1. 薬物動態の原理

薬物動態学は、薬物投与量と血漿中または薬物作用部位での薬物濃度との関係を経時的に説明します。 吸収、分布、排泄（代謝と排泄）のプロセスがこの関係を支配しています。 吸収は、静脈内投与された薬物には関係ありませんが、他のすべての薬物送達経路には関係があります。 静脈内投与された薬物の時間経過は、分布量とクリアランスの関数です。 分布量とクリアランスの推定値は、薬物動態パラメーターによって記述されます。 薬物動態パラメーターは、既知の薬物投与後の時間の経過に伴う測定された血液または血漿濃度に適合する数式から導き出されます。

基本的な薬物動態の概念

分布容積

血漿および組織全体にわたる薬物分布の単純化されたモデルは、水のタンクへの薬物用量の希釈です。 分配量 (Vd) は、薬物がタンク内で完全に混合するのに十分な時間が経過した後、タンクの水から測定された薬物濃度を説明するために必要なタンクの見かけのサイズです (図 1)。 分布量は、式 (1) に示すように、投与量 (例: mg) と測定濃度 (例: mg/L) の間の単純な関係を使用して推定されます。 XNUMX.

 

タンク容量の推定により、ボーラス投与後の薬物濃度を計算できます。 薬が入っているかどうかに関係なくタンクに容積があるように、薬が与えられたかどうかに関係なく、人々の分配量は固有の特性です。

人体は水槽ではありません。 薬が注射されるとすぐに、体から排出され始めます。 これを説明するために、図 1 に示されている概略図では、体内からの薬物の排出を模倣するために蛇口がタンクに追加されています (図 2)。 式を使用します。 図 1 のように、消去を考慮せずに流通量を推定すると、当初の流通量よりも多くの流通量が推定されます。 分布容積の定義を絞り込むために、特定の時間 t に存在する薬物の量を同時に濃度で割ります。

 

一次過程として消失が起こる場合（すなわち、消失はそのときの濃度に比例する）、式（2）によって計算される分布の体積は2 は定数になります (図 3 および XNUMX)。

薬物が静脈内に投与されると、一部の薬物は血管容積にとどまりますが、ほとんどの薬物は末梢組織に分布します。 この分配は、多くの場合、中央のタンク (血液または血漿の量) に接続された追加の分配量 (タンク) として表されます。 周辺の流通量は総流通量を増加させます（図4）。

図 4 の模式図は、血漿量と組織量を示しています。 末梢タンクは、末梢組織における薬物の分布を表します。 体内の薬物動態全体を最もよく表すために、複数の周辺タンク (ボリューム) が存在する場合があります。 末梢容積のサイズは、血液または血漿に対する組織内での薬物の溶解度を表します。 薬物が血液または血漿と比較して末梢組織で溶解性が高いほど、分布の末梢容積が大きくなります。

図 4 に示されている重要な点は、薬物が周囲のタンクに分配されて分配量が増加するだけでなく、そのタンク内の組織にも結合することです。 このプロセスは、中央タンク内の測定可能な濃度をさらに低下させます。 したがって、分配の総量は、4 つのタンクを合わせた量よりも大きくなる可能性さえあります。 実際、一部の麻酔薬は、個体の血管容積 (0.07 L/kg) または細胞外容積 (0.2 L/kg) よりもかなり大きい巨大な分布容積 (例えば、フェンタニルの見かけの分布容積は XNUMX L/kg) を持っています。

 

追加のタンクを使用すると、分配量は時間の経過とともに一定に保たれなくなります。 図 5 に示すように、時刻 = 0 では、図 4.3 に示したタンクが 3 つしかないモデルと同じ 48 L の分配量が推定されます。 その後、分配量は次の 10 分間で 6 L に増加します。 この増加は、薬剤が体内に入ると、末梢容積への薬剤の分布と排泄によるものです。 末梢組織に移動する薬物の量は、通常、薬物投与後の最初の数分間で排出される量を上回ります。 例として、末梢組織におけるプロポフォールの蓄積と経時的な除去量をプロットするプロポフォールボーラスのシミュレーションを考えてみましょう (図 4)。 最初の 4 分間は、末梢組織に分配される量が体外に排出される量よりも多くなります。 XNUMX 分後、量が逆転します。

 

在庫一掃

クリアランスは、血漿/血液からの薬物除去率を表します。 7 つのプロセスが薬物クリアランスに寄与します: 全身 (タンク外) およびコンパートメント間 (タンク間) クリアランス (図 XNUMX)。 全身クリアランスは、親分子を排除するか、代謝産物に変換することにより、薬物を身体から永久に除去します。 コンパートメント間のクリアランスにより、血漿と末梢組織タンクの間で薬物が移動します。 明確にするために、この章ではコンパートメントとタンクという言葉は同じ意味で使用されています。

 

クリアランスは流量の単位で定義されます。つまり、単位時間あたりに薬物が完全に除去される量です (例: L/分)。 クリアランスを排泄速度 (例: mg/分) と混同しないでください。 排泄率が変化する理由を説明するには
図8に示されています。

 

分布の体積を使用して、薬物の総量は、測定されたすべての薬物濃度で計算できます。 時間枠 A の濃度変化は、時間枠 B の濃度変化よりも大きくなっていますが、どちらも持続時間は 1 分間です。 排出率は、時間枠 A と B でそれぞれ 27 mg/分と 12 mg/分です。 それらは異なっており、どちらも、別の用量の薬物が投与されたときの薬物濃度を予測するためのパラメーターとして使用できません。 この排除率の制限のため、クリアランスは、図 8 に示されている薬物濃度の減衰を説明する単一の数値を提供するために開発されました。

説明のために、濃度は薬物を水タンクから押し出すのに必要な力であると仮定します。 濃度が高いほど、排出される薬物の量が多くなります。 排除率を標準化するために、薬物の排除量を濃度に換算します。 たとえば、時間ウィンドウ A (27 mg/分) での除去率は、その時間ウィンドウ中の平均濃度 (15 μg/mL) にスケーリングされ、0.001807 mg/分/mg/L です。 単位を減らすと、0.002 L/min になります。 時間ウィンドウ B の排出率を濃度に正規化すると、A と同じ結果が得られます。時間ウィンドウがゼロに近づくように時間間隔を狭めると、クリアランスの定義は次のようになります。

ここで、dA/dt は特定の時間 t での薬物排出速度であり、C (t) は時間 t での対応する濃度です。 式を整理します。 3、クリアランスは次のように表すことができます。

ここで、Q は代謝器官への血流、Cin は代謝器官に送達される薬物の濃度、Cout は代謝器官から放出される薬物の濃度です。 臓器によって抽出された流入薬物の割合は (Cin − Cout)/Cin であり、抽出率 (ER) と呼ばれます。 クリアランスは、臓器の血流に ER を乗じて推定できます。 式。 4 は、次のように簡略化できます。

総クリアランスは、肝臓、腎臓、その他の組織などの代謝器官による各クリアランスの合計です (図 9)。

 

肝クリアランスは十分に特徴付けられています。 例えば、クリアランスと肝血流量と抽出率の関係を図 10 に示します。 (2) 抽出率が 1 に近い薬剤 (例: プロポフォール) では、肝血流量の変化はほぼ 100 倍になります。クリアランスの比例変化。 抽出率の低い薬物（アルフェンタニルなど）の場合、クリアランスは肝臓の血流速度とはほとんど無関係です。 薬物のほぼ XNUMX% が肝臓によって抽出される場合、これは肝臓が薬物に対して途方もない代謝能力を持っていることを意味します。 この場合、代謝の律速段階は肝臓への薬物の流れであり、そのような薬物は「流れが制限されている」と言われています。 通常麻酔に伴うような肝臓血流の減少は、クリアランスを減少させることが期待できます。 しかし、肝臓の代謝機能自体の適度な変化は、肝臓の代謝能力が需要を圧倒的に上回っているため、クリアランスにほとんど影響を与えません.

多くの薬物（アルフェンタニルなど）の場合、抽出率は 1 よりもかなり低くなります。これらの薬物の場合、クリアランスは薬物を取り込み代謝する肝臓の能力によって制限されます。 これらの薬は「容量が限られている」と言われています。 クリアランスは、肝疾患または酵素誘導によって引き起こされる可能性のある、そのような薬物を代謝する肝臓の能力の変化に応じて変化します. しかし、麻酔状態自体によって引き起こされる可能性のある肝臓の血流の変化は、通常、肝臓が目にする薬物のほんの一部しか処理しないため、クリアランスにはほとんど影響しません.

 

フロントエンドの速度論

フロントエンド動態とは、投与直後の静脈内薬物挙動の説明を指します。 薬物が血液から末梢組織に移動する速さは、最高血漿薬物濃度に直接影響します。 コンパートメント モデルでは、重要な仮定は、静脈内ボーラスが中央のボリュームで即座に混合し、注射の瞬間にピーク濃度が発生することであり、末梢組織への排除や分布はありません。 シミュレーションの目的で、時間 = 0 での分布の初期濃度と体積は、あたかも循環が無限に高速であるかのように外挿されます。 もちろん、これは現実ではありません。 薬物が腕の静脈に注射され、その初期濃度が橈骨動脈で測定される場合、薬物は注射後 30 ～ 40 秒で動脈循環に現れます。 遅延は、薬物が腕の上部、心臓、大血管、および末梢動脈循環の静脈容積を通過するのに必要な時間を表している可能性があります。 より洗練されたモデル (例えば、再循環モデル)3 は、この遅延を説明し、作用の開始速度と持続時間が重要な場合に、誘導剤などのボーラス投与直後の薬物の挙動を特徴付ける場合に役立ちます。

コンパートメント薬物動態モデル

コンパートメント モデルには生理学的な相関関係がありません。 それらは、経時的な濃度データに適合する数式を使用して構築され、ボリュームとクリアランスに関して再パラメータ化されます。 図 11 に示す 11 コンパートメント モデルには、XNUMX つのボリュームと XNUMX つのクリアランスが含まれます。 このモデルはいくつかの薬剤に使用されていますが、麻酔薬に関しては単純化しすぎている可能性があります。 麻酔薬をより適切にモデル化するために、臨床薬理学者は、パイプで接続された複数のタンクを含む XNUMX つまたは XNUMX つのコンパートメント モデルを開発しました。 図 XNUMX に示すように、XNUMX コンパートメント モデルの右側のボリューム、および XNUMX コンパートメント モデルの中央のボリュームが中央ボリュームです。 他のボリュームは周辺ボリュームです。 すべてのボリュームの合計は、定常状態での分布ボリューム Vdss です。 中央コンパートメントが外側のために残されているクリアランスは、中央クリアランスまたは代謝クリアランスです。 中央コンパートメントと周辺コンパートメントの間のクリアランスは、コンパートメント間クリアランスです。

 

マルチコンパートメント モデル

静脈内ボーラス投与後の経時的な血漿濃度は、図 12 の曲線に似ています。この曲線は、静脈内ボーラス投与時のほとんどの薬物に共通する特性を持っています。 まず、濃度は時間の経過とともに継続的に減少します。 第二に、減少率は最初は急ですが、対数線形の部分に到達するまで徐々に緩やかになります。

図 12 のフェンタニルで示されているように、多くの薬物では XNUMX つの異なるフェーズを区別できます。急速な分布フェーズ (青い線) は、ボーラスの注入直後に始まります。 血漿から急速に平衡化する組織への薬物の非常に急速な移動が、この段階の特徴です。 次に、XNUMX 番目の遅い分布段階 (赤い線) は、よりゆっくりと平衡化する組織への薬物の移動と、最も急速に平衡化する組織から血漿への薬物の戻りによって特徴付けられます。 第三に、片対数グラフにプロットすると、終末期 (緑色の線) はほぼ直線になります。 終末期は、しばしば「排泄期」と呼ばれます。これは、終末期に薬物濃度を低下させる主なメカニズムが体からの薬物の排出であるためです。 終末排出段階の際立った特徴は、血漿濃度が組織濃度よりも低く、血漿中の薬物の相対比率および分布の末梢容積が一定のままであることである。 この最終段階では、薬物は高速および低速の分布ボリュームから血漿に戻り、代謝または排泄によって血漿から永久に除去されます。

 

ボーラス注射後の 4 つの異なるフェーズの存在は、12 つのコンパートメントを持つ乳頭モデルの特徴を定義するものです。XNUMX このモデルでは、図 XNUMX に示すように、ゆっくりと平衡化する末梢コンパートメントに対応する (左から右へ) XNUMX つのタンクがあります。中央コンパートメント (薬物が注入される血漿) と、急速に平衡化する末梢コンパートメントです。 水平パイプは、コンパートメント間のクリアランス、または (ページに排出されるパイプの場合) 代謝クリアランスを表します。 各タンクの容量は、フェンタニルのコンパートメントの容量に対応しています。 パイプの断面積は、フェンタニルの全身およびコンパートメント間のクリアランスと相関しています。 各タンク内の水の高さは、薬物濃度に対応します。 この水理モデルを使用することで、ボーラス注射後の時間の経過とともに薬物濃度が低下するプロセスをたどることができます。 最初に、薬物は中央コンパートメントから両方の周辺コンパートメントにコンパートメント間クリアランスを介して流れ、代謝クリアランスを介してモデルから完全に流出します。 薬剤の行き先が XNUMX か所あるため、中央コンパートメントの濃度は急速に低下します。 青い線と赤い線の間の遷移で、最も急速に平衡化するコンパートメントの役割に変化があります。 この遷移では、中央コンパートメントの濃度が急速に平衡化するコンパートメントの濃度を下回り、それらの間の流れの方向が逆になります。 この遷移 (赤い線) の後、血漿中の薬物は XNUMX つの場所にしか行きません: ゆっくりと平衡化するコンパートメントに入るか、排水管から出ます。 これらのプロセスは、急速に平衡化するコンパートメントから薬物が血漿に戻ることによって部分的に相殺されます。 正味の効果は、急速に平衡化するコンパートメントが平衡に達すると、中央コンパートメントの濃度が以前よりもはるかにゆっくりと低下することです。

中央コンパートメントの濃度が、急速に平衡化するコンパートメントとゆっくりと平衡化するコンパートメント (緑の線) の両方を下回ると、血漿濃度を減少させる唯一の方法は、代謝クリアランスである排水管です。 両方の末梢区画から中央区画への薬物の戻りは、血漿薬物濃度の減少速度を大幅に遅くします。 勾配が連続的に増加し、時間の経過とともに連続的に減少する曲線 (つまり、図 12 の曲線のように) は、負の指数関数の合計で表すことができます。 薬物動態学では、この指数の合計を表す XNUMX つの方法は、経時的な血漿濃度は次のようになると言うことです。

 

ここで、t はボーラス注射からの時間、C (t) はボーラス投与後の薬物濃度、A、α、B、β、C、および γ は薬物動態モデルのパラメーターです。 A、B、および C は係数で、α、β、および γ は指数です。 ボーラス注射後、式 (6) の 0 つのパラメータすべてが変化します。 XNUMX は XNUMX よりも大きくなります。多指数方程式が使用されるのは、主に、前述の最初の数分間の誤指定を除いて、ボーラス注射後に観察される血漿濃度を記述するためです。 コンパートメント薬物動態モデルは厳密に経験的です。 これらのモデルには解剖学的相関はありません。 それらは、既知の投与量に続く測定された血漿濃度へのフィッティング方程式のみに基づいています。 動態モデルは、体積とクリアランスの観点から経時的な濃度変化を特徴付けるモデルに変換されます。 より直感的ですが、生理学的な相関関係はありません。

特別な重要性は、最小の指数に起因することがよくあります。 この指数は、曲線の最終的な対数線形部分の勾配を決定します。 医学文献が薬物の半減期に言及する場合、特に明記しない限り、半減期は最終半減期になります。 ただし、複数の指数項を持つ薬物の最終半減期は、ほとんど解釈できません。 終末半減期は、薬物投与後に濃度が 50% 減少するのに必要な時間の上限を設定します。 通常、50% の減少に必要な時間は、その上限よりもはるかに速くなります。

図 11 に示すように、薬物動態コンパートメント モデルの継続的な人気の一部は、非直感的な指数形式からより直感的なコンパートメント形式に変換できることです。 kij で表されるマイクロ速度定数は、コンパートメント i からコンパートメント j への薬物移動速度を定義します。 コンパートメント 0 はモデルの外側のコンパートメントであるため、k10 は、中央コンパートメントから薬物を不可逆的に除去する代謝または排泄を介して作用するプロセスのマイクロ速度定数です (12 コンパートメント モデルの k に類似)。 コンパートメント間のマイクロ速度定数 (k21、k11 など) は、中央コンパートメントと周辺コンパートメント間の薬物の移動を表します。 各周辺コンパートメントには、少なくとも XNUMX つのマイクロレート定数があり、XNUMX つは薬物の侵入用、もう XNUMX つは薬物の排出用です。 XNUMX コンパートメント モデルと XNUMX コンパートメント モデルのマイクロレート定数を図 XNUMX に示します。

バックエンドの動力学

分布容積とクリアランスの推定値を使用して、バックエンド動態は、持続注入として投与された場合の静脈内薬物の挙動を説明する便利なツールです。 バックエンド動態は、連続注入が終了すると、血漿薬物濃度がどのように減少するかの記述子を提供します。 例として、時間の減少があります。 注入が終了してから、特定の血漿濃度に達するまでに必要な時間を予測します。 減少時間は、注入時間の関数です。 一連の連続的な目標制御注入の減少時間の例を考えてみましょう (図 13)。 このシミュレーションでは、プロポフォールの目標制御注入 (TCI) が 4 μg/mL の濃度を 30、60、および 120 分間維持するように設定されています。 注入が停止すると、0.5 μg/mL に到達する時間が推定されます。 図に示すように、注入時間が長いほど、0.5 μg/mL に到達するのに必要な時間が長くなります。 この例は、長時間の注入で薬物が末梢組織に蓄積する方法を示しています。 この累積により減分時間が長くなります。

 

減分時間のもう 50 つの使用法は、薬物クラス (たとえば、オピオイド) 内の薬物を比較するためのツールとしてです。 コンパレータとして、減少時間のプロットが注入時間の関数として表示されます。 このように使用される場合、減少時間は、連続注入の終了直後に濃度の目標パーセンテージに到達するのに必要な時間として決定されます。 選択したオピオイドと鎮静剤の 80% と 14% の減衰時間の例を図 2 に示します。注意すべきは、短い注入の場合、減衰時間は両方のクラスの麻酔薬で類似しています。 注入時間が 50 時間を超えると、減少時間は大幅に異なります。 人気のある減分時間は 5% 減分時間で、コンテキスト依存のハーフタイムとも呼ばれます。 (50) 状況依存という用語は、注入期間を指します。 ハーフタイムという用語は、XNUMX% の減少時間を指します。

 

バイオフェーズ

バイオフェーズとは、血漿濃度の変化と薬物効果の間の時間遅延を指します。 バイオフェーズは、薬物が血漿から作用部位に拡散するのに必要な時間と、薬物が作用部位に到達してから薬物効果を引き出すのに必要な時間を加えたものです。 さまざまなプロポフォール ボーラス投与量のシミュレーションと、脳波 (EEG) バイスペクトル インデックス スケール (BIS) に対するそれらの予測効果を図 15 に示します。 . 各用量の違いは、効果の大きさと持続時間です。 重要な原則は、薬物濃度が変動している場合 (つまり、麻酔の導入時と麻酔からの覚醒時)、薬物効果の変化は薬物濃度の変化よりも遅れることです。 血漿濃度と効果の間のこの遅れは、通常、ヒステリシスと呼ばれる現象を引き起こします。この現象では、1.5 つの異なる血漿濃度が 15 つの薬物効果に対応するか、XNUMX つの血漿濃度が XNUMX つの薬物効果に対応します。 たとえば、図 XNUMX は、C と c での異なる濃度が同じ BIS スコアに対応することを示しています。

 

血漿濃度と効果の間のヒステリシスを解消し、1 つの血漿濃度を 0 つの薬物効果に一致させるために、この遅延は、多くの場合、中央コンパートメントに追加された「効果部位」コンパートメントでモデル化されます。 生物相を記述するために使用される速度論的マイクロレート定数には、k1e と ke0 が含まれます。 k1e は中央コンパートメントから効果部位への薬物移動を表し、ke2 は効果部位コンパートメントからの薬物の除去を表します。 効果部位コンパートメントには XNUMX つの重要な仮定があります: (XNUMX) 中央コンパートメントから効果部位コンパートメントに移動する薬物の量は無視できる量であり、その逆も同様であり、(XNUMX) 効果の推定量はありません。サイト区画。

通常、血漿と薬物作用部位の関係は、図 16 に示すように、作用部位モデルでモデル化されます。薬物作用部位は、一次プロセスによって血漿に接続されます。 式。 図７は、効果部位濃度を血漿濃度に関連付ける：

ここで、Ce は効果部位の濃度、Cp は血漿中の薬物濃度、ke0 は薬物の排出速度定数です。 定数 ke0 は、薬物効果の上昇率と相殺率を表します (図 17)。

要約すると、従来の薬物動態学用語の半減期は、半減期によって臨床挙動が十分に説明されない薬物を扱う麻酔医にとってほとんど意味がありません。 このセクションで説明する薬物動態の原則 (分布量、クリアランス、排泄、フロントエンドの動態、バックエンドの動態、状況依存のハーフタイム、バイオフェーズなど) は、麻酔薬がどのように作用するかをよりよく示しています。

 

 

2. 薬力学的原理

簡単に言えば、薬物動態は身体が薬物に対して行うことを記述し、薬力学は薬物が身体に対して行うことを記述します。 特に、薬力学は、薬物濃度と薬理学的効果との関係を説明します。 濃度と効果の関係を記述するために使用されるモデルは、薬物動態モデルとほぼ同じ方法で作成されます。 それらは観察に基づいており、数学的モデルを作成するために使用されます。 薬力学モデルを作成するには、血漿薬物レベルと選択した薬物効果を同時に測定します。 例えば、ボーラス投与後の静脈内麻酔薬の測定された血漿濃度と、図 18 に示されている 0 人の個人の EEG スペクトル エッジ周波数 (麻酔深度の尺度) の関連する変化を考えてみましょう。血漿濃度がピークに達した直後、スペクトル エッジが減少し始め、最下点に達し、血漿濃度が XNUMX 近くまで低下するとベースラインに戻ります。

 

数人の個人からのデータを組み合わせ、測定された濃度と観察された効果 (すべての個人にわたる最大効果のパーセンテージになるように修正) をプロットすると、ヒステリシス ループが作成されます (図 19)。 ループの上昇部分は、薬物濃度の上昇を表します (矢印を参照)。 上昇している間、薬物効果の増加は薬物濃度の増加に遅れをとっています。 下降ループの場合、薬物効果の減少は薬物濃度の減少よりも遅れます。

 

薬力学モデルを作成するために、ヒステリシス ループは、血漿濃度と観察された効果との間のラグ タイムを説明するモデリング手法を使用して折りたたまれます。 これらのモデリング技術は、t½ke0 として知られる遅延時間の推定値、および薬物効果の 50% の確率 (C50) に関連する効果部位濃度 (Ce) の推定値を提供します。 麻酔におけるほとんどの濃度と効果の関係は、シグモイド曲線で表されます。 この関係の標準的な式はヒルの式で、シグモイド Emax 関係としても知られています (式 8)。

ここで、E0 はベースライン効果、Emax は最大効果、C は薬物濃度、γ は濃度効果関係の勾配を表します。 γ はヒル係数とも呼ばれます。 γ の値が 1 未満の場合、曲線は双曲線になり、値が 1 より大きい場合、曲線はシグモイドになります。 図２０は、この関係の例を提示する：鎮痛に対するフェンタニル効果部位濃度効果曲線。 この例は、C20 と γ が濃度効果関係をどのように特徴付けるかを示しています。

 

効力と有効性

この関係に関連する 50 つの重要な概念は、効力と有効性です。 効力は、効果を引き出すために必要な薬物の量を表します。 C50 は、効力を表すために使用される一般的なパラメータです。 濃度対効果の関係が左にシフトする (C21 が小さい) 薬物の場合、その薬物はより強力であると見なされ、濃度対効果の関係が左にシフトする薬物についてはその逆が当てはまります。右。 たとえば、図 50 に示すように、フェンタニル同族体の一部の鎮痛 C0.04 は、スフェンタニルの小さい値 (75 ng/mL) からアルフェンタニルの大きい値 (XNUMX ng/mL) までの範囲です。 したがって、スフェンタニルはアルフェンタニルよりも強力です。

 

有効性とは、薬が受容体を占有したときの薬の有効性の尺度です。 同じ受容体を介して作用する同様の薬物は、同じ受容体占有率を持っていても、効果の程度が異なる場合があります. たとえば、Gタンパク質共役受容体では、一部の薬物が受容体に結合して、セカンドメッセンジャーのより顕著な活性化を引き起こし、他の薬物よりも多くの効果を引き起こす可能性があります. 最大の効果を達成する薬物は完全なアゴニストとして知られており、最大の効果を持たないものは部分的アゴニストとして知られています.

麻酔薬の相互作用

平均的な臨床麻酔薬が XNUMX つの薬で構成されることはめったになく、望ましいレベルの催眠、鎮痛、および筋弛緩を達成するために複数の薬を組み合わせて使用​​します。 催眠薬、鎮痛薬、および筋弛緩薬はすべて互いに相互作用するため、各薬が他の薬の存在下で投与された場合、単独で投与された場合のように作用することはめったにありません. 例えば、鎮痛剤が催眠剤の存在下で投与される場合、鎮痛はそれ自体よりも催眠剤の方が深く、催眠はそれ自体よりも鎮痛剤の方がより深い。 したがって、麻酔は適用される薬物相互作用の実践です。 この現象は、さまざまな受容体に影響を与える各クラスの薬物の機能である可能性があります。

麻酔薬が互いにどのように相互作用するかを調査する実質的な研究が行われてきました。 図 22 に示すように、相互作用は、拮抗的、相加的、相乗的として特徴付けられています。 相加的な相互作用を持つ薬物を併用すると、全体的な効果は XNUMX つの個別の効果の合計になります。 拮抗的相互作用では、全体的な効果は、薬物の組み合わせが相加的である場合よりも小さくなります。 相乗的な相互作用により、薬物の組み合わせが相加的である場合よりも全体的な効果が大きくなります。

 

薬物ペアのさまざまな組み合わせ (X と Y の組み合わせ) にわたる薬物濃度の連続体を特徴付けるために使用される用語は、イソボールです。 等球線は、選択した効果確率の等効果線です。 一般的なアイソボールは 50% アイソボール ラインです。 これは、特定の効果の 50% の確率につながる 95 つの薬物効果部位濃度のすべての可能な組み合わせを表します。 他のイソボールは、より臨床的に興味深いものです。 たとえば、応答性の喪失に対する 95% のアイソボールは、5% の確率で応答しないことを保証するために必要な濃度ペアを表します。 同様に、95% イソボールは、その影響の可能性が低い (つまり、ほとんどの患者が反応する) 濃度ペアを表します。 麻酔薬の投与レジメンを策定する場合、23% イソボールのすぐ上であるがそれをはるかに超えない程度の効果の確率を達成するように麻酔薬を投与することが理想的です (図 XNUMX)。

 

何人かの研究者が、麻酔薬の相互作用を 24 次元で特徴付ける数学的モデルを開発しました。 これらのモデルは応答曲面モデルとして知られており、各薬物の効果部位濃度と全体的な効果の確率推定が含まれています。 図 13 は、Bouillon and Associates によって発表された、応答性の喪失に対するプロポフォール レミフェンタニルの相互作用を示しています。 (0) 応答曲面は、応答性の喪失について、レミフェンタニル-プロポフォール アイソボールの全範囲 (100% から 5%) を示します。 応答曲面モデルには、50 次元プロットと地形プロットの 95 つの一般的な表現があります。 トポグラフィック プロットは、応答曲面のトップダウン ビューを表しており、縦軸と横軸に薬物濃度が示されています。 薬物効果は、選択されたアイソボール線 (すなわち、XNUMX%、XNUMX%、および XNUMX%) で表されます。

 

応答曲面モデルは、言語および触覚刺激、痛みを伴う刺激、血行動態または呼吸効果、および電気的脳活動の変化に対する応答を含む、さまざまな麻酔効果に対して開発されています。 例えば、気道器具では、ラリンジアル マスク気道の配置、(14) 喉頭鏡検査、(15,16) 気管挿管、(17) および選択された麻酔薬の組み合わせに対する食道器具 18 の配置に対する応答の喪失に対する応答曲面モデルが開発されています。 多くの応答曲面モデルが存在しますが、周術期環境で遭遇する麻酔薬とさまざまな形態の刺激のすべての一般的な組み合わせをカバーする利用可能なモデルにはいくつかのギャップがあります。

 

3. 特殊集団

麻酔薬を調合するときは、正しい用量を決定するために、患者の人口統計と病歴の多くの側面を考慮する必要があります。 そのような要因には年齢が含まれます。 体型; 性別; オピオイド、ベンゾジアゼピン、またはアルコールへの慢性的な曝露; 心臓、肺、腎臓、または肝臓の病気の存在; 失血や脱水の程度。 それらのそれぞれは、麻酔薬の動態とダイナミクスに劇的な影響を与える可能性があります。 いくつかの患者特性 (例、肥満) が麻酔薬の行動にどのように影響するかが研究されていますが、他の患者特性 (例、慢性オピオイド暴露) を評価することは依然として困難です。 調査結果は、いくつかのユニークな特別な集団における薬物動態と薬力学を特徴付けるために簡単に要約されています。

麻酔薬に対する肥満の影響

肥満は世界的な流行病であり、太りすぎの患者は頻繁に麻酔と手術を受けます。 したがって、麻酔プロバイダーは、肥満者における麻酔薬の薬理学的変化に精通している必要があります。 一般に、メーカーの推奨投与量は、実際の総体重 (TBW) のキログラムに合わせて調整されています。 しかし、過剰な用量を投与することを恐れて、麻酔医は肥満患者に mg/kg 用量を使用することはめったにありません (例えば、136 kg の患者は、同じ身長で体重が 68 kg の患者の 25 倍の量の薬剤を必要としません)。 したがって、研究者は、この患者集団における過剰投与または過少投与を回避するために、いくつかの重量スカラーを開発しました。 これらのスカラーには、除脂肪体重 (LBM)、理想体重 (IBW)、除脂肪体重 (FFM) などがあります。 これらのスケーリングされた重量は通常、肥満患者の TBW よりも小さいため、過剰な薬物投与を防ぐのに役立ちます (図 XNUMX)。 スケーリングされた重量は、ボーラス (mg/kg) と注入 (mg/kg/hr) の両方の投与、および目標制御注入 (TCI) の TBW の代わりに使用されています。

このセクションでは、肥満患者における静脈内麻酔薬 (プロポフォール、レミフェンタニル、およびフェンタニル) の薬理学的変化について説明します。