急速なプロポフォール注入速度 (200 ～ 250 μg/kg/分) で子供に維持されるため、磁気共鳴画像スキャンなどの小児科の処置に適しています (24)。

制吐剤

プロポフォールの麻酔下ボーラス投与または麻酔下注入は、術後の吐き気と嘔吐 (PONV) の治療に使用できます (10 ～ 20 mg IV、または注入として 10 ～ 20 μg/kg/分)。揮発性麻酔薬を使用すると、PONV25,26 が減少しますが、予定外の入院、退院後の吐き気と嘔吐、または外来環境での麻酔の費用は減少しない可能性があります.(27)

3.ホスプロポフォール

プロポフォールは、麻酔の導入および維持に最も一般的に使用される静脈内麻酔薬であり、おそらく MAC および意識下鎮静中にも使用されます。前述のように、プロポフォールの脂質エマルジョン製剤には、注射時の痛み、細菌汚染のリスク、長時間の注入による高トリグリセリド血症など、いくつかの欠点があります。したがって、これらの問題のいくつかに対処するための代替製剤または関連薬を見つけることに集中的な研究が集中しています。プロポフォールの水溶性プロドラッグであるフォスプロポフォールは、代替として開発され、2008 年に MAC 時に使用する鎮静麻酔薬として食品医薬品局 (FDA) によって認可されました (29)。

物理化学的特徴

ホスプロポフォールは、当初は GPI 15715 という名前で知られていましたが、プロポフォールの水溶性リン酸エステルプロドラッグであり、化学的には 2,6-ジイソプロピルフェノキシメチルリン酸二ナトリウム塩として表されます (図 4)。プロポフォール、リン酸塩、ホルムアルデヒドを生成する反応で、アルカリホスファターゼによって代謝されます。肝臓および赤血球内のアルデヒド脱水素酵素は、ホルムアルデヒドを急速に代謝してギ酸を生成し、これはさらに 10-ホルミルテトラヒドロ葉酸脱水素酵素によって代謝されます (29)。 Lusedra の商品名で 35 mg/mL の濃度の単回投与バイアル。

: 図4 フォスプロポフォールの構造。

薬物動態

フォスプロポフォールは、活性化合物であるプロポフォールを形成するために代謝を必要とするプロドラッグであるため、薬物動態は複雑です。プロポフォールと比較して、発症と回復が長期化します。フォスプロポフォール用の 29 つのコンパートメントとプロポフォール用の 2010 つのコンパートメントを持つマルチコンパートメントモデルを使用して、動力学を説明しています。理論的には、フォスプロポフォールのボーラス投与は、プロポフォールに比べてピーク血漿レベルが低くなり、ピークまでの時間が遅くなるはずです。しかし、フォスプロポフォールの薬物動態/薬力学および忍容性に関する以前の研究は、不正確な分析アッセイに基づいていたため、動態に関する信頼できるデータが不足しています.

薬物力学

効果プロファイルは、プロポフォールのプロファイルに似ています。前述の動態を考えると、理論上、フォスプロポフォールはプロポフォールよりも低血圧(31)や呼吸抑制を引き起こすことが少ないはずです。ただし、これらの利点は、人間の研究ではまだ実証されていません。

臨床使用

フォスプロポフォールは現在、MAC 中の鎮静剤として承認されています。ボーラス (6.5 mg/kg IV) として投与すると、鎮静の開始は遅く (4 ～ 8 分)、作用の持続時間はプロポフォールの同等用量よりも長くなります (5)。必要に応じて、最初のボーラスの 18% で再投与します。これらの投与ガイドラインは、体重が 32 ～ 25 kg の患者にのみ推奨され、高齢の患者 (60 歳以上) または米国麻酔学会 (ASA) 身体分類 III または IV の患者には、90% の減量が推奨されます。フォスプロポフォールの一般的な副作用には、会陰の灼熱感やかゆみなどがあります。

小規模な試験では、結腸内視鏡検査、気管支鏡検査、および軽微な外科手術中の鎮静に対するホスプロポフォールの安全性と有効性が実証されています.(32) 単一の研究では、冠動脈バイパス移植中の TIVA (33) および人工呼吸器を装着した患者の ICU 鎮静に対するホスプロポフォールが調査されています.(34) ) プロポフォールと同様に、気道の侵害は依然として大きな懸念事項です。したがって、フォスプロポフォールは、気道管理の訓練を受けた担当者のみが投与する必要があります。

4. バルビツレート

プロポフォールが導入される前は、麻酔導入に最も一般的に使用されていた静脈内麻酔薬はバルビツレート (チオペンタール、メトヘキシタール) でした (2,4)。

物理化学的特徴

バルビツレートは、N1、C2、および C5 位置での置換を介して、バルビツール酸 (催眠特性を欠く) から派生します (図 5)。 2 位の置換に基づいて、バルビツール酸は、硫黄で置換されたチオバルビツール酸 (チオペンタール)、または酸素で置換されたオキシバルビツール酸 (メトヘキシタール) に分類できます。催眠効果、鎮静効果、抗けいれん効果、および脂溶性と開始時間は、置換の種類と位置によって決まります。

: Fig.5 バルビツール酸とその誘導体の構造。

チオペンタールとメトヘキシタールは、無水炭酸ナトリウムと混合したナトリウム塩として処方されます。水または生理食塩水で再構成した後、溶液 (2.5% チオペンタールおよび 1% メトヘキシタール) はアルカリ性で、pH は 10 を超えています。神経筋遮断薬などの酸性製剤と混合すると沈殿します。これらの沈殿物は、投与中に混合が起こると、静脈内送達ラインを不可逆的に遮断する可能性があります。さらに、動脈への偶発的な注射や傍静脈組織への浸潤は、極度の痛みを引き起こし、重度の組織損傷につながる可能性があります。

チオペンタールやメトヘキシタールなどのいくつかのバルビツレートには、異なる効力を持つ光学異性体があります。ただし、利用可能な製剤はラセミ混合物であり、その効力は個々の異性体の効力の合計を反映しています。

薬物動態

フェノバルビタールを除くバルビツレートは、最も重要な酸化による肝代謝を受けるだけでなく、バルビツール酸環構造の N-脱アルキル化、脱硫、および破壊によっても代謝を受けます。結果として生じる代謝産物は不活性であり、尿を通じて排泄され、抱合後は胆汁を通じて排泄されます。対照的に、フェノバルビタールは主に腎排泄によって変化せずに排出されます。バルビツレートの慢性投与または酸化的ミクロソーム酵素を誘導する他の薬物の投与（酵素誘導）は、バルビツレートの代謝を促進します。アミノレブリン酸合成酵素の刺激により、ポルフィリンの産生が増加します。したがって、急性間欠性ポルフィリン症の患者にはバルビツレートを投与すべきではありません。

メトヘキシタールは、チオペンタールよりも肝臓によって迅速に除去されるため、半減期が短くなります。これにより、メトヘキシタール投与後の回復がより速く、より完全になります。チオペンタールはゆっくりと代謝され、排泄の半減期が長いが、単回ボーラス投与後の回復は、代謝ではなく非活動組織部位への再分布に依存するため、メトヘキシタールおよびプロポフォールに匹敵する(図6).(35)チオペンタールの単回ボーラス導入用量は、場合によっては、数時間続く精神運動障害につながる可能性があります。反復ボーラスまたは持続注入として投与された場合、特に EEG のバースト抑制を生成するために大量の用量を使用する場合、コンテキスト依存の半減期が長いため、チオペンタールの効果からの回復が著しく延長されます (図 3 を参照)。 .

: 図 6 チオペンタールの急速な静脈内注射の後、薬物が血液から高度に灌流された血管に富む組織 (青の線)、特に脳に移動するにつれて、血中に残る投与量の割合 (茶色の線) が急速に減少します。その後、チオペンタールは骨格筋 (赤い線) に再分布し、程度は低いものの脂肪 (ピンクの線) に再分布します。最終的に、チオペンタールの投与量のほとんどが代謝を受けます (緑色の線)。 (Saidman LJ. Uptake, distribution, and Removal of barbiturates. In Eger EI, ed. Anesthetic Uptake and Action. Baltimore: Williams & Wilkins; 1974:264-284 より、許可を得て使用。)

薬物力学

中枢神経系におけるバルビツレートの効果の作用機序には、抑制性神経伝達の増強と興奮性伝達の抑制の両方が関与していると考えられます。抑制性伝達への影響はおそらくGABAA受容体複合体の活性化に起因しますが、興奮性伝達への影響はあまり理解されていません. 五量体のGABAA受容体は、サブユニットの異なる組み合わせで構成することができ(ベンゾジアゼピンのセクションを参照)、受容体はシナプスとシナプス外部位の両方に見られる可能性があります.仲介された電流は、CNS に見られます (速い対遅い、相性対持続性)。異なる静脈内麻酔薬は、特定のタイプの GABAA 受容体に対してある程度の選択性を持っている可能性があります (36)。

中枢神経系

バルビツレートは、導入用量で投与されると、鎮静から全身麻酔までの範囲の用量依存性 CNS 抑制を引き起こします。バルビツレートは強力な脳血管収縮剤であり、CBF、脳血液量、および ICP の予測可能な減少をもたらします。その結果、EEG が平坦な線になるまで CMRO4 が用量依存的に減少します。 ICP と CMRO2 を減少させるバルビツレートの能力により、これらの薬剤は頭蓋内のスペースを占有する病変を持つ患者の管理に役立ちます(2)。さらに、局所脳虚血（脳卒中、外科的収縮、動脈瘤手術中の一時的なクリップ）からの神経保護を提供する可能性がありますが、おそらく全体的な脳虚血（心停止）からは保護されません. しかし、外傷性脳損傷後に ICP を下げるためにバルビツレートを使用することは正当化できません。関連する低血圧が脳灌流圧を低下させ、転帰を悪化させる可能性があるためです.難治性てんかん重積症を治療するための救命救急施設（通常、ミダゾラムとプロポフォールが失敗した後の三次治療）.(38) この規則の例外は、メトヘキシタールであり、てんかん病巣を活性化するため、これらの部位を切除することを目的とした手術中の同定が容易になる. 同じ理由で、メトヘキシタールはまた、電気けいれん療法を容易にするための麻酔の一般的な選択肢です。

心臓血管系

麻酔導入のためのバルビツレートの投与は、通常、プロポフォールによって生じるものよりも小さい全身動脈血圧の適度な低下をもたらします。この全身動脈血圧の低下は、主に末梢血管拡張によるものであり、バルビツレートによる延髄血管運動中枢の抑制と、CNS からの交感神経系流出の減少を反映しています。バルビツレートは圧受容器反射を鈍らせますが、心拍数の代償的な増加は、低血圧の程度と期間を制限します。さらに、末梢容量血管の拡張は、血液の貯留と静脈還流の減少につながり、その結果、心拍出量と体動脈血圧が低下します。実際、循環血液量減少症、心タンポナーデ、心筋症、冠動脈疾患、または心臓弁膜症の患者にバルビツレートを投与すると、血圧が過度に低下する可能性があります。血行動態への影響も、より多くの用量と急速な注射でより顕著になります。分離された心臓の準備で容易に実証されるバルビツレートの負の変力作用は、通常、圧受容器反射を介した応答によって in vivo でマスクされます。

呼吸器系

バルビツレートは呼吸抑制剤であり、一回換気量と呼吸数が減少することで分時換気量が減少します。チオペンタールおよびメトヘキシタールの麻酔導入用量は、通常、他の呼吸抑制剤の存在下でより顕著になる一過性無呼吸を誘発します。バルビツレートはまた、高炭酸ガス血症および低酸素症に対する換気反応を低下させます。バルビツレートの麻酔導入投与後の自発呼吸の再開は、ゆっくりとした呼吸速度と減少した一回換気量によって特徴付けられます。喉頭反射および咳反射の抑制は、プロポフォール投与後ほど深刻ではないため、神経筋遮断薬が存在しない場合、バルビツレートは気道器具として劣る選択肢となります。さらに、気道反射の抑制が不十分なときに上気道または気管 (分泌物、ラリンジアルマスク気道、直接喉頭鏡検査、気管挿管) を刺激すると、喉頭痙攣または気管支痙攣を引き起こす可能性があります。この現象はバルビツレートに特有のものではありませんが、気道反射を抑制するのに麻酔薬の用量が不十分な場合に一般的に当てはまります。

副作用

バルビツレートの偶発的な動脈内注射は、耐え難いほどの痛みと激しい血管収縮をもたらし、壊疽を伴う重度の組織損傷につながることがよくあります.(4) 積極的な治療は、血管収縮を逆転させて灌流を維持し、希釈によって薬物濃度を下げることを目的としています. 治療への 2.5 つのアプローチは、関与する四肢の交感神経系のブロック (星状神経節ブロック) です。バルビツレートの結晶形成は、おそらく遠位の小径細動脈の閉塞を引き起こします。静脈の直径がますます大きくなっているため、静脈内の結晶形成はそれほど危険ではありません。バルビツレートの偶発的な皮下注射 (血管外漏出) は局所組織の刺激を引き起こすため、希釈濃度 (1% チオペンタール、0.5% メトヘキシタール) を使用することの重要性が強調されています。血管外漏出が発生した場合、バービツレート濃度を希釈するために、組織に 5% リドカイン (10 ～ XNUMX mL) を局所注射することを推奨する人もいます。

バルビツレートに対する生命を脅かすアレルギー反応はまれであり、1 人に 30,000 人の割合で発生すると推定されています。ただし、バルビツレートによるヒスタミン放出が時折見られます。

臨床使用

バルビツレートの主な臨床用途は、麻酔の迅速な静脈内導入、ICP の増加の治療、または限局性脳虚血からの神経保護の提供です。その長い状況依存の半減期と長期の回復期間 (図 4 を参照)。

麻酔導入

チオペンタール (3 ～ 5 mg/kg IV) またはメトヘキシタール (1 ～ 1.5 mg/kg IV) を投与すると、30 秒以内に意識がなくなります。患者は、麻酔の導入中にニンニクまたはタマネギの味を経験することがあります. 電気けいれん療法の麻酔薬として使用する場合、メトヘキシタールはプロポフォールと比較してより長い発作持続時間を可能にする可能性があります.(41) ロクロニウム神経筋ブロックの拮抗薬としてスガマデクスが導入されると、メトヘキシタールとロクロニウムが電気けいれん療法のより一般的な麻酔カクテルになる可能性があります。治療。

バルビツレートの有用性は、麻酔導入のためのいくつかの異なる技術を説明することによって説明できます。バルビツレートを投与した後、骨格筋を弛緩させ、気管挿管を容易にするために、スクシニルコリンまたは非脱分極神経筋遮断薬を投与するのが一般的です。場合によっては、麻酔提供者は、典型的には患者が胃内容物の誤嚥のリスクが高い場合に、麻酔の「迅速な導入」を選択することがあります。ラピッドシーケンス導入のための古典的な薬物レジメンは、バルビツレート、通常はチオペンタール、続いてサクシニルコリンです。この技術の重要な利点は、バッグマスク換気の回避と、カフ付きチューブによる早期の気管挿管です。チオペンタールは迅速な誘導に使用される従来の薬剤でしたが、現在ではプロポフォールがより頻繁に選択されています。

胃内容物を誤嚥するリスクが高くない患者の場合、バルビツレートの静脈内投与を使用して、段階的な導入を開始できます。少量のチオペンタール (0.5 ～ 1.0 mg/kg IV) は、フェイスマスクに対する患者の受け入れを改善し、刺激性の揮発性麻酔薬の不快な記憶を無効にする可能性があります。誘導は、セボフルランなどの吸入剤を送達することによって完了することができます。このタイプのゆっくりとした誘導は、麻酔効果をより慎重に滴定するのに役立ち、誇張された血行動態反応を回避します。静脈内麻酔薬のみを慎重に滴定することによって、段階的な導入を行うこともできますが、プロポフォールは状況に応じた半減期が短いため、おそらくこの適用にはより論理的な選択です (図 3 を参照)。メトヘキシタールなどのバルビツレート (10 ～ 20 mg/kg) を使用して、精神障害のある非協力的な小児患者の麻酔導入を容易にすることができます。

: 図 3 最も一般的に使用される静脈麻酔薬の状況依存のハーフタイム。プロポフォール、エトミデート、およびケタミンは、状況依存の半減期の増加が最も小さく、長期の注入により、これらの薬物は持続注入としての使用により適しています. (Vuyk J、Sitsen E、Reekers M. Intravenous anesthetics.In: Miller RD, ed. Miller's Anesthesia. 8th ed. Philadelphia:Elsevier; 2015:821-863 より)

神経保護

神経保護に使用される場合、バルビツレートは従来、CMRO2 の最大減少を示すエンドポイントである等電 EEG を達成するように滴定されてきました。より少量の用量で同等の保護を示す最近のデータは、この慣行に異議を唱えています.(4) 高用量のバルビツレート療法を使用して ICP を低下させたり、限局性脳虚血 (心肺バイパス、頸動脈内膜切除術、胸部動脈瘤切除) から保護したりするリスクの 42 つは、次のとおりです。関連する低血圧は、脳灌流圧を決定的に低下させる可能性があり、全身の動脈血圧を維持するために血管収縮剤の投与が必要になる場合があります。急性A型大動脈解離の修復を受けている患者の大規模な登録では、恒久的な神経機能障害を予防するバルビツレートによる利益はなく(XNUMX)、これらの薬剤は心臓手術中に利益をもたらす可能性は低い.

5. ベンゾジアゼピン

周術期に一般的に使用されるベンゾジアゼピンには、ジアゼパム、ミダゾラム、ロラゼパム、および選択的ベンゾジアゼピン拮抗薬フルマゼニルが含まれます(1,5)。

ベンゾジアゼピンは、選択的拮抗薬であるフルマゼニルの投与によってその作用を容易に停止できるという点で、静脈内麻酔薬の中でも独特です。それらの最も望ましい効果は、抗不安作用と前向性健忘症であり、前投薬に非常に役立ちます。

物理化学的特徴

ベンゾジアゼピンの化学構造には、7 員環ジアゼピン環に縮合したベンゼン環が含まれているため、その名前が付けられています (図 XNUMX)。周術期の設定で一般的に使用される XNUMX つのベンゾジアゼピンはすべて親油性が高く、ミダゾラムが最も高い脂溶性を示します。 XNUMX つの薬剤はすべて、主に血清アルブミンと高度に結合したタンパク質です。それらは非経口製剤として使用されますが、XNUMX つの薬剤はすべて経口投与後に吸収されます。他の可能な投与経路には、筋肉内、鼻腔内、および舌下が含まれる。酸性ミダゾラム製剤を血液の生理的pHにさらすと、リング構造が変化し、薬物がより脂溶性になり、血液脳関門の通過と作用の開始が加速されます。

: 図 7 最も一般的に使用されるベンゾジアゼピンとその拮抗薬フルマゼニルの化学構造。

薬物動態

脂溶性の高いベンゾジアゼピンは、CNS に急速に侵入し、これが作用の迅速な発現の原因であり、続いて不活性な組織部位への再分布と、その後の薬物効果の終了が続きます (表 1 を参照)。ベンゾジアゼピンの代謝は、ミクロソーム酸化 (N-脱アルキル化および脂肪族ヒドロキシル化) およびグルクロニド抱合を介して肝臓で発生します。ミダゾラムとジアゼパムの代謝の主要な経路であるミクロソーム酸化は、年齢、疾患 (肝硬変)、および酵素系の効率を調節する他の薬物の投与などの外的要因の影響を受けやすくなっています。ロラゼパムは、酸化的代謝を受けず、グルクロン酸への一段階抱合後に排泄される数少ないベンゾジアゼピンの XNUMX つです。

ジアゼパムは肝臓で代謝を受けて活性代謝物 (デスメチルジアゼパムおよびオキサゼパム) になり、この薬物の持続効果に寄与する可能性があります。対照的に、ミダゾラムは、肝臓のシトクロム P450 3A4 によって選択的に代謝され、単一の主要な代謝産物である 1-ヒドロキシミド-アゾラムになります。 1-ヒドロキシミダゾラムは親化合物と同様の鎮静効果を持っていますが、迅速なグルクロン酸抱合とクリアランスを受けます.(2) この代謝物は、ミダゾラムが持続注入として投与されない限り、正常な肝機能と腎機能を持つ患者に重大な鎮静を引き起こしません. さらに、ミダゾラムの単回投与の作用持続時間が短いのは、前述のようにその脂溶性と急速な再分布によるものです。ミダゾラムは、脳への迅速な通過にもかかわらず、プロポフォールやチオペンタールよりも効果部位の平衡時間が遅いと考えられています。この点に関して、ミダゾラムの静脈内投与は、反復投与を考慮する前に臨床効果のピークを認識できるように、十分な間隔を空ける必要があります。

ジアゼパムの排泄半減期はミダゾラムのそれを大幅に上回っており、特に高齢患者においてジアゼパムの中枢神経系への影響が長引く理由を説明しています。一般的に使用される 6 つの静脈内ベンゾジアゼピンのうち、ミダゾラムは状況に応じた半減期が最も短く、持続注入に最も適しています (図 10 を参照) (XNUMX)。

: 図 6 チオペンタールの急速な静脈内注射の後、薬物が血液から高度に灌流された血管に富む組織 (青の線)、特に脳に移動するにつれて、血中に残る投与量の割合 (茶色の線) が急速に減少します。その後、チオペンタールは骨格筋 (赤い線) に再分布し、程度は低いものの脂肪 (ピンクの線) に再分布します。最終的に、チオペンタールの投与量のほとんどが代謝を受けます (緑色の線)。 (Saidman LJ. Uptake, distribution, and Removal of barbiturates. In Eger EI, ed. Anesthetic Uptake and Action. Baltimore: Williams & Wilkins; 1974:264-284 より、許可を得て使用。)

最近、レミマゾラム (CNS-7056) という名前の新しい超短時間作用型ベンゾジアゼピンが臨床試験に入りました。レミマゾラムには、レミフェンタニルと同様に、組織のエステラーゼによって急速に加水分解されるカルボン酸エステル基が含まれています。レミマゾラムの GABAA 親和性は非常に低く (CNS-32 の 43 分の 400 を超える)、臨床的に適切な鎮静効果が得られる可能性は低いです。レミマゾラムの動的特性により、特に肝疾患の患者やシトクロム P7056 阻害薬を服用している患者では、ミダゾラムと比較して鎮静の持続が少ない有望な静脈内麻酔薬になります。

薬物力学

ベンゾジアゼピンは、GABAA 受容体複合体の活性化と GABA を介した塩化物電流の増強を通じて作用し、それによってニューロンの過分極と興奮性の低下を引き起こします (8)。それらは当初「ベンゾジアゼピン受容体」と呼ばれていました。ミダゾラムのGABAA受容体への親和性は、ジアゼパムの約44倍です。

: 図8 塩化物イオンチャネルを形成するγ-アミノ酪酸（GABA）A型受容体の模式図。ベンゾジアゼピン (ベンゾ) は、α-サブユニットと γ-サブユニットの界面に選択的に結合し、抑制性神経伝達物質 GABA の作用を促進すると推定されています。 (Mohler H, Richards JG. The embodiazepine receptor:a pharmacological control element of Brain function. Eur J Anesthesiol Suppl. 1988;2:15-24 より許可を得て使用。)

ベンゾジアゼピンに反応するGABAA受容体は、CNSのシナプス後神経終末にほぼ独占的に存在し、大脳皮質で最も密度が高い. ＧＡＢＡＡ受容体（ＣＮＳに限定される）の解剖学的分布は、ＣＮＳ外でのベンゾジアゼピンの最小限の効果と一致する。実際、ベンゾジアゼピン投与後の換気低下および低血圧の進行は、麻酔導入にバルビツレートを使用した場合よりも低い。

効果のスペクトル

ベンゾジアゼピンの広範囲の効果は、このクラスのすべての薬物で類似していますが、個々の効果の効力は薬物間で異なる場合があります. (5) さらに、ベンゾジアゼピンは抗けいれん薬として機能し、発作の治療に使用されます。これらの効果は GABA 受容体の α サブユニットを介して媒介されますが、抗不安作用と筋弛緩は γ サブユニットを介して媒介されます。筋肉弛緩の作用部位は脊髄であり、この効果にははるかに多くの用量が必要です.

安全性プロファイル

ベンゾジアゼピンには、非常に好ましい副作用プロファイルがあります。これらの薬剤を単独で投与した場合、換気や心血管系の機能低下は最小限に抑えられるため、大量に投与しても比較的安全です。さらに、中枢神経系への影響は、選択的ベンゾジアゼピン拮抗薬であるフルマゼニルによって逆転させることができるため、安全域が増加します。

中枢神経系

プロポフォールやバルビツレートと同様に、ベンゾジアゼピンは CMRO2 と CBF を減少させますが、程度は低くなります。プロポフォールやチオペンタールとは対照的に、ミダゾラムは等電性 EEG を生成することができないため、ベンゾジアゼピンによる CMRO2 の減少に天井効果があることを強調しています。頭蓋内コンプライアンスが低下した患者は、ミダゾラムの投与後に ICP にほとんどまたはまったく変化が見られません。ベンゾジアゼピンに神経保護特性があることは証明されていません。それらは、てんかん重積症、アルコール離脱、および局所麻酔薬誘発発作の治療のための強力な抗けいれん薬です。

心臓血管系

麻酔の導入に使用すると、ミダゾラムはジアゼパムよりも動脈血圧を大きく低下させます。これらの変化は、心拍出量が変化しない限り、末梢血管拡張による可能性が最も高い. ミダゾラム誘発性の低血圧は、循環血液量減少患者で起こりやすい。

呼吸器系

ベンゾジアゼピンは最小限の換気低下を引き起こしますが、特にオピオイド前投薬の存在下で、麻酔導入のためのミダゾラムの急速な静脈内投与に続いて一過性無呼吸が起こることがあります。ベンゾジアゼピンは、二酸化炭素に対する換気反応を低下させますが、単独で投与した場合、この効果は通常重要ではありません。ベンゾジアゼピンをオピオイドと一緒に投与すると、より深刻な呼吸抑制が起こる可能性があります(1,46)。

副作用

ベンゾジアゼピンに対するアレルギー反応は非常にまれです。静脈内注射中の痛みとそれに続く血栓性静脈炎は、ジアゼパムで最も顕著であり、このベンゾジアゼピンの水溶性が低いことを反映しています。ジアゼパムを溶解するために必要な有機溶媒であるプロピレングリコールは、筋肉内または静脈内投与中の痛み、および筋肉内注射後の予測できない吸収の原因となる可能性が最も高い. ミダゾラムは水溶性が高いため (ただし低 pH でのみ)、有機溶媒の必要がなくなり、筋肉内注射後の過度の痛みや不規則な吸収、または静脈内投与中の痛みの可能性が減少します。

臨床使用

ベンゾジアゼピンは、(1)術前投薬、(2)静脈内鎮静、(3)麻酔の静脈内導入、および(4)発作活動の抑制に使用されます。ロラゼパムの作用の開始が遅く、作用の持続時間が長いため、特に手術終了時に迅速かつ持続的に覚醒することが望ましい場合、術前投薬または麻酔導入の有用性が制限されます。フルマゼニル (8 ～ 15 μg/kg IV) は、覚醒の遅れを経験している患者の治療に役立つ場合がありますが、その作用持続時間は短く (約 20 分)、再鎮静が起こる場合があります。

術前投薬と鎮静

ベンゾジアゼピンの健忘作用、抗不安作用、および鎮静作用は、これらの薬物を術前投薬に使用するための基礎となっています。ミダゾラム (1 ～ 2 mg IV) は、前投薬、局所麻酔中の鎮静、および短時間の治療処置に有効です。 (5,47) 結腸内視鏡検査のプロポフォール鎮静にミダゾラムを追加すると、回復時間を遅らせたり、退院時の認知障害を悪化させたりすることなく、手術条件を改善できる可能性があります。 (48) ジアゼパムと比較すると、ミダゾラムはより急速に発症し、記憶喪失がより強く、術後の鎮静が少ない。術前にミダゾラムを投与された多くの患者は手術室を覚えておらず、手術前の保管場所を覚えていない患者もいます.(49) 麻酔提供者と外科医の両方が、手術前に患者と家族に情報を提供する際に、この事実を認識しておく必要があります. 麻酔中の意識はまれですが、ベンゾジアゼピンはケタミンやバルビツレートよりもリコールの防止に優れているようです.(50) ミダゾラムは子供の経口前投薬に一般的に使用されています. 例えば、麻酔導入の 0.5 分前に 30 mg/kg を経口投与すると、覚醒の遅延を引き起こすことなく、小児に信頼性の高い鎮静と不安解消がもたらされます。(51) ミダゾラムは PONV の発生率も低下させます。待機的手術のためのベンゾジアゼピンによる前投薬は、患者の経験を改善しない可能性があります.(52)

ベンゾジアゼピンと他の薬物、特にオピオイドとプロポフォールとの相乗効果により、鎮静と鎮痛が促進されます。しかし、これらの薬剤の併用は呼吸抑制を悪化させ、気道閉塞または無呼吸を引き起こす可能性があります.(46) これらの薬剤は、咽頭機能および呼吸と嚥下の調整を損なうことにより、胃内容物の誤嚥のリスクを高める可能性もあります.(54)ベンゾジアゼピンの効果は、他の呼吸抑制薬との相乗効果と同様に、高齢者でより顕著になるため、用量を減らして慎重に滴定する必要があるかもしれません. ベンゾジアゼピンは、他のレジメン（プロポフォールまたはデクスメデトミジン）と比較して、ICU 滞在期間が長くなり、せん妄が増加することに関連しているため、人工呼吸器を装着している重病患者の鎮静にベンゾジアゼピンを使用する場合は注意が必要です(55,56)。

麻酔導入

この目的で使用されることはめったにありませんが、ミダゾラム (0.1 ～ 0.3 mg/kg IV) の投与によって全身麻酔を導入できます。ただし、意識消失の開始は、チオペンタール、プロポフォール、またはエトミデートの投与後よりも遅くなります。ミダゾラム投与の50～100分前に少量のオピオイド（フェンタニル、1～3μg、静注）を注射すると、意識消失が促進される。循環系への影響が少ない可能性があるにもかかわらず、麻酔導入のためのミダゾラムまたはジアゼパムの使用が、バルビツレートまたはプロポフォールよりも優れているとは考えにくい. 覚醒の遅延は、ベンゾジアゼピンの誘導投与後の潜在的な欠点です。

発作活動の抑制

抗けいれん薬としてのベンゾジアゼピンの有効性は、特に大脳辺縁系における GABA の抑制効果を高める能力によるものです。実際、ジアゼパム (0.1 mg/kg IV) は、局所麻酔薬やアルコール離脱によって引き起こされる発作活動をなくすのに効果的であることがよくあります。ロラゼパム (0.1 mg/kg IV) は、てんかん重積症に最適な静脈内ベンゾジアゼピンです。ジアゼパム (0.2 mg/kg IV) も使用できます。てんかん重積症の病院前治療では、ミダゾラムの筋肉内 (IM) 投与 (10 kg を超える患者には 40 mg IM; 5 ～ 13 kg の患者には 40 mg IM) が効果的であり、静脈内療法よりも迅速に行うことができ、入院の必要性。 (57)

6.ケタミン

ケタミンは、1970 年に FDA の臨床使用の承認を受けたフェンシクリジン誘導体であり、重要な鎮痛作用をもたらすという点で他のほとんどの静脈内麻酔薬とは異なります (2,3)。麻酔」では、患者の目はゆっくりとした眼振の凝視で開いたままになります (カタレプシー状態)。

物理化学的特徴

ケタミンは、フェンシクリジンの部分的に水溶性で高脂溶性の誘導体です (図 9)。チオペンタールの5倍から10倍の脂溶性があります。 10 つの立体異性体のうち、S(+) 型は R(-) 異性体よりも強力です。米国ではケタミンのラセミ混合物 (50、100、XNUMX mg/mL) のみが入手可能です。

: Fig.9 ケタミンの化学構造。

最初の導入後、ケタミンは安全な麻酔薬として確立されました。しかし、ケタミンの人気はその後低下し、その不快な精神模倣の副作用により、麻酔での使用が制限されています. それでも、ケタミンのユニークな特徴（呼吸抑制を最小限に抑えた強力な鎮痛）により、特定の状況では非常に価値のある代替品になります. 最近では、オピオイド耐性を制限または逆転させるため、および大うつ病の治療において、鎮痛量未満の用量で投与される補助薬として人気が高まっています. (58,59)

薬物動態

ケタミンの高い脂溶性は、効果の迅速な発現を保証します。他の静脈内誘導薬と同様に、単回ボーラス注射の効果は、活動していない組織部位への再分布によって終了します。代謝は主に肝臓で起こり、シトクロム P-450 システムによる N-脱メチル化が関与します。一次活性代謝物であるノルケタミンは効力が低く (ケタミンの 12 分の XNUMX から XNUMX 分の XNUMX の効力)、続いてヒドロキシル化され、尿中に排泄される水溶性の不活性代謝物に抱合されます。ケタミンは、タンパク結合が少ない (XNUMX%) 唯一の静脈内麻酔薬です。

薬物力学

ケタミンの作用機序は複雑ですが、主な麻酔効果は N-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDA) 受容体複合体の阻害によって生成されます.ベンゾジアゼピンの投与と同様に。多くの場合、反射は維持されますが、患者が上気道を保護できるとは限りません。目は開いたままで、瞳孔は適度に散大し、眼振の凝視をします。多くの場合、流涙と唾液分泌が増加し、この影響を制限するために抗コリン薬による前投薬が指示される場合があります。

出現反応

ケタミン投与後の不快な出現反応は、その使用を制限する主な要因です. そのような反応には、鮮やかでカラフルな夢、幻覚、体外離脱体験、および視覚、触覚、および聴覚の感受性の増加および歪曲が含まれる場合があります。これらの反応は、恐怖と混乱に関連している可能性があります。陶酔状態も誘発される可能性があり、これは薬物乱用の可能性を説明しています. 子供は通常、重度の覚醒反応の発生率が低くなります。ケタミンと組み合わせたベンゾジアゼピンの投与は、不快な覚醒反応を制限し、記憶喪失を増加させるのに役立ちます.

中枢神経系

他の静脈内麻酔薬とは対照的に、ケタミンは脳血管拡張薬であり、CBF と CMRO2 を増加させます。したがって、ケタミンは通常、頭蓋内疾患、特に頭蓋内圧が高い患者では避けられます。それにもかかわらず、CBFへの望ましくない影響は、制御された換気とノルモカプニアの維持によって鈍化される可能性があります. .

心臓血管系

ケタミンは、おそらく中枢性交感神経刺激によって、全身動脈血圧、心拍数、および心拍出量の有意ではあるが一時的な増加を引き起こす可能性があります。心臓の仕事量と心筋の酸素消費量の増加に関連するこれらの効果は、必ずしも望ましいものではなく、ベンゾジアゼピン、オピオイド、または吸入麻酔薬の同時投与によって鈍化する可能性があります。より物議をかもしていますが、ケタミンは直接的な心筋抑制剤です。この特性は通常、交感神経系の刺激によって隠されていますが、交感神経系の活動を高める能力が限られている重症患者では明らかになることがあります.

呼吸器系

ケタミンは重大な呼吸抑制を引き起こしません。単剤で使用した場合、高炭酸ガス血症に対する呼吸反応は維持され、動脈血ガスは安定したままです。麻酔導入のための大量の静脈内投与を急速に行うと、一過性の低換気と、まれに短期間の無呼吸が起こることがあります。活発な気道反射が存在するにもかかわらず、ケタミンの存在下で上気道を保護する能力は想定できません。特に小児では、唾液分泌の増加による喉頭痙攣のリスクが高まりますが、抗コリン薬の前投薬によって軽減できます。ケタミンは気管支平滑筋を弛緩させ、反応性気道のある患者や気管支収縮を経験している患者の管理に役立つ可能性があります.

臨床使用

ケタミン投与後の不快な覚醒反応は、全身麻酔薬としての使用を制限しています.(62) それにもかかわらず、ケタミンの独特の特性には、深い鎮痛、交感神経系の刺激、気管支拡張、および最小限の呼吸抑制が含まれており、重要な代替手段となっています。多くの場合、他の静脈内麻酔薬および望ましい補助薬に。さらに、ケタミンは複数の経路（静脈内、筋肉内、経口、直腸、硬膜外）で投与できるため、精神障害のある非協力的な小児患者の前投薬に有用なオプションになります。

麻酔の導入と維持

麻酔の導入は、ケタミン、1 ～ 2 mg/kg の IV または 4 ～ 6 mg/kg の IM で達成できます。麻酔の維持に一般的に使用されることはありませんが、コンテキスト依存のハーフタイムが短いため、ケタミンはこの目的に考慮されます (図 3 を参照) (10)。 15 μg/kg/分、プラス 45% ～ 50% の亜酸化窒素、またはケタミン単独、70 ～ 30 μg/kg/分。

: 図 3 最も一般的に使用される静脈麻酔薬の状況依存のハーフタイム。プロポフォール、エトミデート、およびケタミンは、状況依存の半減期の増加が最も小さく、長期の注入により、これらの薬物は持続注入としての使用により適しています. (Vuyk J、Sitsen E、Reekers M. Intravenous anesthetics.In: Miller RD, ed. Miller's Anesthesia. 8th ed. Philadelphia:Elsevier; 2015:821-863 より)

鎮痛

追加の鎮痛が必要な場合、局所麻酔中に少量のケタミンボーラス投与（0.2～0.8 mg/kg IV）が有用な場合があります（例、局所ブロックが不十分な神経軸麻酔下の帝王切開）。ケタミンは、気道を損なうことなく効果的な鎮痛を提供します。全身麻酔中および術後早期のケタミンの鎮痛量以下の投与量 (3 ～ 5 μg/kg/分) の注入は、鎮痛をもたらすか、オピオイド耐性およびオピオイド誘発性痛覚過敏を軽減するのに役立つ可能性がありますが、(63)補助剤としてのケタミンの使用を調べたすべての研究は、疼痛スコアと回復の望ましい改善を示しています.望ましくない中枢神経系への影響を避けるために、局所組織濃度を高くする。しかし、対照試験からの説得力のある証拠は不足しており、これまでのところ、このモダリティに対する支持は主に症例報告から得られています.(64)

大うつ病の治療

ケタミンは最近、治療抵抗性大うつ病の治療オプションとして注目を集めています。ケタミンの単回静脈内注入 (0.5 mg/kg で 40 分間) は、ミダゾラムよりも 24 時間以内に抑うつ症状を軽減することが示されました (66)。治療抵抗性患者における抗うつ効果の維持に有用であることが証明されています(59)。

7.エトミダテ

エトミデートは静脈内麻酔薬であり、催眠作用がありますが鎮痛作用はなく、血行動態への影響は最小限です。効果。

物理化学的特徴

エトミデートは、10 つの光学異性体を持つカルボキシル化イミダゾール誘導体です (図 2)。利用可能な製剤には、催眠特性を持つアクティブな D(+) 異性体のみが含まれています。この薬剤は水に溶けにくいため、35 mg/mL の 6.9% プロピレングリコール溶液として提供されます。この溶液の pH は XNUMX であるため、チオペンタールのような沈殿の問題は発生しません。

: Fig.10 エトミデートの化学構造。

薬物動態

エトミデートの導入用量は麻酔の急速な発症を引き起こし、回復は非活動組織部位への再分布に依存します（チオペンタールおよびプロポフォールに匹敵）。代謝は、主にエステル加水分解による不活性代謝物への肝臓で行われ、尿 (78%) および胆汁 (22%) に排泄されます。エトミデートの投与量の 3% 未満が未変化のまま尿中に排泄されます。エトミデートのクリアランスは、チオペンタールのクリアランスの約 1 倍であり、半減期が短いことに反映されています (表 0.1 を参照)。作用の持続時間は投与量に比例し、100 mg/kg ごとに約 3 秒間意識を失います。血行動態への影響が最小限であり、状況に応じたハーフタイムが短いため、より大量の用量、反復ボーラス、または持続注入を安全に投与できます (図 10 を参照)。 77%)、主にアルブミンに。新規の短時間作用型エトミデート誘導体 (例えば、ABP-700) の開発は、副腎の副作用が限定された類似体を見つけることを目標に進行中です (67)。

薬物力学

エトミデートには GABA 様の効果があり、他のほとんどの静脈内麻酔薬と同様に、主に GABAA を介した塩化物電流の増強を通じて作用するようです (7)。

中枢神経系

CBF と ICP の減少に反映されるように、エトミデートは強力な脳血管収縮薬です。エトミデートのこれらの効果は、同等の用量のチオペンタールによってもたらされるものと同様です。 CMRO2 の減少にもかかわらず、エトミデートは動物研究で神経保護特性を示すことができず、人間での研究は不足しています。 EEG の興奮性スパイクは、チオペンタールよりもエトミデートの後に頻繁に見られます。メトヘキシタールと同様に、エトミデートは発作巣を活性化する可能性があり、EEG で高速な活動として現れます。さらに、ミオクローヌスとして特徴付けられる自発運動は、エトミデートを投与された患者の 50% 以上で発生し、このミオクローヌス活動は脳波の発作様活動に関連している可能性があります。

心臓血管系

エトミデートによる麻酔導入の特徴的で望ましい特徴は、ボーラス注射後の心血管の安定性です.(7) 動脈血圧の低下は中程度または存在せず、主に体血管抵抗の低下を反映しています. エトミデートの降圧効果は、循環血液量減少の存在下ではおそらく誇張されます。エトミデートは、心拍数と心拍出量の変化を最小限に抑えます。心筋収縮に対するエトミデートの抑制効果は、麻酔の導入に使用される濃度では最小限です。

呼吸器系

換気に対するエトミデートの抑制効果は、バルビツレートの影響ほど顕著ではありませんが、急速な静脈内注射の後に無呼吸が起こることがあります。エトミデートを吸入麻酔薬またはオピオイドと組み合わせると、換気の低下が悪化する可能性があります。

内分泌系

エトミデートは、コレステロールをコルチゾールに変換するのに必要な酵素である 11β-ヒドロキシラーゼを用量依存的に阻害することにより、副腎皮質抑制を引き起こします (図 11) (68)。 (4) この特性は、重症患者の挿管および全身麻酔の導入薬としてのエトミデートの安全性に関して大きな論争を巻き起こしています. (8)

: 図11 チオペンタールではなくエトミデートは、コルチゾールの血漿濃度の低下と関連しています。 p < 0.005 対チオペンタール、平均 ± SD (標準偏差)。 (Fragen RT、Shanks CA、Molteni A などから。外科的ストレスに対するホルモン反応に対するエトミデートの効果。Anesthesiology.1984;61:652-656、許可を得て使用。)

臨床使用

エトミデートは、特に心筋収縮力の低下、冠動脈疾患、または重度の大動脈弁狭窄症の患者において、急速な静脈内麻酔導入のためのプロポフォールおよびバルビツレートの代替品です (71,72)。 IV)、意識喪失の発症は、チオペンタールおよびプロポフォールによって達成されるものに匹敵する. エトミデートの静脈内注射中に頻繁に痛みが発生し、その後に静脈刺激が起こることがあります。不随意のミオクロニー運動は一般的ですが、神経筋遮断薬の同時投与によって隠されることがあります。エトミデートの単回静脈内投与後の覚醒は速く、残留抑制効果の証拠はほとんどありません。エトミデートは鎮痛作用がなく、PONV はチオペンタールまたはプロポフォールの投与後よりも一般的である可能性があります。麻酔導入のためのエトミデートの臨床使用における主な制限要因は、副腎皮質機能を一過性に抑制する能力です.(0.2) 理論的には、この抑制は、手術中および麻酔中の神経ホルモンストレスを軽減する場合は望ましいものであり、有用性を妨げる場合は望ましくないものです。周術期ストレスに対する防御反応。最近のメタアナリシスは、エトミデートが敗血症患者の挿管のための単回投与後に死亡率を増加させるという以前の発見に異議を唱えています.

8. デクスメデトミジン

デクスメデトミジンは、高度に選択的なα2-アドレナリン作動薬です。(77) α2-作動薬の有用性の認識は、慢性的なクロニジン療法を受けている患者が麻酔の必要性を減少させているという観察に基づいていました。デクスメデトミジンの効果は、α2拮抗薬で逆転させることができます。

物理化学的特徴

デクスメデトミジンは、高選択性 α2-アドレナリン作動薬およびイミダゾール誘導体であるメデトミジンの活性 S-エナンチオマーであり、獣医薬。デクスメデトミジンは水溶性であり、非経口製剤として入手可能です (図 12)。

: Fig.12 デクスメデトミジンの化学構造。

薬物動態

デクスメデトミジンは、抱合、N-メチル化、およびヒドロキシル化を含む急速な肝代謝を受けます。代謝物は尿と胆汁を通して排泄されます。クリアランスが高く、エリミネーションハーフタイムが短い。ただし、4 分間の注入の 10 分から 250 時間の注入の 8 分後まで、状況依存のハーフタイムは大幅に増加しています。

薬物力学

デクスメデトミジンは、CNS α2 受容体の活性化を通じてその効果を生み出します。

中枢神経系

催眠はおそらく青斑核のα2受容体の刺激から生じ、鎮痛効果は脊髄のレベルで生じる。デクスメデトミジンによって生成される鎮静効果は、内因性睡眠経路の活性化による生理的な睡眠状態に似ているという点で、他の静脈内麻酔薬とは異なる性質を持っています。デクスメデトミジンは、ICP と CMRO2 に大きな変化を与えることなく CBF を減少させます (表 2 を参照)。寛容と依存が発達する可能性があります。 EEGの変化は起こりますが、発作巣からのスパイクは抑制されず、デクスメデトミジンはてんかん手術に有用な薬になります.(78) 脊椎手術中に監視される誘発電位は、通常の注入量では抑制されません.(79)

心臓血管系

デクスメデトミジンの注入は、心拍数と全身の血管抵抗を適度に低下させ、その結果、全身の動脈圧を低下させます。ボーラス注射は、全身動脈血圧の一時的な上昇と心拍数の顕著な低下を引き起こす可能性があります。これは、おそらく末梢のα2アドレナリン受容体によって媒介される血管収縮によるものです。臨床的に有用な初期用量 (0.5 ～ 1 μg/kg、10 分間にわたって IV) は、体血管抵抗と平均動脈圧を増加させますが、おそらく肺血管抵抗を有意に増加させることはありません。年齢の増加とベースラインの動脈血圧の低下（平均動脈圧 < 80 mm Hg）は、デクスメデトミジン注入中の血行動態の不安定性の危険因子です.(70) 心臓ブロック、重度の徐脈、または心静止は、抵抗のない迷走神経刺激によって生じる可能性があります。抗コリン薬に対する反応は変わりません。全身麻酔の補助として使用すると、デクスメデトミジンは血漿カテコールアミンレベルを低下させ、覚醒時の心拍数の増加を軽減する可能性があります.(81)

呼吸器系

呼吸器系に対するデクスメデトミジンの影響は、一回換気量の小から中程度の減少と、呼吸数の最小限の変化です。二酸化炭素に対する換気反応は最小限に損なわれますが、低酸素に対する反応はプロポフォールと同程度に減少するようです.(84) 呼吸への影響は軽度ですが、鎮静の結果として上気道閉塞が起こる可能性があります. さらに、デクスメデトミジンは、他の鎮静催眠薬と組み合わせると、相乗的な鎮静効果があります。

臨床使用

デクスメデトミジンは主に、集中治療室で気管挿管され、人工呼吸器を使用している患者の短期鎮静に使用されます。 (77) 死亡リスクに対する利益の証拠はありませんが、デクスメデトミジンは人工呼吸器の持続時間を短縮し、時間を短縮する可能性があります。 ICU 滞在期間 (85) および睡眠の質を改善する (86)。全身麻酔中に投与されるデクスメデトミジン (87 ～ 0.5 μg/kg の初回用量を 1 ～ 10 分間にわたって IV に初回投与し、続いて 15 ～ 0.2 μg/kg/h を注入する) により、吸入および静脈麻酔薬の必要用量が減少します。 . 覚醒と術後設定への移行は、デクスメデト-ミジンが生成する鎮静および鎮痛効果の恩恵を受ける可能性があり、呼吸抑制はありません。デクスメデトミジンは、周術期のオピオイド消費を減少させ、疼痛スコアを改善するように思われるが(0.7)、すべての状況で鎮痛効果が示されているわけではない.(88)

デクスメデトミジンは小児に広く使用されており、この集団での有効性が実証されています(90)。他の極端な年齢では、デクスメデトミジンは、心臓または心臓以外の手術後に鎮静を必要とする高齢患者のせん妄を軽減するために、プロポフォールよりも優れている可能性があります(91)。

9. 今日の質問

1. プロポフォールの予想される心血管および呼吸への影響は何ですか? プロポフォールで注射の痛みを軽減できるテクニックは?
2. 頭蓋内圧 (ICP) を下げるため、または神経保護を提供するための高用量バルビツレート療法のリスクは何ですか?
3. ベンゾジアゼピンを単独で投与した場合とオピオイドと同時に投与した場合の呼吸への影響は? ベンゾジアゼピンは咽頭機能にどのように影響しますか?
4. ケタミンの中枢神経系 (CNS) への影響は、プロポフォールまたはバルビツレートとどのように異なりますか? 鎮痛薬としてのケタミンの潜在的な利点は何ですか?
5. デクスメデトミジンが XNUMX 回換気量と呼吸数に及ぼす影響は? デクスメデトミジン注入で予想される心血管への影響は何ですか? デクスメデトミジンのボーラス注射後に明らかな心臓血管への影響は何ですか?