Una minaccia silenziosa durante l'intervento chirurgico

Il danno da ischemia-riperfusione renale (IRI) è un problema critico nella medicina perioperatoria. Si verifica quando l'afflusso di sangue ai reni viene temporaneamente interrotto e poi ripristinato, un processo necessario che paradossalmente causa ulteriori danni. L'IRI gioca un ruolo importante nello sviluppo del danno renale acuto (IRA), che colpisce il 20-40% dei pazienti chirurgici ad alto rischio. L'IRA non è solo associata a complicanze a breve termine come sovraccarico di liquidi e squilibrio metabolico, ma contribuisce anche alla disfunzione renale a lungo termine e all'aumento della mortalità.

Un nuovo ruolo per la dexmedetomidina

La dexmedetomidina (DEX), ampiamente utilizzata come sedativo e analgesico in terapia intensiva e in anestesia, ha attirato l'attenzione per i suoi effetti protettivi renali. Agisce selettivamente sui recettori α2-adrenergici (α2-AR), ampiamente espressi nei tessuti renali, in particolare nei tubuli prossimali e distali e nella vascolarizzazione peritubulare.

Meccanismi renoprotettivi fondamentali del DEX:

• Riduzione dello stress ossidativo: Migliora le difese antiossidanti e riduce le specie reattive dell'ossigeno (ROS)
• Soppressione dell'infiammazione: Inibisce le citochine come IL-6, IL-1β e TNF-α
• Azione anti-apoptotica: Previene la morte cellulare programmata modulando proteine ​​come Bcl-2 e caspasi
• Prevenzione della ferroptosi e della piroptosi: Blocca forme meno note di morte cellulare legate al metabolismo del ferro e alle caspasi infiammatorie
• Conservazione mitocondriale: Stabilizza il potenziale di membrana e promuove la biogenesi
• Stimolazione dell'autofagia: Elimina i componenti cellulari danneggiati
• Attività antifibrotica: Limita l'accumulo di matrice extracellulare e la transizione epitelio-mesenchimale (EMT)
• Integrità della giunzione stretta: Mantiene le barriere epiteliali tramite proteine ​​come ZO-1

Studi cellulari: le prove di laboratorio

I ricercatori hanno utilizzato due modelli sperimentali principali, la deprivazione/riossigenazione di ossigeno-glucosio (OGD/R) e l'ipossia/riossigenazione (H/R), per imitare l'IRI nelle cellule renali umane e animali.

I principali risultati:

• DEX aumenta la vitalità cellulare e riduce il rilascio di LDH, un marcatore del danno cellulare.
• Ripristina la funzione mitocondriale potenziando l'attività di SIRT3 e PGC-1α.
• Inibisce le proteine ​​pro-apoptotiche come Bax e attiva l'anti-apoptotica Bcl-2.
• Riduce le citochine infiammatorie e migliora l'integrità delle giunzioni comunicanti.
  

Modelli animali: cosa rivelano gli studi in vivo

Esperimenti su animali hanno costantemente dimostrato che la DEX riduce la creatinina sierica, l'azoto ureico nel sangue (BUN) e il danno istologico dopo induzione di IRI. Questi benefici sono correlati a:

• Timing: Il pretrattamento, 30 minuti prima dell'IRI, è più efficace del posttrattamento.
• Effetti dose-dipendenti: Dosi più elevate (50–100 μg/kg) offrono risultati migliori.
• Vie di segnalazione: DEX modula le vie SIRT3, JAK/STAT e AMPK/mTOR, tutte vitali per la riparazione e la sopravvivenza dei reni.

Punti salienti molecolari:

• SIRT3 mantiene l'omeostasi mitocondriale.
• PGC-1α supporta la biogenesi mitocondriale.
• L'autofagia elimina i detriti cellulari e i mitocondri danneggiati.
• L'inibizione JAK/STAT riduce l'infiammazione e la fibrosi.

Come la dexmedetomidina protegge i reni

1. Il DEX si lega ai recettori α2-adrenergici.
2. Inibisce il rilascio di vasopressina, migliorando la diuresi.
3. Riduce lo stress ossidativo, limitando la formazione di ROS.
4. Sopprime le citochine pro-infiammatorie (IL-6, TNF-α, IL-1β).
5. Preserva la funzione mitocondriale tramite SIRT3 e PGC-1α.
6. Inibisce la morte cellulare, sia l'apoptosi che la ferroptosi.
7. Attiva l'autofagia, favorendo la riparazione cellulare.
8. Previene l'EMT, riducendo il rischio di fibrosi.
9. Rafforza le giunzioni strette, preservando l'integrità epiteliale.

Argomento speciale: dexmedetomidina nell'IRI di organi remoti

Il danno renale non è sempre locale. L'IRI in organi distanti, come cuore, intestino e cervello, può portare a danno renale secondario dovuto a infiammazione sistemica e stress ossidativo.

DEX protegge il rene anche nei modelli IRI remoti:

• Riduzione dello stress del reticolo endoplasmatico e della disfunzione mitocondriale
• Sopprimere l'infiammazione
• Ripristinare i livelli antiossidanti

Implicazioni e limitazioni cliniche

Dove DEX eccelle:

• Cure perioperatorie negli interventi chirurgici ad alto rischio
• Prevenzione dell'insufficienza renale acuta in terapia intensiva
• AKI correlata alla sepsi e indotta da farmaci

sfide:

• Efficacia limitata negli scenari di trapianto renale
• I protocolli di dosaggio ottimali necessitano di standardizzazione
• I dati sugli studi clinici a lungo termine sono limitati

Conclusione: dal banco al comodino

La dexmedetomidina sta ridefinendo il suo ruolo nella medicina perioperatoria, non solo come sedativo, ma anche come potente protettore renale. Agendo su molteplici vie coinvolte nel danno cellulare, nell'infiammazione e nella riparazione, la DEX offre un approccio multi-target per ridurre l'IRI renale. Sebbene siano essenziali ulteriori ricerche cliniche, le evidenze attuali supportano una più ampia integrazione della DEX nei protocolli volti a ridurre l'insufficienza renale acuta chirurgica e a migliorare gli esiti renali a lungo termine.

Riferimento: Chotinaruemol K et al. Mitigazione del danno da ischemia-riperfusione renale con dexmedetomidina: approfondimenti completi dai meccanismi cellulari all'applicazione clinica. Br J Anaesth. 2025; 134: 1350-1372.   

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AI On Call: caso della settimana

Un uomo di 72 anni affetto da ipertensione, diabete di tipo 2 e malattia renale cronica di stadio 3 (creatinina basale 1.8 mg/dL) si presenta per un intervento elettivo di riparazione di un aneurisma aortico addominale (AAA) aperto.

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