La sindrome epatorenale (HRS) è una delle complicanze più temute della malattia avanzata malattie epatiche, rappresentando un percorso finale comune di instabilità emodinamica, grave ipertensione portale e progressiva vasocostrizione renale. Sebbene il fegato sia la sede primaria della patologia, il potenziale letale della sindrome risiede nel suo impatto sistemico, in particolare nella rapida perdita della funzionalità renale in pazienti già fragili dal punto di vista medico.

L'HRS occupa un'intersezione critica tra epatologia, nefrologia, terapia intensiva e anestesia. Spesso si verifica in scenari in cui convergono molteplici insulti acuti: un'infezione come la peritonite batterica spontanea (PAS), un'emorragia gastrointestinale, una diuresi eccessiva o persino eventi procedurali apparentemente minori come una paracentesi di grandi volumi senza un adeguato supporto di albumina.

Per decenni, la diagnosi di SER è stata fatta per esclusione, spesso in una fase avanzata della malattia, quando le possibilità di intervento erano scarse. Tuttavia, recenti dichiarazioni di consenso internazionale da parte di L'International Club of Ascites (ICA) e l'Acute Disease Quality Initiative (ADQI) stanno rimodellando il modo in cui i medici concettualizzano, rilevano e trattano questa sindrome. L'obiettivo è riconoscere precocemente il danno renale, iniziare il trattamento prima e, soprattutto, portare i pazienti alla terapia definitiva: il trapianto di fegato (LT).

Epidemiologia: quanto è comune la sindrome da iperattività (HRS)?

Le stime accurate variano perché le definizioni si sono evolute, ma gli studi suggeriscono che:

• L'8-20% dei pazienti ospedalizzati con cirrosi e ascite svilupperà la HRS-AKI.
• L'HRS è implicato fino al 40% di AKI casi di cirrosi quando vengono applicati criteri rigorosi.
• La mortalità si avvicina all'80-90% a 3 mesi senza trapianto di fegato nell'HRS-AKI.

I fattori di rischio includono:

1. Cirrosi avanzata (classe C di Child-Pugh)
2. Ascite persistente nonostante i diuretici
3. iponatriemia
4. SBP ricorrente
5. Paracentesi di grandi volumi senza albumina
6. Bassa pressione arteriosa basale e resistenza vascolare sistemica

Definizioni storiche e perché sono cambiate

Il vecchio paradigma

Tradizionalmente, l'HRS veniva classificato come:

• ORE-1 – Progressione rapida (raddoppio della creatinina sierica a >2.5 mg/dl in <2 settimane)
• ORE-2 – Decorso più indolente con compromissione renale moderata e stabile

Questo schema presentava diverse limitazioni:

• Diagnosi ritardata fino a insufficienza renale avanzata si è verificato
• Esclusione dei pazienti con aumenti minori della creatinina che potrebbero comunque trarre beneficio dal trattamento
• Eccessivo affidamento sulla “sfida all’albumina di 48 ore” prima di etichettare HRS

Il nuovo paradigma

Nel 2023, il consenso congiunto ICA-ADQI ha ridefinito l'HRS utilizzando KDIGO AKI criteri:

• ORE-AKI – Aumento acuto della creatinina o calo della produzione di urina che soddisfa le soglie KDIGO in un paziente con cirrosi e ascite, senza altra causa identificabile
• HRS-NAKI – Subacuto o disfunzione renale cronica nella cirrosi (eGFR <60 mL/min/1.73m² >3 mesi)
  HRS-CKD – Disfunzione renale persistente >3 mesi, non reversibile nella cirrosi

La stimolazione con albumina non è più necessaria, anche se resta essenziale una valutazione dei liquidi per escludere l'ipovolemia.

Fisiopatologia: una tempesta perfetta

La HRS riflette un profondo squilibrio tra vasodilatazione splancnica e vasocostrizione renale.

Meccanismi chiave:

1. Ipertensione portale → rilascio di vasodilatatori (NO, CO, glucagone, prostaglandine) nella circolazione splancnica.
2. Efficace ipovolemia → nonostante il sovraccarico di liquidi corporei totali, il riempimento arterioso insufficiente innesca l'attivazione di:
   • Sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
   • Sistema nervoso simpatico
   • Rilascio di vasopressina
3. Vasocostrizione renale → riduzione del flusso plasmatico renale, riduzione della velocità di filtrazione glomerulare (GFR), riduzione della produzione di urina.
4. Disfunzione cardiaca → “cardiomiopatia cirrotica” limita gli aumenti compensatori della gittata cardiaca.
5. Infiammazione e infezione → in particolare la PAS, amplificano la vasodilatazione e scatenano la sindrome emorragica.

Presentazione clinica

La HRS si sviluppa solitamente nei pazienti ospedalizzati già in cura per un'altra complicazione della cirrosi.

Caratteristiche tipiche:

• Aumento progressivo della creatinina sierica nel giro di giorni o settimane
• Sodio nelle urine molto basso (<10 mmol/L) senza uso di diuretici
• Sedimento urinario blando (senza proteinuria, ematuria)
• Spesso accompagnato da peggioramento dell'ascite e iponatriemia

Diagnosi: esclusione e precisione

ORE-AKI lista di controllo diagnostica:

1. Cirrosi con ascite
2. KDIGO-definito AKI
3. Nessuno shock alla diagnosi
4. Nessuna esposizione a farmaci nefrotossici
5. Nessun segno di danno renale strutturale:
   • Proteinuria >500 mg/giorno
   • Ematuria >50 RBC/hpf
   • Ecografia renale anormale

Ruolo dei biomarcatori:

• La NGAL urinaria può aiutare a differenziare la HRS dal danno tubulare acuto (più elevato nell'ATN).
• La cistatina C può fornire stime più accurate del GFR nella cirrosi.

Prevenzione: impedire lo sviluppo della HRS

Poiché la HRS comporta un tasso di mortalità così elevato, la prevenzione primaria è fondamentale.

Misure preventive:

1. Profilassi della SBP: norfloxacina o ciprofloxacina nei pazienti ad alto rischio
2. Albumina nella PAS: riduce il rischio di insufficienza renale e morte
3. Albumina dopo paracentesi di grandi volumi: previene la disfunzione circolatoria
4. Uso prudente di diuretici: evitare un'eccessiva deplezione di volume
5. Revisione dei farmaci: interrompere i FANS, evitare gli ACE inibitori/ARB nella cirrosi avanzata
6. Trattamento precoce delle infezioni: per prevenire la vasodilatazione infiammatoria

Trattamento: l'approccio in due fasi

Fase 1: Stabilizzazione e inversione

1. Albumina

• 1 g/kg/giorno per 2 giorni, poi mantenimento 20–50 g/giorno
• Migliora il volume arterioso effettivo

2. Vasocostrittori

• Terlipressina (approvata dalla FDA): 0.85–1.7 mg EV ogni 6 ore; aumentare la dose se la riduzione della SCr è <30% entro il terzo giorno.
• Noradrenalina: altrettanto efficace; richiede un trattamento in terapia intensiva.
• Midodrina + Octreotide: opzione ambulatoriale o di reparto quando la terlipressina non è disponibile.

Fase 2: Terapia definitiva

1. Trapianto di fegato

• Unica opzione curativa
• Trapianto simultaneo di fegato e rene se si sospetta un danno renale irreversibile

2. Strategie di collegamento

• Continua vasocostrittore + albumina
• Considerare la terapia renale sostitutiva per il controllo metabolico
• Valutare la presenza di TIPS in pazienti selezionati

3. Terapia sostitutiva renale (RRT)

Ruolo limitato al di fuori del trapianto, la RRT dovrebbe essere riservata a:

• Grave disturbo elettrolitico
• Acidosi
• Sovraccarico del volume refrattario
• Sintomi uremici

La sopravvivenza senza trapianto è scarsa (~15% a 6 mesi).

Prognosi

Anche con il trattamento, la prognosi rimane infausta senza trapianto di fegato.

Fattori predittivi di un esito negativo:

• MELD-Na più elevato
• Grado CLIF-ACLF
• Necessità di RRT
• Sepsi
• Encefalopatia avanzata

Terapie emergenti e lacune nella ricerca

• Nuovi vasocostrittori con profili di effetti collaterali più favorevoli
• Diagnosi precoce con biomarcatori
• Ottimizzazione TIPS per HRS selezionatiAKI casi
• Miglioramento dell'assegnazione dei trapianti per i pazienti con funzionalità renale in rapido deterioramento

Conclusione

La sindrome epatorenale rimane una complicanza pericolosa per la vita della malattia epatica avanzata, con elevata mortalità a meno che ltrapianto di fegato Si ottiene. Il riconoscimento precoce, l'avvio rapido della terapia con albumina e vasocostrittori e una rigorosa prevenzione delle infezioni sono essenziali per migliorare i risultati. Le recenti modifiche alla definizione ICA-ADQI mirano ad accelerare la diagnosi e il trattamento, preservando potenzialmente la funzionalità renale. Sebbene le misure farmacologiche possano portare i pazienti al trapianto, non sono curative, il che sottolinea la necessità di un tempestivo invio allo specialista e di un'assistenza multidisciplinare coordinata.

Per maggiori informazioni, fare riferimento all'articolo completo in Opinione attuale in anestesiologia.

Sherman M, DiSilvio B, Cheema T. Panoramica e gestione della sindrome epatorenale. Curr Opin Anaesthesiol. 1 agosto 2025;38(4):492-497.

Per saperne di più sull'insufficienza epatica e renale leggi il nostro Manuale di anestesiologia: buone pratiche e gestione dei casi.