INTRODUZIONE

L'ematoma intraspinale è una condizione relativamente rara derivante da una varietà di cause. Le cause traumatiche comprendono la puntura lombare e l'anestesia neuroassiale. È più probabile che si verifichi in pazienti anticoagulati o trombocitopenici, pazienti con malattia neoplastica o in quelli con malattia epatica o alcolismo. Approssimativamente da un quarto a un terzo di tutti i casi sono associati alla terapia anticoagulante. Il rischio di formazione di ematoma intraspinale dopo la somministrazione di anestesia neuroassiale e analgesia è aumentato nei pazienti che hanno ricevuto una terapia anticoagulante o hanno un disturbo della coagulazione. Per questo motivo, l'anestesia neuroassiale è spesso controindicata in presenza di una coagulopatia. Altri fattori di rischio per lo sviluppo dell'ematoma epidurale o spinale includono la difficoltà tecnica (tentativi multipli) nell'esecuzione delle procedure neuroassiali a causa di anomalie anatomiche della colonna vertebrale e punture multiple o sanguinolente.

L'incidenza dell'ematoma spinale era originariamente segnalata come una su 150,000 epidurali e una su 220,000 anestetici spinali. Recenti studi epidemiologici hanno mostrato che l'incidenza dell'ematoma spinale è più frequente, da uno su 2700 a uno su 19,505 epidurali. Lo studio più recente ha mostrato un rischio complessivo di 1 su 21,643 iniezioni epidurali. Gli anziani (uno su 3800) sono maggiormente a rischio a causa di anomalie degenerative della colonna vertebrale, osteoporosi e malattie vascolari periferiche. Le popolazioni ostetriche sembrano avere una minore incidenza di ematoma spinale (uno su 200,000), probabilmente secondaria allo stato di ipercoagulabilità della gravidanza, alla maggiore capacità dello spazio epidurale nelle partorienti più giovani e alla maggiore pressione intraepidurale. Sulla base di un recente ampio studio retrospettivo, l'incidenza di ematoma epidurale nei pazienti con coagulazione anormale può essere pari a uno su 315 pazienti.

L'introduzione dell'eparina a basso peso molecolare (LMWH) è stata associata a un picco nell'incidenza dell'ematoma spinale, con conseguente avviso da parte della Food and Drug Administration (FDA) e l'introduzione della prima dichiarazione di consenso sull'anestesia regionale nei pazienti sugli anticoagulanti dall'American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine (ASRA) nel 1998. Le linee guida si basavano su un'ampia revisione della letteratura e della farmacologia dei diversi anticoagulanti.

Sono state formulate raccomandazioni sulla tempistica del blocco del nervo neuroassiale, sulla rimozione del catetere epidurale e sulla successiva somministrazione di anticoagulanti. In particolare, l'ASRA ha raccomandato l'uso di basse concentrazioni di anestetici locali per l'infusione epidurale (per preservare la forza motoria per un monitoraggio più facile) e il successivo monitoraggio neurologico. Le linee guida di consenso, pubblicate nel 1998 e aggiornate nel 2003 e nel 2010, hanno notevolmente aiutato i clinici nel processo decisionale in merito all'uso delle procedure neuroassiali nell'impostazione della terapia anticoagulante. Altre due serie di linee guida, pubblicate dalla Società Europea di Anestesiologia e dalla Società Scandinava di Anestesiologia e Medicina Intensiva, sono influenti in Europa.

In questo capitolo, discutiamo il significato degli anticoagulanti comuni e speriamo di offrire al lettore una guida nel processo decisionale sull'uso dell'anestesia neuroassiale e dei blocchi nervosi periferici (PNB) nella pratica clinica. Discuteremo anche dei nuovi anticoagulanti, farmaci che non sono stati adeguatamente trattati nelle ultime linee guida ASRA e solo in parte coperti dalle linee guida europee e scandinave. Segui il link per saperne di più Diagnosi e gestione dell'ematoma del nervo spinale e periferico.

TERAPIA ANTIPIASTRICA

I farmaci antipiastrinici inibiscono l'enzima ciclossigenasi piastrinico e prevengono la sintesi del trombossano A2. Il trombossano A2 è un potente vasocostrittore che facilita l'aggregazione piastrinica secondaria e le reazioni di rilascio. Il ruolo delle piastrine nella coagulazione e nell'emostasi è mostrato in Figure 1 e 2. Le piastrine dei pazienti che assumono questi farmaci hanno una normale aderenza piastrinica al subendotelio e una normale formazione di tappi emostatici primari. Può formarsi un coagulo adeguato, sebbene potenzialmente fragile. Sebbene tali tappi possano essere barriere emostatiche soddisfacenti per lesioni vascolari più piccole, potrebbero non garantire un'adeguata formazione di coaguli emostatici perioperatori. Si deve presumere che la funzione piastrinica nei pazienti che ricevono farmaci antipiastrinici sia ridotta per 1 settimana con l'aspirina e 1-6 giorni con i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). Questa ipotesi non tiene conto della formazione continua di nuove piastrine funzionali. La produzione continua di piastrine fresche e normalmente funzionanti, unita alla funzione residua delle piastrine già circolanti, può spiegare la relativa sicurezza dell'esecuzione di procedure neuroassiali in questi pazienti.

FIGURA 1. Ruolo delle piastrine nella coagulazione. Le piastrine svolgono il loro ruolo nell'emostasi attraverso tre reazioni di base: adesione, attivazione (e secrezione) e aggregazione. Quando l'endotelio vascolare è danneggiato, le piastrine si legano rapidamente al subendotelio mediante un processo chiamato adesione.

FIGURA 2. Ruolo delle piastrine nella coagulazione: le piastrine supportano le reazioni di coagulazione del plasma. Quando attivate, le piastrine legano diversi complessi proteici plasmatici e secernono una forma attivata del fattore V (fattore Va), che si lega alla superficie delle piastrine e si lega al fattore Xa. Il fattore Xa legato alle piastrine accelera quindi la conversione della protrombina in trombina.

Il rischio di ematoma epidurale e spinale in pazienti in terapia antipiastrinica è stato sollevato da un caso clinico di formazione spontanea di ematoma epidurale in assenza di anestesia spinale o epidurale in un paziente con una storia di ingestione di aspirina. Vandermeulen e colleghi hanno implicato la terapia antipiastrinica in 3 dei 61 casi di ematoma spinale che si verificano dopo anestesia spinale o epidurale. Altri studi hanno mostrato un rischio relativamente basso di ematoma spinale in pazienti in trattamento con aspirina o FANS sottoposti a procedura neuroassiale. Il gruppo CLASP (Collaborative Low-dose Aspirin Study in Pregnancy) ha incluso 1422 pazienti ostetrici ad alto rischio a cui sono stati somministrati 60 mg di aspirina al giorno e sono stati sottoposti ad anestesia epidurale senza conseguenze neurologiche. In uno studio retrospettivo su 1013 anestetici spinali ed epidurali in cui i farmaci antipiastrinici sono stati assunti dal 39% dei pazienti, compreso l'11% dei pazienti che assumevano più farmaci antipiastrinici, nessun paziente ha sviluppato segni di ematoma spinale.

I pazienti che assumevano farmaci antipiastrinici, invece, hanno mostrato una maggiore incidenza di aspirazione del sangue attraverso l'ago spinale o epidurale o il catetere. Un successivo studio prospettico su 1000 pazienti, il 39% dei quali ha riportato una terapia antipiastrinica preoperatoria, ha rilevato l'assenza di complicanze emorragiche. Pertanto, la terapia antipiastrinica preoperatoria non era un fattore di rischio per il posizionamento di ago sanguinante o catetere. Il sesso femminile, l'età avanzata, la storia di lividi o sanguinamenti eccessivi, la tecnica del catetere continuo, il calibro dell'ago grande, i tentativi multipli e il posizionamento difficile dell'ago sono stati considerati fattori di rischio significativi. Gli studi clinici sui pazienti della clinica del dolore sono simili a quelli sottoposti a chirurgia. I pazienti in trattamento con aspirina o FANS sottoposti a iniezioni epidurali di steroidi non hanno sviluppato segni o sintomi di ematoma intraspinale.

La mancanza di correlazione tra farmaci antipiastrinici e posizionamento di ago o catetere sanguinante fornisce alcune prove che la terapia antipiastrinica preoperatoria non rappresenta un fattore di rischio significativo per lo sviluppo di disfunzione neurologica da ematoma spinale nei pazienti in terapia antipiastrinica. Va notato che sono stati segnalati casi di ematoma intraspinale in pazienti in trattamento con aspirina o FANS, sebbene in questi casi clinici fossero presenti fattori complicanti. Questi includevano la somministrazione concomitante di eparina, l'angioma venoso epidurale coesistente e la difficoltà tecnica nell'esecuzione della procedura. Più recentemente, sono stati pubblicati più casi di ematoma spinale in relazione a procedure interventistiche sul dolore, in particolare posizionamenti di stimolazione del midollo spinale.

Sulla base delle prove disponibili, l'ASRA ha formulato diverse raccomandazioni sui farmaci antipiastrinici. La terapia antipiastrinica preoperatoria non rappresenta un fattore di rischio significativo per lo sviluppo di disfunzioni neurologiche da ematoma spinale nei pazienti in terapia antipiastrinica. Il rischio di complicanze emorragiche, tuttavia, può aumentare nei pazienti che assumono diversi farmaci antipiastrinici e l'uso concomitante di altri farmaci che influenzano i meccanismi di coagulazione, come anticoagulanti orali, eparina standard e EBPM.

Aspirina e procedure interventistiche sul dolore

Sono stati segnalati diversi casi di ematoma spinale dopo l'iniezione epidurale di steroidi o il posizionamento o la rimozione di uno stimolatore del midollo spinale in pazienti che assumevano solo aspirina, solo FANS o quando sono state seguite le linee guida ASRA. Questi eventi possono essere correlati alle frequenti anomalie della colonna vertebrale riscontrate in questi pazienti, alla presenza di fibrosi in seguito a un intervento chirurgico alla colonna vertebrale, agli aghi più grandi utilizzati nel posizionamento dello stimolatore del midollo spinale o alle frequenti manipolazioni (avanzamento e retrazione) degli elettrodi.

Anche i farmaci utilizzati nella gestione del dolore causano sanguinamento; questi includono oxcarbazepina e gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina. Per questi motivi, l'ASRA ha collaborato con la Società europea di anestesia regionale e terapia del dolore, l'Accademia americana di medicina del dolore, la Società internazionale di neuromodulazione, la Società nordamericana di neuromodulazione e il World Institute of Pain per formulare linee guida specifiche per le procedure interventistiche del dolore . Contrariamente alle linee guida ASRA per l'anestesia regionale, le linee guida multisocietà raccomandavano di sospendere l'aspirina per 4-6 giorni prima delle procedure interventistiche sul dolore.

Inibitori COX-2 e inibitori P2Y12

Gli inibitori della ciclossigenasi-2 (COX-2) hanno guadagnato popolarità a causa delle loro proprietà analgesiche e della mancanza di effetti piastrinici e gastrointestinali e gli studi hanno dimostrato le loro proprietà analgesiche in una varietà di contesti perioperatori.

I farmaci hanno una tossicità gastrointestinale (GI) minima e sono ideali per i pazienti che sono ad aumentato rischio di gravi eventi avversi del tratto gastrointestinale superiore. Rispetto all'aspirina o ai FANS, l'effetto degli inibitori della COX-2 sull'aggregazione piastrinica e sui tempi di sanguinamento non era diverso dal placebo. La perdita di sangue non aumenta durante l'intervento chirurgico di fusione spinale quando gli inibitori della COX-2 vengono somministrati prima dell'intervento. Le proprietà piastriniche di questi farmaci li rendono ideali per l'uso perioperatorio quando è prevista l'anestesia neuroassiale. Sfortunatamente, rofecoxib e valdecoxib sono stati ritirati dal mercato a causa dei loro effetti collaterali cardiovascolari, lasciando disponibile solo celecoxib, ma a dosaggi inferiori a quelli precedentemente raccomandati.

I farmaci tienopiridinici ticlopidina e clopidogrel non hanno effetti diretti sul metabolismo dell'acido arachidonico. Questi farmaci prevengono l'aggregazione piastrinica inibendo l'attivazione piastrinica mediata dal recettore dell'adenosina difosfato (ADP). Inoltre modulano la muscolatura liscia vascolare, riducendo la contrazione vascolare. La ticlopidina è usata raramente perché provoca neutropenia, porpora trombocitopenica e ipercolesterolemia.

Clopidogrel è preferito a causa del suo profilo di sicurezza migliorato e della comprovata efficacia. È stato notato che è migliore dell'aspirina nei pazienti con malattia vascolare periferica. L'inibizione massima dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP con clopidogrel si verifica 3-5 giorni dopo l'inizio di una dose standard (75 mg), ma entro 4-6 ore dalla somministrazione di una grande dose di carico di 300-600 mg. Una grande dose di carico viene solitamente somministrata ai pazienti prima che vengano sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI). C'è stato un caso clinico di ematoma spinale in un paziente in trattamento con ticlopidina. Sebbene non vi sia stato alcun caso di ematoma intraspinale in un paziente in trattamento con clopidogrel da solo, è stato riportato un caso di tetraplegia in un paziente in trattamento con clopidogrel, diclofenac e aspirina.

Per i farmaci tienopiridinici, si raccomanda di sospendere la ticlopidina per 10-14 giorni e il clopidogrel per 7 giorni prima dell'iniezione neuroassiale. Sono stati segnalati casi sulla sicurezza dell'anestesia spinale 5 giorni dopo l'interruzione del clopidogrel. Uno studio ha mostrato che la maggior parte dei pazienti presentava un'inibizione piastrinica minima 5 giorni dopo l'interruzione del clopidogrel. Se una procedura neuroassiale deve essere eseguita 5-6 giorni dopo l'interruzione del clopidogrel, è necessario eseguire un test P2Y12 o un altro test appropriato per garantire un'inibizione minima o nulla dell'attività piastrinica.

Per uno studio di stimolazione del midollo spinale, può essere osservata un'interruzione di 5 giorni poiché il paziente non assumerà clopidogrel durante lo studio. È necessario eseguire un test della funzionalità piastrinica (ad es. il test VerifyNow P2Y12 o la porzione di mappatura piastrinica del tromboelastografo [TEG]) per garantire un'attività piastrinica adeguata.

Nuovi farmaci antipiastrinici

Clopidogrel è il farmaco antipiastrinico comunemente usato nella doppia terapia antiaggregante, in cui l'aspirina è combinata con un inibitore del recettore P2Y12, nei pazienti con sindromi coronariche acute. Prasugrel è un profarmaco simile al clopidogrel ma con caratteristiche salutari rispetto a clopidogrel e ticagrelor è un inibitore del recettore P2Y12 ad azione diretta. Il tempo mediano al picco dell'effetto è di 1 ora con prasugrel e 4 ore con clopidogrel. Il tempo medio per raggiungere il picco della concentrazione plasmatica con prasugrel è di 30 minuti e la sua emivita mediana è di 3.7 ore. Questi valori non riflettono la durata dell'inibizione piastrinica perché l'inibizione del recettore P2Y12 è irreversibile. Occorrono 7 giorni prima che l'attività piastrinica si normalizzi dopo l'interruzione di prasugrel.

Prasugrel e ticagrelor causano un'inibizione del 90% della funzione piastrinica rispetto al 60%-70% di clopidogrel. I pazienti con un basso indice di massa corporea (BMI), quelli di età superiore a 75 anni e quelli con una storia di ictus sono a rischio di sanguinamento. A differenza di clopidogrel, prasugrel viene convertito in modo affidabile nel suo metabolita attivo e non ha interazioni farmacologiche. Inoltre, non è suscettibile a polimorfismi genetici.

Ticagrelor si lega in modo reversibile al recettore P2Y12, bloccando l'attivazione del recettore ADP-mediata. Contrariamente alle tienopiridine, il metabolita attivo e il farmaco progenitore mostrano attività antipiastrinica con il farmaco progenitore responsabile della maggior parte dell'inibizione piastrinica in vivo. L'effetto antipiastrinico del ticagrelor è rapido; il picco di inibizione piastrinica si verifica da 2 a 4 ore dopo l'assunzione rispetto alle 24 ore con clopidogrel. L'inibizione piastrinica media da parte di ticagrelor è del 93% rispetto al 58% di clopidogrel. Il recupero piastrinico è rapido con ticagrelor; l'attività piastrinica è normale 5 giorni dopo l'ultima dose.

Tempo tra l'interruzione/ripresa di un farmaco antiaggregante e l'iniezione neuroassiale

L'intervallo tra l'interruzione di un farmaco antiaggregante e l'iniezione neuroassiale si basa sulla percentuale di inibizione piastrinica e sulla percentuale di turnover piastrinico. Prasugrel e ticagrelor causano un'inibizione del 90%. Dal 15 al 50% del pool di piastrine circolanti si forma ogni giorno, risultando in nuove piastrine che comprendono il 75-5% del pool di piastrine circolanti 7-5 giorni dopo l'interruzione del farmaco. È stato raccomandato un intervallo di 7–7 giorni per ticagrelor e un intervallo di 10–7 giorni per prasugrel. Queste raccomandazioni sono appropriate poiché l'aggregazione piastrinica si normalizza 5 giorni dopo l'interruzione di prasugrel e XNUMX giorni dopo ticagrelor.

Le linee guida scandinave rilevano che è accettabile riavviare i farmaci antipiastrinici al momento della rimozione del catetere, mentre le linee guida della Società europea di anestesiologia raccomandano un intervallo di 6 ore tra la rimozione del catetere epidurale e la ripresa di prasugrel o ticagrelor. Altre revisioni hanno raccomandato cautela nel riavviare prasugrel e ticagrelor a causa del loro rapido effetto e della potente inibizione antipiastrinica. Un intervallo di 24 ore potrebbe essere più appropriato per questi agenti.

Monitoraggio della funzione piastrinica

Il tempo di sanguinamento di Ivy è stato considerato un predittore affidabile di sanguinamento anomalo nei pazienti che assumevano farmaci antipiastrinici. Tuttavia, il tempo di sanguinamento post-aspirina non è un indicatore affidabile della funzione piastrinica. C'è un'ampia variabilità intra- e interpaziente nei risultati del test e non ci sono prove che suggeriscano che il tempo di sanguinamento possa predire la funzione emostatica, poiché gli studi non sono riusciti a mostrare una correlazione tra il prolungamento del tempo di sanguinamento indotto dall'aspirina e la perdita di sangue chirurgica .

Sono ora disponibili speciali test di funzionalità piastrinica per monitorare l'aggregazione e la degranulazione piastrinica. L'analizzatore di funzione piastrinica (PFA) è un test della funzione piastrinica in vitro. È un buon test di screening per la malattia di von Willebrand e controlla l'effetto della somministrazione di desmopressina. Il PFA è prolungato dopo la terapia antipiastrinica. Sfortunatamente, il PFA-100 non è un test sensibile per il monitoraggio della funzione antipiastrinica degli inibitori P2Y12 clopidogrel, prasugrel e ticagrelor. Tuttavia, il PFA-200, un recente aggiornamento del PFA-100, sembra essere sensibile agli effetti degli inibitori P2Y12. Tuttavia, mancano ancora studi point-of-care su questo nuovo test PFA.

I test più recenti che monitorano l'attività del recettore P2Y12 includono il test della fosfoproteina stimolata dal vasodilatatore (VASP), il test VerifyNow, il test di aggregometria multipiastrinica (Multiplate) e il componente di mappatura piastrinica del tromboelastografo (TEG). Il test VerifyNow può monitorare gli effetti antipiastrinici dell'aspirina e degli inibitori P2Y12. Il componente di mappatura piastrinica del TEG è comunemente usato in chirurgia e anestesiologia, mentre VerifyNow è il dosaggio predominante in cardiologia clinica. Una revisione sul monitoraggio della funzione piastrinica è stata discussa da diverse revisioni e va oltre lo scopo di questo capitolo.

ANTICOAGULANTI ORALI

Il warfarin esercita il suo effetto anticoagulante interferendo con la sintesi dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K (VII, IX, X e trombina) (Figure 3 ). Inibisce anche le proteine ​​anticoagulanti C e S. Il fattore VII ha un'emivita relativamente breve (6–8 h) e il tempo di protrombina (PT) può essere prolungato nell'intervallo terapeutico (1.5–2 volte il normale) entro 24–36 ore. Anche la proteina anticoagulante C ha una breve emivita (6-7 ore). Il prolungamento iniziale del rapporto internazionale normalizzato (INR) è il risultato degli effetti concorrenti della riduzione del fattore VII e della proteina C e del washout dei fattori di coagulazione esistenti. Per questo motivo, l'INR è imprevedibile durante la fase iniziale del trattamento con warfarin. Il fattore VII partecipa solo alla via estrinseca e un'adeguata anticoagulazione non viene raggiunta fino a quando i livelli dei fattori biologicamente attivi II (emivita di 50 h) e X non sono sufficientemente depressi. Ciò richiede 4-5 giorni. Occasionalmente vengono impiegate alte dosi di carico di warfarin (15 mg) per i primi 2-3 giorni di terapia e l'effetto anticoagulante desiderato si ottiene entro 48-72 ore. L'effetto anticoagulante del warfarin persiste per 4-6 giorni dopo la fine della terapia mentre vengono sintetizzati nuovi fattori di vitamina K biologicamente attivi. Gli svantaggi della terapia con warfarin includono la necessità di monitorarne l'effetto con il monitoraggio seriale dell'INR, la sua interazione con altri farmaci e la necessità di interromperla alcuni giorni prima dell'intervento chirurgico. L'effetto del warfarin può essere annullato dalla trasfusione di plasma fresco congelato e da iniezioni di vitamina K. Il concentrato di complesso protrombinico a 3 o 4 fattori (PCC) può essere utilizzato per antagonizzare il warfarin in situazioni di emergenza.

FIGURA 3. Sintesi del fattore della coagulazione vitamina K-dipendente. La vitamina K è necessaria per la modifica post-traduzionale della protrombina; proteine ​​C e S; e fattori VII, IX e X. La vitamina K è immagazzinata negli epatociti.

Esistono pochi dati sul rischio di ematoma spinale in pazienti con cateteri spinali o epidurali a permanenza che vengono successivamente anticoagulati con warfarin. Odoom e Sih hanno eseguito 1000 anestetici epidurali lombari continui in 950 pazienti sottoposti a procedure vascolari e trattati con anticoagulanti orali preoperatori. Il thrombotest (un test dell'attività del fattore IX) è stato ridotto e il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) è stato prolungato in tutti i pazienti prima del posizionamento epidurale. L'eparina è stata somministrata anche intraoperatoriamente. I cateteri epidurali sono rimasti in posizione per 48 ore dopo l'intervento e non si sono verificate complicanze neurologiche. Sfortunatamente, lo stato di coagulazione dei pazienti al momento della rimozione del catetere non è stato descritto. Sebbene i risultati di questo studio siano rassicuranti, la natura antiquata del trombotest come misura dell'anticoagulazione combinata con lo stato di coagulazione sconosciuto dei pazienti al momento della rimozione del catetere limita l'utilità dello studio.

L'uso di un catetere a permanenza epidurale o intratecale e la tempistica della sua rimozione in un paziente anticoagulato sono controversi. Sebbene il trauma del posizionamento dell'ago si verifichi sia con tecniche di catetere monodose che continue, la presenza di un catetere a permanenza può causare ulteriori lesioni ai tessuti e alle strutture vascolari.

Poiché dopo la rimozione del catetere si sono verificati ematomi intraspinali, si raccomanda di applicare gli stessi valori di laboratorio al posizionamento e alla rimozione del catetere epidurale. Non sono stati riportati ematomi spinali in 192 pazienti che hanno ricevuto analgesia epidurale postoperatoria in combinazione con warfarin a basse dosi dopo artroplastica totale del ginocchio.

In questo studio, i pazienti hanno ricevuto warfarin per prolungare il loro PT a 15.0–17.3 secondi. I cateteri epidurali sono stati lasciati a permanenza per 37 ± 15 ore (intervallo 13–96 ore). Il PT medio al momento della rimozione del catetere epidurale era di 13.4 ± 2 secondi (intervallo 10.6–25.8 s). Questo e diversi studi successivi hanno documentato la relativa sicurezza dell'anticoagulazione a basso dosaggio di warfarin nei pazienti con catetere epidurale a permanenza. Un altro studio ha mostrato che livelli di INR più elevati (fino a 1.9) sono accettabili per la rimozione dei cateteri epidurali purché venga eseguita entro 12-14 ore dall'assunzione di warfarin. Uno studio ha mostrato l'assenza di ematoma spinale quando i cateteri epidurali sono stati rimossi 2-3 giorni dopo l'assunzione di warfarin, anche con INR marcatamente elevati. Deve essere studiata la pratica di estrarre il catetere epidurale 3 giorni dopo l'inizio del warfarin, quando i livelli dei fattori di coagulazione VII, IX e X sono bassi (i livelli di fattore II possono essere ancora accettabili). Questo è particolarmente vero dal momento che i pazienti variano notevolmente nella loro risposta al warfarin, spingendo alcuni autori a raccomandare un attento monitoraggio dello stato della coagulazione per evitare un prolungamento eccessivo del PT. I fattori responsabili di PT e PTT prolungati sono illustrati in Figure 4 e 5.

L'ASRA ha raccomandato un valore INR di 1.4 o meno accettabile per l'esecuzione dei blocchi nervosi neuroassiali. Questo valore si basa su studi che hanno mostrato un'eccellente emostasi perioperatoria quando il valore INR era ≤1.5. Studi sui livelli dei fattori di coagulazione a diversi valori INR hanno dimostrato che il declino di questi fattori potrebbe non essere significativo con un INR di 1.5. A valori INR di 1.5–2.0, le concentrazioni del fattore II erano del 74%–82% del basale, mentre i livelli del fattore VII erano del 27%–54% dei valori basali.

FIGURA 4. Reazione di coagulazione. I fattori responsabili di un PTT prolungato si trovano nell'area ombreggiata. I pazienti che hanno un PTT anormale ma il cui PT e altri test sono normali possono essere divisi in 2 gruppi: quelli che sono inclini al sanguinamento e quelli che non lo sono. I pazienti che non sanguinano possono avere un PTT estremamente prolungato (90 secondi o più) ma non hanno una storia di sanguinamento. Avranno una carenza di fattore XII, prekalikrein o chininogeno ad alto peso molecolare. A questi pazienti non dovrebbe essere negato un intervento chirurgico o un'anestesia epidurale. L'altro gruppo, i pazienti che sanguinano, hanno sia un PTT prolungato che una storia di sanguinamento. Avranno una carenza di fattore VIII (emofilia A), fattore IX (emofilia B o malattia di Natale) o fattore XI.

FIGURA 5A. Reazione di coagulazione. I fattori coinvolti in PT sono nell'area ombreggiata. Il PT viene effettuato aggiungendo una fonte di fattore tissutale al plasma del paziente insieme a calcio o fosfolipide. Il fattore tissutale forma un complesso con e attiva il fattore VII. (Ca, calcio; PL, fosfolipide.)

FIGURA 5B. Reazione di coagulazione. I fattori coinvolti nel PTT sono nell'area ombreggiata. Nella valutazione del PTT, la coagulazione viene avviata da un agente che attiva il complesso fattore Hageman-chininogeno-precalicreina. La maggior parte dei fattori della coagulazione sono sottoposti a screening mediante PTT, ad eccezione dei fattori VII e XIII, la proteina che stabilizza i coaguli di fibrina attraverso la reticolazione, e dei componenti del sistema fibrinolitico. (Ca, calcio; PL, fosfolipide.)

A valori INR di 2.1 ± 1 durante la fase iniziale della somministrazione di warfarin, i fattori II e VII erano 65 ± 28% e 25 ± 20% dei valori di controllo. Attività del 40% sono considerate adeguate per l'emostasi normale al momento dell'intervento chirurgico maggiore. Un altro studio ha rilevato che a INR di 1.3-2, in regime di anticoagulazione stabile con warfarin, le concentrazioni dei fattori della coagulazione VII, IX e X rientravano nei limiti normali.

Il medico deve essere consapevole dell'effetto del warfarin sulla cascata della coagulazione e del ruolo dell'INR nel monitoraggio di questo effetto. Per ridurre al minimo il rischio di complicanze, l'ASRA raccomanda diverse precauzioni. La terapia orale cronica con warfarin deve essere interrotta e l'INR misurato prima che venga eseguito un blocco del nervo neuroassiale. L'uso concomitante di altri farmaci, come l'aspirina, i FANS e le eparine, che influenzano il meccanismo di coagulazione, aumenta il rischio di complicanze emorragiche senza influire sull'INR. Se viene somministrata una dose iniziale di warfarin prima dell'intervento chirurgico, è necessario controllare l'INR se la dose è stata somministrata più di 24 ore prima. Se i pazienti sono in trattamento con warfarin a basse dosi (dose media giornaliera di circa 5 mg) durante l'analgesia epidurale, l'INR deve essere controllato quotidianamente e prima della rimozione del catetere se la dose iniziale è stata somministrata più di 36 ore prima. Dosi giornaliere più elevate potrebbero richiedere un monitoraggio più intenso. La dose di warfarin deve essere mantenuta o ridotta quando l'INR è >3 in pazienti con cateteri neuroassiali a permanenza per prevenire ematomi ed emartro epidurali. Durante la terapia con warfarin, lo stato neurologico del paziente deve essere controllato di routine durante l'infusione di analgesico epidurale, nonché 24 ore dopo la rimozione del catetere. Devono essere utilizzate concentrazioni diluite di anestetico locale per ridurre al minimo il grado di blocco sensoriale e motorio. Il giudizio clinico deve essere esercitato nel prendere decisioni sulla rimozione o il mantenimento dei cateteri neuroassiali in pazienti con livelli terapeutici di anticoagulazione durante l'infusione del catetere neuroassiale. La dose di warfarin deve essere ridotta per i pazienti che potrebbero avere una risposta potenziata al farmaco, in particolare gli anziani. Per i pazienti in terapia anticoagulante orale cronica, il warfarin deve essere interrotto e l'INR misurato.

EPARINA

Eparina per via endovenosa

L'eparina è un polisaccaride complesso che esercita il suo effetto anticoagulante legandosi all'antitrombina. Il cambiamento conformazionale dell'antitrombina accelera la sua capacità di inattivare i fattori di trombina Xa e IXa.

L'eparina non frazionata rilascia l'inibitore della via del fattore tissutale dall'endotelio, migliorando la sua attività contro il fattore Xa. L'effetto anticoagulante dell'eparina sottocutanea richiede 1-2 ore, ma l'effetto dell'eparina per via endovenosa è immediato. Infatti, il tempo di coagulazione viene prolungato di 2-4 volte il livello basale 5 minuti dopo l'iniezione endovenosa di 10,000 unità di eparina. L'eparina ha un'emivita di 1.5-2 ore. La dose terapeutica di eparina cessa 4-6 ore dopo la sua somministrazione. L'aPTT viene utilizzato per monitorare l'effetto dell'eparina; l'anticoagulazione terapeutica si ottiene con un prolungamento dell'aPTT maggiore di 1.5 volte il valore basale o un livello di eparina di 0.2–0.4 U/mL. L'aPTT di solito non è prolungato dalla somministrazione sottocutanea di basse dosi di eparina e non è monitorato. La protamina neutralizza l'effetto dell'eparina somministrata per via endovenosa.

L'eparina non è l'anticoagulante ideale poiché è una miscela di molecole, solo una frazione delle quali ha attività anticoagulante. Si lega al fattore piastrinico 4 e al fattore di von Willebrand. Anche il complesso eparina-antitrombina non è molto efficace nel neutralizzare la trombina legata al coagulo. Infine, l'eparina è associata a trombocitopenia immunologica e trombosi immuno-mediata. Per i pazienti che ricevono la terapia standard con eparina, il rischio di complicanze emorragiche aumenta in presenza di altri farmaci che influenzano altri meccanismi di coagulazione, inclusi aspirina, FANS, EBPM e anticoagulanti orali. Diversi studi hanno dimostrato la sicurezza dell'anestesia spinale o epidurale seguita dall'eparinizzazione sistemica se vengono osservate determinate precauzioni. Rao ed El-Etr non hanno riportato ematomi spinali in oltre 4000 pazienti sottoposti a chirurgia vascolare degli arti inferiori in anestesia spinale o epidurale continua. Nel loro studio sono stati esclusi i pazienti con disturbi della coagulazione preesistenti, l'eparinizzazione si è verificata almeno 60 minuti dopo il posizionamento del catetere, il livello di anticoagulazione è stato attentamente monitorato e i cateteri permanenti sono stati rimossi in un momento in cui l'attività dell'eparina era bassa. L'intervento chirurgico è stato annullato nei pazienti quando è stato notato sangue schietto nell'ago ed è stato eseguito il giorno successivo in anestesia generale. Gli stessi risultati sono stati osservati in un successivo rapporto nella letteratura neurologica. Ruff e Dougherty hanno notato ematomi spinali in 7 su 342 (2%) pazienti sottoposti a puntura lombare e successiva eparinizzazione per la valutazione dell'ischemia cerebrale.

La presenza di sangue durante la procedura, la terapia concomitante con aspirina e l'eparinizzazione entro 1 ora sono stati identificati come fattori di rischio nello sviluppo dell'ematoma spinale. L'ASRA ha formulato diverse raccomandazioni per quando viene utilizzata una tecnica neuroassiale in presenza di anticoagulazione intraoperatoria. L'ASRA consiglia di evitare la tecnica nei pazienti con altre coagulopatie. Ci dovrebbe essere un ritardo di almeno 1 ora tra il posizionamento dell'ago e la somministrazione di eparina. Il catetere deve essere rimosso 2-4 ore dopo l'ultima dose di eparina e 1 ora prima della successiva somministrazione di eparina. L'aPTT o il tempo di coagulazione attivato (ACT) devono essere monitorati per evitare un effetto eccessivo dell'eparina. Il paziente deve essere seguito dopo l'intervento per la diagnosi precoce della ricomparsa del blocco motorio. Si raccomandano concentrazioni diluite di anestetici locali per ridurre al minimo il blocco motorio.

Sebbene possa esserci un rischio maggiore in caso di posizionamento dell'ago traumatico (emotivo) o difficile, non ci sono dati a sostegno dell'annullamento obbligatorio dell'intervento chirurgico. La decisione di procedere dovrebbe basarsi su un giudizio clinico appropriato e su un'ampia discussione con il chirurgo e il paziente.

Occasionalmente vengono eseguite procedure neuroassiali in pazienti sottoposti a bypass cardiopolmonare. Le seguenti precauzioni sono state raccomandate per prevenire lo sviluppo di ematoma intraspinale in questi pazienti:

1. Le procedure neuroassiali devono essere evitate nei pazienti con coagulopatia nota.
2. L'intervento chirurgico deve essere ritardato di 24 ore nei pazienti con un colpetto traumatico.
3. Il tempo dalla procedura neuroassiale all'eparinizzazione sistemica dovrebbe superare 1 ora.
4. L'eparinizzazione e l'inversione devono essere strettamente monitorate e controllate.
5. Il catetere epidurale deve essere rimosso quando viene ripristinata la normale coagulazione e il paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare eventuali segni di ematoma spinale.

Eparina sottocutanea

La base terapeutica dell'eparina sottocutanea a basse dosi due volte al giorno (5000 unità ogni 8-12 ore) è l'inibizione mediata dall'eparina del fattore X attivato. Sono necessarie dosi più piccole di eparina quando somministrate come profilassi piuttosto che come trattamento per la malattia tromboembolica. Dopo l'iniezione intramuscolare o sottocutanea di 5000 unità di eparina, il massimo effetto anticoagulante si osserva in 40-50 minuti e ritorna al valore basale entro 4-6 ore. L'aPTT può rimanere nell'intervallo normale e spesso non viene monitorato. Tuttavia, sono state riportate ampie variazioni nelle risposte individuali dei pazienti all'eparina sottocutanea. Le tecniche neuroassiali non sono controindicate durante la profilassi sottocutanea (mini-dose), ma il rischio di sanguinamento può essere ridotto ritardando la somministrazione di eparina fino a dopo il blocco nervoso. Il sanguinamento può aumentare nei pazienti debilitati o dopo una terapia prolungata. La sicurezza dell'anestesia neuroassiale maggiore in presenza di anticoagulante con dosi sottocutanee due volte al giorno di eparina non frazionata è stata documentata da diversi studi. Il regime di eparina sottocutanea due volte al giorno è stato sostituito da un regime tre volte al giorno nella maggior parte degli ospedali per ridurre l'incidenza di tromboembolismo venoso postoperatorio. Tuttavia, questa pratica è stata associata a ematomi spontanei. Per questo motivo, le ultime linee guida ASRA sconsigliano le procedure neuroassiali nei pazienti in regime di trattamento tre volte al giorno fino a quando non saranno disponibili più dati.

Eparina a basso peso molecolare

L'eparina non frazionata è una miscela eterogenea di catene polisaccaridiche che possono essere separate in frammenti di vari pesi molecolari. L'effetto anticoagulante di LMWH è simile a quello dell'eparina non frazionata; attiva l'antitrombina, accelerando l'interazione dell'antitrombina con la trombina e il fattore Xa. LMWH ha un'attività maggiore contro il fattore Xa, mentre l'eparina non frazionata ha un'attività equivalente contro la trombina e il fattore Xa. L'emivita plasmatica delle LMWH varia da 2-4 ore dopo un'iniezione endovenosa e 3-6 ore dopo un'iniezione sottocutanea; l'emivita di un LMWH è 2-4 volte quella dell'eparina standard. Ha una bassa affinità per le proteine ​​plasmatiche, con conseguente maggiore biodisponibilità. I vantaggi di LMWH rispetto all'eparina non frazionata includono una biodisponibilità maggiore e più prevedibile dopo somministrazione sottocutanea e un'emivita biologica più lunga. Inoltre, non è richiesto il monitoraggio di laboratorio della risposta anticoagulante di LMWH e non è necessario un aggiustamento della dose per il peso (sebbene un sovradosaggio possa verificarsi in pazienti con un basso BMI). LMWH mostra un effetto antitrombotico dose-dipendente che viene accuratamente valutato misurando il livello di attività anti-Xa. Il recupero dell'attività anti-fattore Xa dopo un'iniezione sottocutanea di EBPM si avvicina al 100%, rendendo superfluo il monitoraggio di laboratorio tranne che nei pazienti con insufficienza renale o con peso corporeo inferiore a 50 kg o superiore a 80 kg. Il tempo di reazione dal trombolastogramma sembra essere correlato alla concentrazione sierica di anti-Xa.

Le tre LMWH disponibili in commercio negli Stati Uniti sono enoxaparina (Lovenox), dalteparina (Fragmin) e tinzaparina (Innohep), sebbene quest'ultima sia stata interrotta a causa del basso utilizzo. L'enoxaparina viene somministrata una volta al giorno o ogni 12 ore se usata come profilassi e la dalteparina e la tinzaparina una volta al giorno. I tre farmaci sembrano avere un'efficacia comparabile nel trattamento e nella prevenzione del tromboembolismo venoso. L'enoxaparina e la dalteparina hanno un'efficacia comparabile nella prevenzione della morte o dell'infarto del miocardio tra i pazienti con angina instabile.

La dose tromboprofilattica raccomandata negli Stati Uniti è di 30 mg di enoxaparina due volte al giorno, sebbene alcuni medici aumentino la dose nei pazienti obesi (1.5 mg/kg al giorno o 1 mg/kg ogni 12 ore). Il programma di dosaggio europeo è di enoxaparina 20-40 mg una volta al giorno e i pazienti ricevono la dose iniziale 12 ore prima dell'intervento chirurgico, una pratica non osservata negli Stati Uniti.

Numerosi casi di ematoma neuroassiale si sono verificati negli Stati Uniti, spingendo la FDA a emettere un avviso sanitario nel dicembre 1997 e la convocazione della prima conferenza di consenso dell'ASRA sull'anticoagulazione e l'anestesia neuroassiale. Le linee guida ASRA raccomandano di somministrare la più piccola dose efficace di LMWH. La somministrazione postoperatoria della terapia con EBPM deve essere ritardata il più a lungo possibile, per un minimo di 12 ore e idealmente 24 ore dopo l'intervento. Un anestetico spinale a dose singola può essere la tecnica neuroassiale più sicura nei pazienti che ricevono EBPM preoperatoria. Si raccomanda di attendere almeno 12 ore dopo la dose profilattica di EBPM prima di eseguire una tecnica neuroassiale. I pazienti che ricevono dosi più elevate di LMWH (p. es., enoxaparina 1 mg/kg due volte al giorno) richiedono ritardi più lunghi (24 ore). Il catetere deve essere rimosso quando l'attività anticoagulante è bassa, almeno 12 ore dopo la somministrazione profilattica di EBPM e 4 ore prima della dose successiva. Deve essere osservata un'estrema vigilanza dello stato neurologico del paziente se viene attuata la tromboprofilassi LMWH mentre viene infuso un catetere a permanenza. Si raccomanda una soluzione di anestetico locale diluito in modo da poter monitorare meglio la funzione neurologica. L'uso di altri farmaci che influenzano l'emostasi, come farmaci antipiastrinici, eparina standard, destrano o anticoagulanti orali, in combinazione con EBPM crea un ulteriore rischio di complicanze emorragiche.

TERAPIA TROMBOLITICA

Gli agenti trombolitici dissolvono attivamente i coaguli di fibrina che si sono già formati. Gli attivatori esogeni del plasminogeno come la streptochinasi e l'urochinasi non solo dissolvono il trombo, ma influenzano anche il plasminogeno circolante, portando a livelli ridotti sia di plasminogeno che di fibrina. L'attivatore del plasminogeno ricombinante di tipo tissutale (r-TPA), un agente endogeno, è più selettivo per la fibrina e ha un effetto minore sui livelli di plasminogeno circolante. La lisi del coagulo porta ad un aumento dei prodotti di degradazione della fibrina, che hanno un effetto anticoagulante inibendo l'aggregazione piastrinica.

Sebbene il posizionamento dell'ago epidurale o spinale e del catetere con successiva eparinizzazione appaia relativamente sicuro, il rischio di ematoma spinale nei pazienti che ricevono una terapia trombolitica non è ben definito. In letteratura sono stati riportati casi di ematoma spinale in pazienti che avevano cateteri epidurali o a permanenza e che avevano ricevuto agenti trombolitici.

Le linee guida ASRA formulano raccomandazioni riguardo alle procedure neuroassiali dopo terapia trombolitica o fibrinolitica. L'uso concomitante di eparina con farmaci fibrinolitici o trombolitici pone i pazienti ad alto rischio di sanguinamento neuroassiale avverso durante l'anestesia spinale o epidurale. Salvo in circostanze altamente insolite, i pazienti che ricevono una terapia fibrinolitica o trombolitica devono essere avvertiti di non ricevere anestesia spinale o epidurale. Non ci sono dati disponibili per determinare chiaramente il periodo di tempo appropriato dopo l'interruzione di questi farmaci e l'esecuzione sicura di una tecnica neuroassiale. Le linee guida europee raccomandano di lasciare il catetere epidurale in posizione quando a un paziente viene somministrato un farmaco trombolitico, rimuovendolo solo una volta che l'effetto del farmaco è scomparso. Le linee guida scandinave raccomandano un intervallo di 24 ore tra l'interruzione del farmaco e la procedura neuroassiale. Si raccomanda un monitoraggio neurologico frequente per un periodo di tempo appropriato nei pazienti che hanno avuto blocchi nervosi neuroassiali dopo terapia fibrinolitica o trombolitica. Se un paziente ha un'infusione epidurale continua e ha ricevuto una terapia fibrinolitica o trombolitica, devono essere utilizzati farmaci che minimizzino il blocco sensoriale e motorio. Non vi è stata alcuna raccomandazione definitiva sui tempi di rimozione dei cateteri neuroassiali nei pazienti che ricevono inaspettatamente una terapia fibrinolitica o trombolitica. La misurazione dei livelli di fibrinogeno può essere utile per guidare una decisione sulla rimozione o la manutenzione del catetere.

Terapia di erbe

I farmaci a base di erbe più comunemente usati sono aglio, ginkgo e ginseng. L'aglio inibisce l'aggregazione piastrinica e il suo effetto sull'emostasi sembra durare 7 giorni. Ginkgo inibisce il fattore di attivazione delle piastrine e il suo effetto dura 36 ore. Il ginseng ha una varietà di effetti: inibisce l'aggregazione piastrinica in vitro e prolunga sia il tempo di trombina (TT) che l'aPTT negli animali da laboratorio; il suo effetto dura 24 ore. Nonostante il loro effetto sulla funzione piastrinica, i farmaci a base di erbe di per sé non sembrano presentare alcun rischio aggiuntivo significativo nello sviluppo di ematoma spinale in pazienti sottoposti ad anestesia epidurale o spinale. L'interruzione obbligatoria di questi farmaci o l'annullamento dell'intervento chirurgico nei pazienti in cui questi farmaci sono stati continuati non è supportata dai dati clinici disponibili. Tuttavia, l'uso concomitante di altri farmaci che influenzano i meccanismi di coagulazione, come anticoagulanti orali o eparina, può aumentare il rischio di complicanze emorragiche in questi pazienti. Non esiste un test accettato per valutare l'adeguatezza dell'emostasi nel paziente che ha assunto farmaci a base di erbe. Al momento, non sembrano esserci preoccupazioni specifiche riguardo alla tempistica del blocco del nervo neuroassiale in relazione al dosaggio della terapia a base di erbe, al monitoraggio postoperatorio o alla tempistica della rimozione del catetere neuroassiale.

Inibitori della trombina

I derivati ​​ricombinanti dell'irudina, inclusa la desirudina e la bivalirudina, inibiscono sia la trombina libera che quella legata al coagulo. L'argatroban, un derivato dell'arginina, ha un meccanismo d'azione simile. Questi farmaci sono utilizzati principalmente nel trattamento della trombocitopenia indotta da eparina. Non vi è alcuna inversione farmacologica dell'effetto di questi farmaci. Non sono stati segnalati casi di ematoma spinale correlato all'anestesia neuroassiale in pazienti che hanno ricevuto un inibitore della trombina. Tuttavia, è stata segnalata emorragia intracranica spontanea. Secondo le linee guida ASRA, non è possibile fare alcuna dichiarazione in merito alla valutazione del rischio e alla gestione del paziente.

Fondaparinux

Fondaparinux è un anticoagulante sintetico che produce il suo effetto antitrombotico attraverso l'inibizione selettiva del fattore Xa. Il farmaco mostra consistenza nel suo effetto anticoagulante poiché è sintetizzato chimicamente. È biodisponibile al 100%. Rapidamente assorbito, raggiunge la massima concentrazione entro 1.7 ore dalla somministrazione. La sua emivita è di 17-21 ore.

Fondaparinux è raccomandato come agente antitrombotico dopo chirurgia ortopedica maggiore e come trattamento iniziale per l'embolia polmonare. L'emivita estesa (circa 20 ore) consente il dosaggio una volta al giorno. La FDA ha emesso un avviso di scatola nera per fondaparinux simile a quello per le LMWH e l'eparina.

Il rischio effettivo di ematoma spinale con fondaparinux è sconosciuto. Uno studio non ha mostrato complicazioni nei pazienti che hanno ricevuto iniezioni neuroassiali. In questo studio, i cateteri sono stati rimossi 36 ore dopo l'ultima dose di fondaparinux e il dosaggio è stato ritardato di 12 ore dopo la rimozione del catetere. I pazienti sono stati esclusi dallo studio se si riscontravano difficoltà nell'esecuzione della procedura neuroassiale (sono necessari più di 3 tentativi), se la procedura era complicata da sanguinamento, richiedevano farmaci antipiastrinici o se si prevedeva di ritirare il catetere epidurale il giorno dopo l'intervento chirurgico. A causa dei requisiti non realistici nella pratica clinica, l'ASRA sconsiglia l'uso di fondaparinux in presenza di un catetere epidurale a permanenza. Le loro raccomandazioni si basano sull'effetto antitrombotico prolungato e irreversibile di fondaparinux, sul dosaggio postoperatorio precoce e sull'ematoma spinale riportato durante gli studi clinici iniziali del farmaco. Un attento monitoraggio della letteratura per i fattori di rischio associati al sanguinamento chirurgico può essere utile nella valutazione del rischio e nel trattamento del paziente. L'esecuzione delle tecniche neuroassiali deve avvenire nelle condizioni utilizzate negli studi clinici (passaggio con ago singolo, posizionamento atraumatico dell'ago, evitamento di cateteri neuroassiali permanenti). Se ciò non è fattibile, dovrebbe essere preso in considerazione un metodo alternativo di profilassi.

In breve

L'intervallo di tempo tra l'interruzione della terapia anticoagulante e la procedura neuroassiale e tra la rimozione del catetere epidurale e la ripresa del farmaco sono riassunti in Tabella 1.

NUOVI ANTICOAGULANTI

Una discussione sui nuovi anticoagulanti dabigatran, rivaroxaban e apixaban comporta una revisione di alcune informazioni di base.

L'intervallo tra la sospensione dell'anticoagulante e l'iniezione neuroassiale e tra la procedura neuroassiale o Rimozione del catetere epidurale e ripresa dell'anticoagulante

È stato raccomandato che due emivite siano un compromesso adeguato tra il rischio di tromboembolismo venoso (TEV) e la prevenzione dell'ematoma spinale. Le linee guida europee e scandinave raccomandavano un intervallo di 2 emivita tra l'interruzione dell'anticoagulante e l'iniezione neuroassiale.

Questa decisione è stata presa perché il TEV subclinico si verifica in una discreta percentuale di pazienti subito dopo l'intervento chirurgico e la presenza di anticoagulanti residui potrebbe prevenire questo verificarsi. La presenza di anticoagulanti residui facilita il passaggio all'anticoagulazione completa dopo una procedura neuroassiale. Dopo 1, 2, 3, 4, 5 e 6 emivite, rimangono in circolazione le seguenti percentuali di farmaco: 50%, 25%, 12.5%, 6.25%,

3.125% e 1.5625%, rispettivamente (Tabella 2).Tuttavia, questi risultati si basano su studi condotti su giovani volontari sani in studi di farmacocinetica a dose singola in assenza di altri anticoagulanti. Al contrario, nella pratica clinica, i pazienti sono generalmente più anziani e hanno comorbidità concomitanti.

Nei pazienti a rischio di TEV, come quelli con una precedente storia di ictus, potrebbe essere appropriato un intervallo di 2 o 3 emivita, riconoscendo che un'emostasi adeguata non è assicurata. Per i pazienti senza fattori di rischio trombotico, un intervallo di 4-6 emivite tra l'ultima dose di anticoagulante e l'iniezione neuroassiale garantisce un'eliminazione più completa del farmaco e un minor rischio di sanguinamento. Un compromesso tra le raccomandazioni conservative di 4–6 emivite e 2–3 emivite è un intervallo di 5 emivite con la terapia ponte LMWH.

Per quanto riguarda la ripresa dell'anticoagulante dopo l'iniezione neuroassiale o la rimozione del catetere epidurale, le linee guida scandinave si basano sulla raccomandazione di Rosencher et al. di 8 ore meno il tempo impiegato dall'anticoagulante per raggiungere l'effetto massimo.

Si presumeva che otto ore fossero adeguate per la stabilizzazione del coagulo, una presunzione supportata dall'efficacia degli agenti trombolitici nel lisare un coagulo se somministrati entro 6 ore dalla formazione del coagulo. Tertri e colleghi hanno anche notato che la somministrazione di enoxaparina entro 24-48 ore dall'emorragia intracerebrale non ha aumentato le dimensioni dell'ematoma, quindi un intervallo di 24 ore è probabilmente più sicuro. Altri autori raccomandano un approccio più conservativo perché il ripristino della terapia antitrombotica entro 24 ore dopo una procedura importante potrebbe aumentare il rischio di sanguinamento periprocedurale. Liew e Douketis raccomandano un minimo di 24 ore nei pazienti a basso rischio di sanguinamento e 48 ore in quelli ad alto rischio di sanguinamento prima di riprendere dabigatran, rivaroxaban o apixaban. Le opzioni quindi sono 8 ore o 24 ore meno l'effetto di picco del farmaco.

Probabilmente c'è poca differenza tra queste due opzioni poiché i rischi di TEV, ictus o sindrome coronarica acuta sono probabilmente gli stessi. Inoltre, l'inizio ei tempi di picco dell'effetto dei nuovi anticoagulanti sono brevi.

Dabigatran

Dabigatran etexilato è un profarmaco che viene idrolizzato dalle esterasi nello stomaco al farmaco attivo. Dabigatran etexilato ha una biodisponibilità del 7.2%. Dabigatran è un inibitore diretto della trombina che blocca nervosamente l'interazione della trombina con vari substrati. Le concentrazioni plasmatiche di picco vengono raggiunte 1.5-3 ore dopo l'assunzione del profarmaco. Ha un'emivita di 14-17 ore. La clearance renale rappresenta l'80% della clearance totale di dabigatran. Nei casi di malattia renale allo stadio terminale, l'emivita di eliminazione raddoppia da 14 ore a 28 ore.

Dabigatran è efficace nel trattamento del TEV acuto e nella prevenzione delle recidive di TEV. Nei pazienti con fibrillazione atriale, dabigatran riduce i tassi di ictus ed embolia sistemica a un livello simile a quello del warfarin. Dabigatran non ha dimostrato di essere coerente nel prevenire il TEV dopo un intervento chirurgico articolare totale. Gli studi hanno dimostrato che è più efficace, non inferiore o inferiore all'enoxaparina. Una meta-analisi degli studi non ha rilevato differenze tra dabigatran ed enoxaparina in nessuno degli endpoint analizzati. Il produttore afferma che i cateteri epidurali non devono essere inseriti nei pazienti che ricevono dabigatran. Levy e colleghi hanno raccomandato un intervallo minimo di 2 ore tra la rimozione del catetere a permanenza e la somministrazione di dabigatran. Questo intervallo sembra essere inferiore a 6 ore, cioè la differenza tra 8 ore meno il tempo di 2 ore per raggiungere il picco dell'effetto del farmaco. Sono stati segnalati casi di aumento del sanguinamento dopo l'assunzione di dabigatran. La Hematology Society of Australia and New Zealand ha identificato 78 episodi di sanguinamento in circa 7000 pazienti in un periodo di 2 mesi. Un audit della FDA, tuttavia, ha concluso che non c'è stato un aumento assoluto del sanguinamento con dabigatran rispetto al warfarin.

L'aPTT è prolungato dopo dabigatran, ma la relazione è curvilinea. Il tempo di trombina (TT), noto anche come tempo di coagulazione della trombina (TCT), è altamente sensibile agli effetti del dabigatran ed è utilizzato in modo più appropriato per rilevare la presenza dell'effetto anticoagulante di dabigatran che per quantificare l'effetto del farmaco. Un TT diluito ha inearità tra le concentrazioni plasmatiche di dabigatran farmacologicamente rilevanti. Il tempo di coagulazione dell'ecarin (ECT), che misura direttamente la generazione di trombina, è dose-dipendente prolungato da dabigatran. È il test più sensibile per dabigatran, ma poche istituzioni hanno il test disponibile. Il tempo di protrombina (PT) è il test meno sensibile. Il TT diluito e l'ECT ​​sono i test di scelta per dabigatran.

Ad oggi, non esiste un antidoto per invertire l'effetto del dabigatran o degli altri nuovi anticoagulanti orali. Il carbone attivo impedisce l'assorbimento del farmaco, ma deve essere somministrato entro 2 ore dall'ingestione di dabigatran. La dialisi potrebbe accelerare l'eliminazione del farmaco. Sono stati suggeriti concentrati di complessi plasmatici (PCC) che contengono 3 (fattori II, IX e X) o 4 (fattori II, VII, IX e X) fattori di coagulazione, ma la loro efficacia non è stata dimostrata. Idarucizumab, un frammento di anticorpo monoclonale che si lega al dabigatran libero e legato alla trombina, è stato recentemente approvato dalla FDA.

Rivaroxaban

Rivaroxaban è un inibitore diretto del fattore Xa. Le concentrazioni plasmatiche di picco si osservano entro 2.5–4 ore e l'inibizione massima del fattore Xa (fino al 68%) si verifica 3 ore dopo la somministrazione e viene mantenuta per almeno 12 ore, o 24–48 ore quando vengono somministrate dosi più elevate negli anziani pazienti. Rivaroxaban ha un'emivita terminale di 5.7–9.2 ore, ma può arrivare fino a 11–13 ore nei pazienti anziani a causa del declino della funzionalità renale correlato all'età. Un terzo del farmaco viene eliminato dai reni, un terzo per via fecale/biliare e un terzo viene trasformato in metaboliti inattivi. La concentrazione massima non è influenzata dall'obesità (pazienti di peso ≥120 kg) ma è aumentata del 24% nei pazienti di peso ≤50 kg. La clearance renale di rivaroxaban diminuisce all'aumentare dell'insufficienza renale.

Rivaroxaban è efficace nel trattamento del TEV sintomatico e non inferiore al warfarin nella prevenzione dell'ictus embolico durante la fibrillazione atriale. L'aggiunta di rivaroxaban alla terapia antipiastrinica standard riduce l'endpoint composito di morte per cause cardiovascolari, infarto del miocardio o ictus nei pazienti con una recente sindrome coronarica acuta. Rivaroxaban è stato segnalato per essere efficace o superiore all'enoxaparina nella prevenzione del TEV dopo un intervento chirurgico articolare totale. Negli studi RECORD 1, 2, 3 e 4, rivaroxaban era un agente tromboprofilattico più efficace dell'enoxaparina, con un profilo di sicurezza simile. Rosencher et al. ha affermato che i cateteri epidurali non sono stati rimossi fino ad almeno 2 emivite dopo l'ultima dose di rivaroxaban e la dose successiva di rivaroxaban è stata somministrata 4-6 ore dopo la rimozione del catetere. Nessuno dei 1141 pazienti a cui è stato somministrato rivaroxaban e sottoposti ad anestesia neuroassiale ha sviluppato ematoma spinale. Tuttavia, questo piccolo numero di pazienti non è sufficiente per trarre una conclusione definitiva sulla sicurezza perioperatoria di questo regime.

Le linee guida europee e scandinave raccomandano un intervallo di 2 emivita tra l'interruzione del trattamento con rivaroxaban e il posizionamento o la rimozione del catetere epidurale (18 ore nelle linee guida scandinave e 22–26 ore nelle linee guida europee). Queste linee guida raccomandano anche un intervallo di 4-6 ore prima di riprendere la dose successiva, poiché rivaroxaban impiega 2.5-4 ore per raggiungere il picco dell'effetto.

È stata osservata una correlazione lineare tra gli effetti di rivaroxaban e PT. Tuttavia, vi è una marcata variabilità nella sensibilità dei reagenti PT al rivaroxaban, quindi si raccomanda a ciascun laboratorio di calibrare il proprio PT specificamente per rivaroxaban. L'aPTT manca di sensibilità sufficiente per determinare l'effetto di rivaroxaban. L'inibizione del fattore Xa può anche essere un surrogato delle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban. Il PT e l'anti-Xa sono i test raccomandati per il monitoraggio degli effetti di rivaroxaban.

È stato raccomandato l'uso di carbone attivo per rimuovere rivaroxaban, ma deve essere somministrato entro 8 ore dall'assunzione di rivaroxaban. È stato dimostrato che un PCC a 4 fattori inverte l'attività anticoagulante in vitro di rivaroxaban in volontari sani. A causa del loro elevato legame proteico, rivaroxaban e apixaban potrebbero non essere dializzabili.

Apixaban

Apixaban è un inibitore del fattore Xa altamente specifico. Viene rapidamente assorbito e raggiunge il picco di concentrazione in 1-2 ore. Gli studi hanno dimostrato che l'emivita terminale di apixaban è 13.5 +/- 9.9 ore, o 15.2 +/- 8.5 ore dopo una singola dose da 5 mg e 11.7 +/- 3.3 dopo dosi multiple da 5 mg. La concentrazione plasmatica massima è influenzata dal peso corporeo, con concentrazioni più elevate di apixaban nei soggetti con basso peso corporeo. L'attività plasmatica anti-fattore Xa ha mostrato una relazione lineare diretta con la concentrazione plasmatica di apixaban.

Apixaban ha una biodisponibilità orale superiore al 45%. Dopo somministrazione orale, viene eliminato attraverso molteplici vie di eliminazione, nonché escrezione diretta renale e intestinale. Dal 29 al 56% della dose viene escreto attraverso i reni e il 5% della dose viene recuperato nelle feci. Più della metà di apixaban viene escreto immodificato, riducendo il rischio di interazioni metaboliche farmaco-farmaco Apixaban è efficace nel ridurre l'ictus o l'embolia sistemica senza aumentare il rischio di sanguinamento. Apixaban è superiore al warfarin nella prevenzione dell'ictus o dell'embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale. Apixaban fornisce una tromboprofilassi efficace nell'artroplastica totale del ginocchio, paragonabile all'enoxaparina o al warfarin. L'apixaban è ugualmente efficace con l'enoxaparina nella prevenzione del TEV dopo la sostituzione totale del ginocchio (TKR) pur avendo un tasso di sanguinamento maggiore inferiore o simile. L'apixaban è più efficace dell'enoxaparina nel prevenire il TEV dopo la sostituzione totale dell'anca (THR) senza aumento del sanguinamento. In questo studio, "i dispositivi in ​​connessione con l'anestesia intratecale o epidurale sono stati rimossi almeno 12 ore prima della prima dose" di apixaban. In tutti gli studi sull'apixaban, il farmaco è stato iniziato 24-XNUMX ore dopo l'intervento chirurgico.

Rispetto a rivaroxaban, apixaban ha scarso effetto sul PT se somministrato in dosi approvate. Il test PT diluito ha una sensibilità migliorata rispetto al PT convenzionale. Sembra esserci una correlazione lineare tra l'attività anti-Xa e le concentrazioni plasmatiche di apixaban. Il test anti-Xa è risultato essere più sensibile del test PT e sensibile quanto il test PT diluito e sembra essere la scelta migliore per il monitoraggio clinico dell'effetto anticoagulante di apixaban. Il carbone attivo, somministrato entro 3 ore dall'ingestione, riduce l'assorbimento di apixaban.

Andexanet è una proteina esca del fattore Xa umano modificata ricombinante che lega e sequestra gli inibitori del fattore Xa. Studi su volontari e pazienti hanno mostrato che andexanet rispetta l'attività anticoagulante di rivaroxaban e apixaban. A partire dal 2016, andexanet non è ancora clinicamente disponibile negli Stati Uniti.

Sintesi delle Raccomandazioni per i Nuovi Anticoagulanti

Mentre un intervallo di 2-3 emivita può essere accettabile nei pazienti ad alto rischio di TEV o ictus, un intervallo di 4-6 emivite tra l'interruzione del farmaco e l'iniezione neuroassiale è probabilmente più sicuro nella maggior parte dei pazienti a basso rischio di trombosi. Un intervallo di 5 emivita in combinazione con una terapia ponte LMWH è un'alternativa nella maggior parte dei pazienti, come mostrato in Tabella 2. Dopo una procedura neuroassiale o la rimozione di un catetere epidurale, l'anticoagulante può essere ripreso dopo 6 ore (8 ore meno l'effetto di insorgenza/picco del farmaco, che di solito è di 2 ore). Gli anticoagulanti vengono in genere ripresi entro 24-48 ore nella maggior parte dei pazienti, ma possono essere ripresi prima nei pazienti a più alto rischio di TEV o ictus; cioè 24 ore meno il tempo di picco dell'effetto del farmaco. Altri consigliavano un intervallo di 24 ore (Tabella 3)

Il monitoraggio di laboratorio dell'effetto anticoagulante è appropriato in alcune situazioni e si consigliano agenti invertenti quando è necessario ripristinare rapidamente la funzione emostatica.

CARATTERISTICHE CLINICHE, DIAGNOSI E GESTIONE DELL'EMATOMA EPIDURALE

I pazienti che sviluppano un ematoma spinale di solito si presentano con dolore alla schiena improvviso, grave e costante con o senza una componente radicolare. Le percussioni sulla colonna vertebrale aggravano il dolore così come le manovre che aumentano la pressione intraspinale, inclusi tosse, starnuti o sforzi. Inoltre, il ritorno della debolezza motoria e/o del deficit sensoriale dopo l'apparente risoluzione del blocco epidurale o spinale è altamente indicativo di formazione di ematoma epidurale o spinale. I reperti motori e sensoriali dipendono interamente dal livello e dalle dimensioni dell'ematoma, ma possono includere debolezza, paresi, perdita della funzione intestinale o vescicale e praticamente qualsiasi deficit sensoriale. La risonanza magnetica (MRI) è lo studio diagnostico di scelta. La diagnosi differenziale si pone con l'ascesso spinale, la neoplasia epidurale, l'ernia del disco acuta e l'emorragia subaracnoidea spinale. Il recupero senza intervento chirurgico è raro e la consultazione neurochirurgica per prendere in considerazione la laminectomia decompressiva emergente deve essere ottenuta non appena si sospetta un ematoma spinale. Il recupero funzionale è correlato principalmente al periodo di tempo in cui i sintomi sono presenti prima dell'intervento chirurgico. Le caratteristiche cliniche, la diagnosi, la diagnosi differenziale e il trattamento di un paziente con un ematoma spinale sono discussi in modo più dettagliato in Tossicità sistemica anestetica locale.

SOMMARIO

I professionisti dovrebbero aggiornare periodicamente la loro base di conoscenze sui nuovi farmaci anticoagulanti, i protocolli anticoagulanti, le attuali raccomandazioni delle linee guida e gli avvisi della FDA. Poiché l'ematoma spinale può verificarsi anche in assenza di fattori di rischio identificabili, la vigilanza nel monitoraggio è fondamentale per una valutazione precoce della disfunzione neurologica e un intervento tempestivo. La decisione di eseguire il blocco neuroassiale e la tempistica di rimozione del catetere in un paziente in terapia anticoagulante deve essere presa su base individuale, soppesando i benefici dell'anestesia regionale rispetto al rischio limitato, sebbene definito, di ematoma spinale.

Anticoagulazione e blocchi nervosi periferici

Se appropriato, i blocchi nervosi periferici possono essere eseguiti in pazienti che assumono anticoagulanti. A differenza delle procedure neuroassiali in presenza di anticoagulanti, non sono stati condotti studi prospettici sui blocchi nervosi periferici in presenza di anticoagulanti. L'ASRA raccomanda le stesse linee guida per i blocchi nervosi periferici come per le procedure neuroassiali. Casi di psoas ed ematomi retroperitoneali sono stati riportati dopo blocchi nervosi del plesso lombare e blocchi nervosi del compartimento psoas. Questi pazienti erano in trattamento con enoxaparina, ticlopidina o clopidogrel. In alcuni casi, l'ematoma si è verificato nonostante il rispetto delle linee guida ASRA.

I sintomi della formazione dell'ematoma dopo il blocco dei nervi periferici possono includere dolore (dolore al fianco o paravertebrale o dolore all'inguine nel sanguinamento dello psoas), dolorabilità nell'area, un calo costante dell'emoglobina/ematocrito, ipotensione dovuta all'ipovolemia e deficit senso-motorio. La diagnosi definitiva viene effettuata mediante tomografia computerizzata (TC); gli ultrasuoni possono essere utilizzati anche per rilevare la presenza di ematoma sottocapsulare renale dopo il blocco nervoso del compartimento psoas. Il trattamento può includere la consultazione chirurgica, l'annullamento della terapia anticoagulante, la trasfusione di sangue secondo necessità e la vigile attesa rispetto al drenaggio chirurgico.

Probabilmente è troppo restrittivo adattare le linee guida ASRA sui blocchi nervosi neuroassiali ai pazienti sottoposti a blocchi nervosi periferici. La Società Europea di Anestesiologia ha notato che le linee guida per il blocco del nervo neuroassiale non si applicano di routine ai blocchi del nervo periferico. La Società austriaca di anestesiologia, rianimazione e terapia intensiva, d'altra parte, ha suggerito che i blocchi nervosi superficiali possono essere eseguiti in sicurezza in presenza di anticoagulanti. A causa della possibilità di ematoma retroperitoneale, il plesso lombare e i blocchi dei nervi paravertebrali meritano le stesse raccomandazioni delle iniezioni neuroassiali. Le stesse linee guida dovrebbero applicarsi anche ai blocchi del nervo simpatico viscerale. Le linee guida ASRA possono, quindi, essere applicabili ai blocchi nervosi in aree vascolari e non comprimibili, come blocchi nervosi del plesso celiaco, blocchi nervosi del plesso ipogastrico superiore e blocchi nervosi del plesso lombare. I medici dovrebbero individualizzare la loro decisione e discutere i rischi ei benefici del blocco nervoso con il paziente e il chirurgo. Ancora più importante, il medico dovrebbe seguire da vicino il paziente dopo il posizionamento del blocco nervoso.

Aggiornamenti clinici

La revisione clinica di Douketis et al. (JAMA, 2024L'articolo sottolinea le migliori pratiche attuali per la gestione dei pazienti in terapia anticoagulante che necessitano di anestesia neurassiale o di altre tecniche di anestesia regionale e di interventi chirurgici. Evidenzia che la continuazione della terapia con anticoagulanti orali diretti (DOAC) e warfarin richiede un'attenta pianificazione in relazione alla procedura e all'accesso neurassiale, con interruzioni individualizzate in base all'emivita del farmaco, alla funzionalità renale e al rischio di sanguinamento procedurale, al fine di minimizzare sia gli ematomi che gli eventi tromboembolici. L'articolo sottolinea l'importanza del coordinamento tra le équipe chirurgiche e mediche, l'utilizzo di strumenti di stratificazione del rischio per guidare le decisioni su quando sospendere o riprendere farmaci come apixaban, rivaroxaban, dabigatran e warfarin, e raccomanda di tentare le tecniche neurassiali solo dopo un adeguato periodo di washout e la normalizzazione dei parametri della coagulazione. Ribadisce inoltre che le strategie di inversione d'urgenza (ad esempio, idarucizumab per il dabigatran, concentrati di complesso protrombinico per gli inibitori del fattore Xa) dovrebbero essere disponibili quando necessario e che una documentazione chiara e l'educazione del paziente sono fondamentali per l'uso sicuro degli anticoagulanti durante l'anestesia regionale e gli interventi chirurgici.

• Maggiori informazioni sullo studio QUI.

Suleiman et al. (Rivista britannica di anestesia, 2025Gli autori confrontano le linee guida conservative dell'ASRA per l'interruzione dei DOAC prima dell'anestesia neurassiale con la strategia PAUSE basata sulla farmacocinetica, evidenziando che PAUSE consente sospensioni più brevi dei DOAC (~60-68 ore contro 72-120 ore) senza la necessità di test di routine dei livelli del farmaco. I dati degli studi pilota PAUSE e PAUSE-2 mostrano che oltre il 94% dei pazienti ha raggiunto bassi livelli residui di DOAC (<30 ng ml⁻¹) con segnali di sanguinamento simili, riducendo al contempo la durata dell'interruzione di circa il 25%. Gli autori sottolineano che, sebbene questi risultati suggeriscano la fattibilità di una gestione meno conservativa, il rischio catastrofico ma raro di ematoma epidurale spinale giustifica una continua cautela fino a quando non saranno disponibili i risultati completi dello studio PAUSE-2.

• Per saperne di più sull'editoriale QUI.