Farmacologia clinica degli anestetici locali

Giovanni Butterworth IV

INTRODUZIONE

Sembra che l’anestesia e l’analgesia locale e regionale stiano vivendo una rinascita, come giudicato dalla partecipazione a convegni specialistici e dal sostanziale aumento dell’attività di ricerca, come evidenziato dal crescente numero di pubblicazioni scientifiche. A differenza dell’anestesia generale, in cui il meccanismo molecolare rimane oggetto di speculazione, il sito in cui i farmaci anestetici locali (LA) si legano per produrre blocchi nervosi è stato clonato e mutato. Questo capitolo si concentra sui meccanismi di anestesia ed tossicità, soprattutto perché la conoscenza di questi meccanismi aiuterà il medico a condurre un'anestesia regionale più sicura ed efficace.

Dal Compendio dell'anestesia regionale: meccanismo d'azione degli anestetici locali. Gli anestetici locali agiscono legandosi alla subunità α dei canali Na+ voltaggio-dipendenti, impedendo così la generazione e la conduzione degli impulsi nervosi. Successivamente, gli ioni Na+ non possono fluire nella cellula, interrompendo così la trasmissione dell'onda di depolarizzazione in avanzamento lungo la lunghezza del nervo. La frazione di molecole di anestetico locale è in forma ionizzata. Le molecole di anestetico locale cambiano da ionizzate a sindacalizzate in una frazione di secondo.

Dal Compendio dell'anestesia regionale: meccanismo d'azione dell'infografica sugli anestetici locali.

PREISTORIA E STORIA

Gli Incas consideravano la coca un dono del figlio del dio sole e ne limitavano l'uso alla "crosta superiore" della società. Hanno riconosciuto e utilizzato le proprietà medicinali della cocaina molto prima che il composto venisse portato in Europa per "scoprire" le sue proprietà. Gli Incas a volte trattavano il mal di testa persistente con la trapanazione e occasionalmente veniva usata la coca per facilitare questa procedura. L'anestesia locale è stata ottenuta facendo masticare foglie di coca all'operatore e applicando la polpa macerata sulla pelle e sui bordi della ferita mentre utilizzava un coltello tumi per perforare l'osso. Nel sedicesimo secolo, dopo aver sconvolto la società inca, i conquistadores iniziarono a pagare i lavoratori con pasta di cocaina.

I lavoratori generalmente arrotolavano le foglie di cocaina in palline (chiamate cocadas), legate insieme da guano o amido di mais. Queste cocada rilasciavano la cocaina a base libera in conseguenza dell'alcalinità del guano e della pratica di masticare le cocada con cenere o calce (tali composti alcalini aumentano il pH, favorendo la forma della cocaina a base libera rispetto al sale cloridrato caricato positivamente) . Questa pratica segna probabilmente la nascita della cocaina “free-basing” ed è l'antecedente storico della cocaina “rock” o “crack” così spesso abusata nelle società occidentali. La cocaina è stata riportata a Vienna da un esploratore/medico di nome Scherzer. A Vienna, il chimico Albert Niemann isolò e cristallizzò puro cloridrato di cocaina nel 1860. La Merck Company distribuì lotti di questo agente ai medici a scopo sperimentale. Sigmund Freud era il più importante di questi sperimentatori di cocaina. Freud ha esaminato il suo lavoro sperimentale in una monografia dedicata alla cocaina, Über Coca. Freud e Carl Koller (un praticante di oftalmologia) hanno preso la cocaina per via orale e hanno notato che la droga rendeva le loro lingue insensibili. Koller e Joseph Gartner hanno iniziato una serie di esperimenti utilizzando la cocaina per produrre l'anestesia topica della congiuntiva.

La nascita dell'anestesia locale e regionale risale al 1884, quando Koller e Gartner riferirono il loro successo nel produrre l'anestesia topica con cocaina dell'occhio nella rana, nel coniglio, nel cane e nell'uomo. L'uso dell'anestesia locale si diffuse rapidamente in tutto il mondo. Il chirurgo americano William Halsted al Roosevelt Hospital di New York ha riferito di aver usato la cocaina per produrre blocco del nervo mandibolare nel 1884 e di produrre un blocco del plesso brachiale meno di un anno dopo. Questi blocchi sono stati realizzati esponendo chirurgicamente i nervi, quindi iniettandoli sotto la visione diretta. Leonard Corning ha iniettato cocaina vicino alla spina dorsale dei cani, producendo quella che probabilmente è stata la prima epidurale nel 1885. L'anestesia della spina dorsale con cocaina fu eseguita per la prima volta nel 1898 da August Bier. Cocaina anestesia spinale è stato usato per trattare il dolore da cancro nel 1898. L'anestesia epidurale caudale è stata introdotta nel 1902 da Sicard e Cathelin. Birra descritto anestesia regionale endovenosa nel 1909. Nel 1911, Hirschel riportò le prime tre anestesie percutanee del plesso brachiale. Fidel Pages riferì di aver utilizzato l'anestesia epidurale per la chirurgia addominale nel 1921. La cocaina fu presto incorporata in molti altri prodotti, inclusa la formulazione originale di Coca-Cola ideata da Pemberton nel 1886. I tonici del vino e altri medicinali "brevetti" dell'epoca contenevano comunemente cocaina (Figure 1 ). Questa pratica terminò quando la cocaina fu regolamentata dal precursore della Food and Drug Administration (FDA) all'inizio del 1900.

FIGURA 1. Esempi di prodotti che incorporavano la cocaina prima che diventasse una sostanza controllata. I vini fortificati con cocaina erano particolarmente apprezzati come "tonici". (Usato con il permesso dell'Unità di ricerca sulle dipendenze, Università di Buffalo.)

CHIMICA MEDICINALE

La cocaina e tutti gli altri LA contengono un anello aromatico e un'ammina alle estremità opposte della molecola, separati da una catena di idrocarburi e un legame estere o ammidico (Figure 2 ). La cocaina, l'estere archetipico, è l'unico LA presente in natura. La procaina, il primo estere sintetico LA, fu introdotto nel 1904 da Einhorn. L'introduzione dell'ammide LA lidocaina nel 1948 fu trasformativa. La lidocaina è stata rapidamente utilizzata per tutte le forme di anestesia regionale. Successivamente sono comparsi altri LA ammidici basati sulla struttura della lidocaina (prilocaina, etidocaina). È stata introdotta una serie correlata di LA ammidici a base di 2',6'-pipecolossilide (mepivacaina, bupivacaina, ropivacaina e levobupivacaina). La ropivacaina e la levobupivacaina sono gli unici LA a singolo enantiomero (isomero ottico singolo) disponibili in commercio. Entrambi sono S(–)-enantiomeri, evitando l'aumentata tossicità cardiaca associata alle miscele racemiche e agli isomeri R(+) (questo è discusso in una sezione successiva). Tutti gli altri LA esistono come racemati o non hanno atomi di carbonio asimmetrici.

FIGURA 2. Strutture degli anestetici locali di uso comune.

BIOFISICA DEI CANALI DEL SODIO VOLTAGE-GATED E ANESTETICI LOCALI

Gli studi sui meccanismi dell'azione LA sui nervi periferici sono studi sulle interazioni tra LA e canali Na voltaggio-dipendenti perché i canali Na contengono il sito di legame LA. I canali Na sono proteine ​​integrali di membrana che avviano e propagano potenziali d'azione assoni, dendriti e tessuto muscolare; avviare e mantenere le oscillazioni del potenziale di membrana in cellule cardiache e cerebrali specializzate; e modellare e filtrare gli input sinaptici. I canali Na condividono caratteristiche strutturali con altri canali ionici voltaggio-dipendenti che esistono come tetrameri, ciascuno con sei segmenti elicoidali transmembrana (p. es., canali Ca e K voltaggio-dipendenti). I canali Na contengono una subunità α più grande e una o due subunità β più piccole, a seconda della specie e del tessuto di origine. La subunità α, il sito di conduzione ionica e di legame LA, ha quattro domini omologhi, ciascuno con sei segmenti α-elicoidali che attraversano la membrana (Figure 3 ). La superficie esterna della subunità α è fortemente glicosilata, che serve ad orientare correttamente il canale all'interno della membrana plasmatica (Figure 4 ). Gli invertebrati hanno solo uno o due geni della subunità α del canale Na e il normale ruolo fisiologico di questi canali non è chiaro (gli animali sopravvivono quando i canali non sono presenti).

FIGURA 3. Struttura "Cartoon" delle subunità del canale Na. Si noti che la subunità α ha quattro domini che contengono ciascuno sei segmenti che attraversano la membrana. (Riprodotto con il permesso di Plummer NW, Meisler MH: Evolution and diversity of mammalian sodium channel genes. Genomics. 1999 Apr 15;57(2):323-331.)

FIGURA 4. Cartone animato di un canale Na nella membrana plasmatica. Si noti che tutte e tre le subunità sono fortemente glicosilate sul lato extracellulare (vedi linee "ondulate"). Contrariamente agli anestetici locali, si noti che sia le tossine dello scorpione (ScTX) che la tetrodotossina (TTX) hanno siti di legame sulla superficie esterna del canale. Si noti inoltre che il lato citoplasmatico del canale è fosforilato. (Riprodotto con il permesso di Catterall WA: Biologia cellulare e molecolare dei canali del sodio voltaggio-dipendenti. Physiol Rev. 1992 Oct;72(4 Suppl):S15-S48.)

Gli esseri umani, al contrario, hanno nove geni attivi della subunità α del canale Na su quattro cromosomi, con espressione cellula-specifica e localizzazione di prodotti genici.10 Il Na_v 1.4 (per convenzione, i genetisti si riferiscono alle isoforme del canale Na voltaggio-dipendenti come Na_v 1.x) fornisce canali al muscolo scheletrico e al Na_v Il gene 1.5 fornisce canali al muscolo cardiaco, lasciando sette Na_v isoforme nel tessuto neurale (Tabella 1). I geni definiti contribuiscono a forme specifiche del canale Na a ciascuno degli assoni non mielinizzati, ai nodi di Ranvier negli assoni motori e ai piccoli nocicettori dei gangli della radice dorsale. Mentre tutte le subunità α del canale Na legheranno i LA in modo simile, la loro affinità per legare le neurotossine varia. Le mutazioni delle subunità α e β del canale Na portano a malattie muscolari, cardiache e neurali. Ad esempio, mutazioni ereditarie in Na_v 1.5 sono stati associati a sindrome congenita del QT lungo, sindrome di Bruguda e altre malattie del sistema di conduzione. È stato dimostrato che alcuni Na_v le isoforme proliferano nei modelli animali di dolore cronico. L'esistenza di Na specifico_v i prodotti della subunità α del gene offrono la possibilità allettante che un giorno possano essere sviluppati inibitori per ogni Na specifico_v forma della subunità α. Tali sviluppi, già in atto per alcune isoforme Nav, potrebbero rivoluzionare il trattamento del dolore cronico. Il blocco degli impulsi in una fibra nervosa richiede che una lunghezza definita del nervo diventi ineccitabile (per evitare che l'impulso "sbalzi" sul segmento bloccato). Pertanto, all'aumentare della concentrazione di LA, deve essere applicata lungo una lunghezza più breve del nervo per prevenire la conduzione dell'impulso, come mostrato in Figure 5 . Sia la conduzione normale che il modo in cui gli LA inibiscono la conduzione differiscono tra le fibre nervose mieliniche e non mielinizzate. La conduzione nelle fibre mieliniche procede a salti da un nodo di Ranvier all'altro, un processo chiamato conduzione salatoria. Per bloccare gli impulsi nelle fibre nervose mieliniche, è generalmente necessario che i LA inibiscano i canali in tre nodi di Ranvier successivi (Figure 6 ). Le fibre amieliniche, prive del meccanismo salatorio, conducono molto più lentamente delle fibre mieliniche. Le fibre amieliniche sono relativamente resistenti agli LA, nonostante il loro diametro più piccolo, a causa della dispersione dei canali del Na attraverso le loro membrane plasmatiche. Queste differenze tra le fibre nervose sorgono durante lo sviluppo quando i canali del Na iniziano a raggrupparsi nei nodi di Ranvier negli assoni mielinizzati. Il raggruppamento nodale dei canali, essenziale per la trasmissione del segnale ad alta velocità, è avviato dalle cellule di Schwann nel sistema nervoso periferico e dagli oligodendrociti nel sistema nervoso centrale (SNC). I canali Na possono esistere in almeno tre conformazioni native: "riposo", "aperto" e "inattivato", descritto per la prima volta da Hodgkin e Huxley. Durante un potenziale d'azione, i canali neuronali del Na si aprono brevemente, consentendo agli ioni Na extracellulari di fluire nella cellula, depolarizzando la membrana plasmatica. Dopo solo pochi millisecondi, i canali di Na si disattivano (dove la corrente di Na cessa). I canali Na ritornano alla conformazione a riposo con la ripolarizzazione della membrana. Il processo mediante il quale i canali passano dalle forme conduttive a quelle non conduttive è chiamato gating. Si presume che il gating derivi dai movimenti dei dipoli in risposta ai cambiamenti di potenziale. Il processo mediante il quale funzionano i canali voltaggio-dipendenti comporta probabilmente movimenti di sensori di tensione a forma di paletta all'interno del perimetro esterno del canale (Figure 7 ). La velocità dei processi di gating differisce tra Na_v Forme della subunità α: i muscoli scheletrici e le forme nervose si aprono più rapidamente rispetto alle forme cardiache.

FIGURA 5. Si noti che la concentrazione di anestetico locale richiesta per produrre il blocco nervoso diminuisce all'aumentare della lunghezza del nervo esposto all'anestetico locale. (Riprodotto con il permesso di Raymond SA, Steffensen SC, Gugino LD, et al: Il ruolo della lunghezza del nervo esposto ad anestetici locali nell'azione di blocco degli impulsi. Anesth Analg. 1989 May;68(5):563-570.)

FIGURA 6. Micrografia elettronica di un nodo di Ranvier. I canali Na sono stati immunomarcati e appaiono come granuli densi all'interno delle quattro frecce. La regione paranodale è indicata da "pn" e un astrocita è indicato da "as". (Riprodotto con il permesso di Black JA, Friedman B, Waxman SG, et al: Immunoultrastructural localization of sodium channels at nodes of Ranvier and perinodal astro-cytes in rat optic nerve. Proc R Soc Lond B Biol Sci. 1989 Oct 23;238 (1290):39-51.)

FIGURA 7. Nel modello convenzionale per il controllo della tensione, la parte sensibile alla tensione del canale scorre "dentro e fuori" la membrana. Studi più recenti sulla diffrazione dei raggi X del canale K suggeriscono che un meccanismo più appropriato è quello di strutture a forma di paletta che scorrono diagonalmente attraverso la membrana plasmatica. (Riprodotto con il permesso di Arhem P: Voltage sensing in ion channels: un mistero di 50 anni risolto? Lancet. 2004 Apr 10;363(9416):1221-1223.)

L'anestesia si verifica quando gli LA si legano ai canali del Na e inibiscono la permeabilità al Na che è alla base dei potenziali d'azione. La nostra comprensione dei meccanismi LA è stata perfezionata da diverse osservazioni chiave. Taylor ha confermato che gli LA inibiscono selettivamente i canali Na nei nervi. Strichartz ha osservato per la prima volta il blocco dipendente dall'uso con LA, mostrando l'importanza dell'apertura del canale per il legame LA. La dipendenza dall'uso (o dalla frequenza) descrive come l'inibizione LA delle correnti di Na aumenta con le depolarizzazioni ripetitive ("uso"). Treni ripetuti di depolarizzazioni aumentano la probabilità che un LA incontri un canale Na che è aperto o inattivato, con entrambe le forme che hanno una maggiore affinità per LA rispetto ai canali a riposo (Figure 8 ). Pertanto, il potenziale di membrana influenza sia la conformazione del canale Na che l'affinità del canale Na per gli LA. Il blocco dipendente dall'uso sembra importante per il funzionamento degli LA come antiaritmici e può anche essere alla base dell'efficacia delle ridotte concentrazioni di LA nella gestione del dolore. Infine, utilizzando la mutagenesi sito-diretta, Ragsdale e Wang hanno localizzato il legame LA con amminoacidi specifici in D4S6 di Na_v 1.2 e Na_v 1.4. Alcuni isomeri ottici LA conferiscono una maggiore sicurezza apparente rispetto al loro enantiomero opposto. Ad esempio, sotto tensione clamp, l'isomero R(+)-bupivacaina inibisce più potentemente le correnti di Na cardiache rispetto all'isomero S(–)-bupivacaina (levobupivacaina) (Figure 9 ). Molti altri tipi di sostanze chimiche legheranno e inibiranno anche i canali Na, inclusi anestetici generali, inibitori della sostanza P, agonisti α2-adrenergici, antidepressivi triciclici e tossine nervose. Le tossine nervose sono attualmente sottoposte a test sugli animali e sull'uomo come possibili sostituti dei LA.

FIGURA 8. Blocco dipendente dall'uso delle correnti di Na nelle fibre di Purkinje. In condizioni di controllo, ciascuno di un treno di impulsi risulta in tracciati di corrente identici. In presenza dell'anestetico locale QX222, il primo impulso ha un'ampiezza quasi della stessa dimensione delle condizioni di controllo. Ogni impulso successivo è più piccolo (picco INa ridotto), riflettendo un blocco accumulato di canali Na, fino a raggiungere un nadir. (Riprodotto con il permesso di Hanck DA, Makielski JC, Sheets MF: Kinetic effects of quaternary lidocaine block of heart sodium channels: a gating current study. J Gen Physiol. 1994 Jan;103(1):19-43.)

FIGURA 9. Potenza ridotta della S(–) bupivacaina rispetto alla R(+)-bupivacaina all'inibizione delle correnti di Na cardiache sotto il morsetto di tensione. Dopo una depolarizzazione standard di "condizionamento" di lunghezze variabili, l'isomero S(–) produce una riduzione di I/Imax inferiore rispetto all'isomero R(+). (Riprodotto con il permesso di Valenzuela C, Snyders DJ, Bennett PB, et al: Blocco stereoselettivo dei canali del sodio cardiaco da bupivacaina nei miociti ventricolari di cavia. Circolazione. 1995 novembre 15; 92 (10): 3014-3024.)

FARMACODINAMICA ANESTETICA LOCALE

Nella pratica clinica, gli LA sono tipicamente descritti dalla loro potenza, durata d'azione, velocità di insorgenza e tendenza al blocco nervoso sensoriale differenziale. Queste proprietà non vengono ordinate in modo indipendente.

Potenza e durata

La potenza di blocco dei nervi degli LA aumenta con l'aumento del peso molecolare e con l'aumento della solubilità dei lipidi. Gli LA più grandi e più lipofili permeano le membrane nervose più facilmente e legano i canali del Na con maggiore affinità. Ad esempio, etidocaina e bupivacaina hanno una maggiore solubilità e potenza lipidica rispetto a lidocaina e mepivacaina, alle quali sono strettamente correlate chimicamente.

Gli LA più liposolubili sono relativamente insolubili in acqua, altamente legati alle proteine ​​nel sangue, meno facilmente rimossi dal flusso sanguigno dalle membrane nervose e più lentamente "lavati via" dai nervi isolati in vitro. Pertanto, una maggiore solubilità lipidica è associata a un aumento del legame proteico nel sangue, a una maggiore potenza e a una maggiore durata d'azione. L'entità e la durata dell'anestesia possono essere correlate al contenuto di LA dei nervi negli esperimenti sugli animali. Negli animali, i blocchi di maggiore profondità e durata derivano da volumi più piccoli di LA più concentrati, rispetto a volumi maggiori di LA meno concentrati.

Velocità di esordio

Molti libri di testo e articoli di revisione affermano che l'inizio dell'anestesia nei nervi isolati rallenta con l'aumento della solubilità lipidica di LA e l'aumento del pKa (Tabella 2). A qualsiasi pH, la percentuale di molecole di LA presenti nella forma scarica, in gran parte responsabili della permeabilità della membrana, diminuisce all'aumentare del pKa. Tuttavia, dei due LA a insorgenza più rapida, l'etidocaina è altamente liposolubile e la cloroprocaina ha un pKa maggiore di quello di altre LA. Infine, la velocità di insorgenza di LA è associata alla velocità di diffusione acquosa, che diminuisce all'aumentare del peso molecolare.

Blocco nervoso sensoriale differenziale

L'anestesia regionale e la gestione del dolore verrebbero trasformate da un LA che inibirebbe selettivamente la trasmissione del dolore lasciando intatte altre funzioni. Tuttavia, un'anestesia sensoriale sufficiente per l'incisione cutanea di solito non può essere ottenuta senza compromissione motoria. Come dimostrato per la prima volta da Gasser ed Erlanger nel 1929, tutti i LA bloccheranno le fibre più piccole (diametro) a concentrazioni inferiori rispetto a quelle necessarie per bloccare le fibre più grandi dello stesso tipo. Come gruppo, le fibre non mieliniche sono resistenti ai LA rispetto alle fibre mieliniche A-δ più grandi. La bupivacaina e la ropivacaina sono relativamente selettive per le fibre sensoriali. La bupivacaina produce un blocco sensoriale più rapido rispetto a quello motorio, mentre la mepivacaina chimica strettamente correlata non mostra un esordio differenziale durante i blocchi del nervo mediano.Figure 10 ). Una vera anestesia differenziale può essere possibile quando gli antagonisti selettivi dell'isoforma Nav diventano disponibili. È stato riscontrato che alcune isoforme di Nav sono prevalenti nei gangli della radice dorsale e (come notato in precedenza) le popolazioni relative di varie isoforme di Nav possono cambiare in risposta a vari stati di dolore.

FIGURA 10. Insorgenza differenziale del blocco del nervo mediano con bupivacaina 0.3% (bup), ma non con mepivacaina 1% (mep). Si noti che il potenziale d'azione motorio composto (CMAP) è inibito meno del potenziale d'azione del nervo sensoriale (SNAP) durante l'inizio del blocco della bupivacaina in questi soggetti volontari normali. Allo stato stazionario (20 min), CMAP e SNAP sono inibiti in modo comparabile. D'altra parte, la mepivacaina ha prodotto un'inibizione più rapida sia di CMAP che di SNAP e non si è verificato un inizio differenziale del blocco. (Riprodotto con il permesso di Butterworth J, Ririe DG, Thompson RB, et al: Differential onset of median nerve block: confronto randomizzato, in doppio cieco di mepivacaina e bupivacaina in volontari sani. Br J Anaesth. 1998 ottobre; 81 (4): 515-521.)

Altri fattori che influenzano l'attività anestetica locale

Molti fattori influenzano la capacità di un dato LA di produrre un'adeguata anestesia regionale, inclusa la dose, il sito di somministrazione, additivi, temperatura e gravidanza. All'aumentare della dose di LA, la probabilità di successo e la durata dell'anestesia aumentano, mentre il ritardo di insorgenza e la tendenza al blocco differenziale diminuiscono. In generale, l'inizio più rapido e la durata più breve dell'anestesia si verificano con iniezioni spinali o sottocutanee; con i blocchi del plesso si ottengono un inizio più lento e una durata maggiore.

L'adrenalina viene spesso aggiunta alle soluzioni di LA per causare vasocostrizione e fungere da marker per l'iniezione intravascolare. L'adrenalina e altri α1-agonisti aumentano la durata dei LA in gran parte prolungando e aumentando le concentrazioni intraneurali di LA. Il flusso sanguigno viene ridotto solo brevemente e il blocco persiste molto tempo dopo che l'effetto α1-adrenergico sul flusso sanguigno si è dissipato. Altre aggiunte popolari di LA includono clonidina, NaHCO3, oppioidi, desametasone e ialuronidasi. Gli anestetici locali non caricati hanno una potenza apparente maggiore a pH basico, dove una frazione aumentata di molecole di LA è scarica, rispetto a pH più acido (Figure 11 ). Le basi LA non caricate si diffondono attraverso le guaine nervose e le membrane più facilmente rispetto alle LA cariche, accelerando l'inizio dell'anestesia. Alcuni studi clinici hanno dimostrato che l'aggiunta di bicarbonato di sodio ha avuto un'azione incoerente durante il blocco nervoso clinico; tuttavia, non tutti gli studi hanno dimostrato un inizio più rapido dell'anestesia. Si potrebbe prevedere che il bicarbonato avrebbe il suo maggiore effetto se aggiunto a soluzioni di LA a cui è stata aggiunta l'adrenalina dal produttore. Tali soluzioni sono più acide delle soluzioni LA "normali" (prive di epinefrina) per aumentare la durata di conservazione. Il bicarbonato riduce la durata della lidocaina negli animali. Curiosamente, una volta che i LA ottengono l'accesso al lato citoplasmatico del canale Na, gli ioni H+ potenziano il blocco dipendente dall'uso. È possibile ottenere un marcato prolungamento dell'anestesia locale incorporando gli LA nei liposomi, come è stato fatto con la bupivacaina in alcune formulazioni.

FIGURA 11. La potenza della procaina nell'inibire i potenziali d'azione dei composti nei nervi sciatici di rana isolati è notevolmente aumentata a pH 9.2 rispetto a pH 7.4. (Riprodotto con il permesso di Butterworth JF, Lief PA, Strichartz GR: L'attività anestetica locale pH-dipendente del dietilamminoetanolo, un metabolita della procaina. Anesthesiology. 1988 Apr;68(4):501-506.)

Le donne incinte e gli animali gravidi dimostrano una maggiore suscettibilità neurale ai LA. Inoltre, la diffusione dell'anestesia neuroassiale probabilmente aumenta durante la gravidanza a causa della diminuzione del volume del liquido cerebrospinale toracolombare.

CONCENTRAZIONI SANGUE E FARMACOCINETICA

Le concentrazioni di picco di LA variano in base al sito di iniezione (Figure 12 ). Con la stessa dose di LA, blocchi intercostali producono costantemente concentrazioni di picco di LA maggiori di epidurale o blocchi del plesso. Come è stato recentemente discusso da altri, ha poco senso parlare di dosi "massime" di LA se non in riferimento a una specifica procedura di blocco nervoso, poiché i livelli ematici di picco variano ampiamente a seconda del sito del blocco. Nel sangue, tutti gli LA sono parzialmente legati alle proteine, principalmente alla glicoproteina acida α1 e secondariamente all'albumina.

L'affinità per la glicoproteina α1-acida è correlata all'idrofobicità di LA e diminuisce con la protonazione (acidità). L'entità del legame proteico è influenzata dalla concentrazione di glicoproteina acida α1. Sia il legame proteico che la concentrazione proteica diminuiscono durante la gravidanza. Durante l'infusione a lungo termine di combinazioni di LA e LA-oppioidi, le concentrazioni di proteine ​​leganti LA aumentano progressivamente. Vi è un notevole assorbimento di primo passaggio di LA da parte dei polmoni e studi sugli animali suggeriscono che i pazienti con shunt cardiaco da destra a sinistra possono essere dovrebbe dimostrare Tossicità LA dopo piccole dosi di bolo endovenoso.

FIGURA 12. Picco delle concentrazioni ematiche di anestetici locali dopo varie forme di anestesia regionale. Si noti che i blocchi intercostali determinano costantemente le maggiori concentrazioni di anestetico locale nel sangue, che i blocchi del plesso determinano le minori concentrazioni di anestetico locale nel sangue e che le tecniche epidurale/caudale sono nel mezzo. (Riprodotto con il permesso di Covino BG, Vassallo HG: Local Anestetics: Mechanisms of Action and Clinical Use. Grune & Stratton; 1976.)

Gli esteri subiscono una rapida idrolisi nel sangue, catalizzata da esterasi non specifiche. La procaina e la benzocaina vengono metabolizzate in acido para-aminobenzoico (PABA), la specie alla base dell'anafilassi di questi agenti. Dosi più elevate di benzocaina, tipicamente per anestesia topica per endoscopia, possono portare a livelli di metaemoglobinemia pericolosi per la vita. Le ammidi subiscono un metabolismo nel fegato. La lidocaina subisce N-deal-chilazione ossidativa (dai citocromi CYP 1A2 e CYP 3A4 a monoetilglicina xiliduro e glicina xiliduro). Anche bupivacaina, ropivacaina, mepivacaina ed etidocaina subiscono N-dealchilazione e idrossilazione. La prilocaina viene idrolizzata in o-toluidina, l'agente che causa la metaemoglobinemia. Ci si può aspettare che dosi di prilocaina di appena 400 mg negli adulti in forma producano concentrazioni di metaemoglobinemia sufficientemente grandi da causare cianosi clinica. La clearance dell'ammide LA è fortemente dipendente dal flusso sanguigno epatico, dall'estrazione epatica e dalla funzione enzimatica; pertanto, la clearance dell'ammide LA è ridotta da fattori che riducono il flusso sanguigno epatico, come il recettore β-adrenergico o i bloccanti del recettore H2, e da insufficienza cardiaca o epatica. La disposizione degli LA ammidici è alterata in gravidanza a causa dell'aumento della gittata cardiaca, del flusso sanguigno epatico e della clearance, nonché del menzionato declino del legame proteico. L'insufficienza renale tende ad aumentare il volume di distribuzione degli LA ammidici e ad aumentare l'accumulo di sottoprodotti metabolici degli LA estere e ammidici. Teoricamente, il deficit di colinesterasi e gli inibitori della colinesterasi dovrebbero aumentare il rischio di tossicità sistemica da estere LA; tuttavia, non ci sono segnalazioni cliniche di conferma. Alcuni farmaci inibiscono vari citocromi responsabili del metabolismo di LA; tuttavia, l'importanza degli inibitori del citocromo varia a seconda delle specie LA specifiche. I β-bloccanti e i bloccanti dei recettori H2 inibiscono il CYP 2D6, che può contribuire alla riduzione del metabolismo dell'ammide LA. Itraconazolo non ha effetto sul flusso sanguigno epatico, ma inibisce l'eliminazione del CYP 3A4 e della bupivacaina del 20%-25. La ropivacaina è idrossilata dal CYP 1A2 e metabolizzata a 2′,6′-pipecolossilide dal CYP 3A4. L'inibizione della fluvoxamina del CYP 1A2 riduce la clearance della ropiva-caina del 70%. D'altra parte, la co-somministrazione con potenti inibitori del CYP 3A4 (ketoconazolo, itraconazolo) ha solo un piccolo effetto sulla clearance della ropivacaina.

EFFETTI COLLATERALI TOSSICI DIRETTI

È un presupposto comune, ma fuorviante, che tutte le azioni di LA, inclusi gli effetti collaterali tossici, derivino dall'interazione con i canali del Na voltaggio-dipendenti. Ci sono abbondanti prove che gli LA legheranno molti altri bersagli oltre ai canali Na, inclusi i canali K e Ca voltaggio-dipendenti, i canali KATP, gli enzimi, i recettori N-metil-D-aspartato, i recettori β-adrenergici, la modulazione mediata dalla proteina G dei canali K e Ca e dei recettori nicotinici dell'acetilcolina. Il legame di LA con uno o tutti questi altri siti potrebbe essere alla base della produzione di LA spinale or analgesia epidurale e potrebbe contribuire ad effetti collaterali tossici.

Effetti collaterali del sistema nervoso centrale

La tossicità dell'anestetico locale sul SNC deriva dal blocco selettivo dell'inibizione delle vie eccitatorie nel SNC, producendo una sequenza stereotipata di segni e sintomi man mano che la concentrazione di LA nel sangue aumenta gradualmente (Tabella 3). Con l'aumento delle dosi di LA, possono insorgere convulsioni nell'amigdala. Con un ulteriore dosaggio di LA, l'eccitazione del SNC progredisce verso la depressione del SNC e l'eventuale arresto respiratorio. Gli LA più potenti (al blocco nervoso) producono convulsioni a concentrazioni ematiche più basse e a dosi più basse rispetto agli LA meno potenti. Negli studi sugli animali, sia l'acidosi metabolica che quella respiratoria hanno ridotto la dose convulsiva di lidocaina.

Tossicità cardiovascolare

Negli esperimenti di laboratorio, la maggior parte dei LA non produrrà tossicità cardiovascolare (CV) fino a quando la concentrazione ematica non supererà tre volte quella necessaria per produrre convulsioni; tuttavia, ci sono segnalazioni cliniche di tossicità simultanea del SNC e CV con bupivacaina (Tabella 4). Nei cani, le dosi sovraconvulsivanti di bupivacaina producono più comunemente aritmie rispetto alle dosi sovraconvulsivanti di ropivacaina e lidocaina. I LA producono segni CV di eccitazione del SNC (aumento della frequenza cardiaca, pressione arteriosa e gittata cardiaca) a concentrazioni inferiori rispetto a quelle associate alla depressione cardiaca. L'ipocapnia riduce i cambiamenti indotti dalla ropivacaina nei segmenti ST e la contrattilità del ventricolo sinistro.

Gli anestetici locali legano e inibiscono i canali del Na cardiaci (Na_v 1.5 isoforma). La bupivacaina si lega più avidamente e più a lungo della lidocaina ai canali del Na cardiaci. Come notato in precedenza, alcuni isomeri ottici R(+) legano i canali del Na cardiaci più avidamente degli isomeri ottici S(–). Queste osservazioni di laboratorio hanno portato allo sviluppo clinico di levobupivacaina e ropivacaina. Gli anestetici locali inibiscono la conduzione nel cuore con lo stesso ordine di potenza del blocco nervoso. Gli anestetici locali producono depressione miocardica dose-dipendente, probabilmente a causa dell'interferenza con i meccanismi di segnalazione del Ca all'interno del muscolo cardiaco. Questi anestetici legano e inibiscono i canali del Ca e del K voltaggio-dipendenti a concentrazioni maggiori di quelle in cui il legame ai canali del Na è massimo. I LA legano i recettori β-adrenergici e inibiscono la formazione di adenosina monofosfato ciclico (AMP) stimolato dall'adrenalina. Nei ratti, l'ordine di classificazione per la tossicità cardiaca sembra essere bupivacaina > levobupivacaina > ropivacaina. Nei cani, la lidocaina era la meno potente e la bupivacaina e la levobupivacaina erano più potenti della ropivacaina nell'inibire la funzione ventricolare sinistra, come valutato dall'ecocardiografia.Tabella 5). Nei cani, sia la stimolazione elettrica programmata che la rianimazione con adrenalina hanno suscitato più aritmie dopo bupivacaina e levobupivacaina rispetto alla somministrazione di lidocaina o ropivacaina. Il meccanismo con cui viene prodotta la tossicità CV può dipendere da quale LA è stata somministrata. Quando gli LA venivano somministrati al punto di estrema ipotensione, i cani che ricevevano lidocaina potevano essere rianimati ma richiedevano un'infusione continua di adrenalina per contrastare la depressione miocardica indotta da LA. Al contrario, molti cani che ricevevano bupivacaina o levobupivacaina fino al punto di estrema ipotensione non potevano essere rianimati. Dopo bupivacaina, levobupivacaina o ropivacaina, i cani che potevano essere defibrillati spesso non richiedevano terapia aggiuntiva. Allo stesso modo, nei suini, confrontando la lidocaina con la bupivacaina, il rapporto di potenza per la depressione miocardica era 1:4, mentre era 1:16 per l'aritmia. I LA producono la dilatazione della muscolatura liscia vascolare a concentrazioni cliniche. La cocaina è l'unico LA che produce costantemente vasocostrizione locale.

Reazioni allergiche

Le vere reazioni immunologiche ai LA sono rare. Le iniezioni endovenose accidentali di LA a volte vengono erroneamente diagnosticate come reazioni allergiche. La vera anafilassi appare più comune con gli LA estere che vengono metabolizzati direttamente in PABA rispetto ad altri LA. Alcuni pazienti possono reagire ai conservanti, come il metil-paraben, inclusi con gli LA. Diversi studi hanno dimostrato che i pazienti inviati per la valutazione di un'apparente allergia al LA, anche dopo aver mostrato segni o sintomi di anafilassi, non dimostrano quasi mai una vera allergia al LA che è stato somministrato. D'altra parte, il test cutaneo di Los Angeles ha un eccellente valore predittivo negativo. In altre parole, anche il 97% dei pazienti che non rispondono al test cutaneo di Los Angeles non avrà una reazione allergica al LA in ambito clinico.

Effetti neurotossici

Durante gli anni '1980, la 2-cloroprocaina (a quel tempo formulata con metabisolfito di sodio a un pH relativamente acido) produceva occasionalmente la sindrome della cauda equina a seguito di un'iniezione intratecale accidentale di grandi dosi durante il tentativo di somministrazione epidurale. Se la "tossina" sia 2-cloroprocaina o metabisolfito di sodio rimane incerto: la 2-cloroprocaina è ora in fase di test come sostituto della lidocaina nell'anestesia spinale umana e una serie di pubblicazioni suggerisce che potrebbe essere sicura ed efficace. Allo stesso tempo, altri ricercatori hanno collegato le reazioni neurotossiche negli animali a grandi dosi di 2-cloro-roprocaina piuttosto che al metabisolfito. C'è anche controversia sui sintomi neurologici transitori e sui deficit sacrali persistenti dopo l'anestesia spinale con lidocaina. I rapporti e la controversia hanno convinto molti medici ad abbandonare l'anestesia spinale con lidocaina. A differenza di altre soluzioni spinali LA, la lidocaina 5% interrompe permanentemente la conduzione quando applicata a nervi isolati o neuroni isolati. Questo può essere il risultato di aumenti indotti dalla lidocaina nel calcio intracellulare e non sembra coinvolgere il blocco del canale Na. Sebbene sia impossibile "dimostrare la sicurezza", numerosi studi suggeriscono che la cloroprocaina o la mepivacaina possono essere sostituite alla lidocaina per brevi anestesie spinali.

Trattamento della tossicità da anestetico locale

Il trattamento delle reazioni avverse LA dipende dalla loro gravità. Le reazioni minori possono essere lasciate terminare spontaneamente. Le convulsioni indotte da LA dovrebbero essere gestite mantenendo una pervietà delle vie aeree e fornendo ossigeno. Le convulsioni possono essere risolte con midazolam per via endovenosa (0.05–0.10 mg/kg) o propofol (0.5–1.5 mg/kg) o una dose paralitica di succinilcolina (0.5–1 mg/kg), seguita da ventilazione con sacca e maschera (o intubazione tracheale). La depressione LA CV manifestata da ipotensione moderata, può essere trattata mediante infusione di liquidi per via endovenosa e vasopressori (fenilefrina 0.5–5 μg/kg/min, noradrenalina 0.02–0.2 μg/kg/min o vasopressina 40 μg EV). Se è presente insufficienza miocardica, può essere necessaria adrenalina (1–5 μg/kg in bolo EV). Quando la tossicità progredisce fino all'arresto cardiaco, le linee guida per il trattamento della tossicità LA sviluppate dall'American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine (ASRA) sono ragionevoli e certamente preferibili agli schemi di rianimazione caotica identificati in un'indagine nazionale prima della pubblicazione del orientamento. Ha senso che l'amiodarone venga sostituito alla lidocaina e, sulla base di esperimenti su più animali, che inizialmente vengano utilizzate dosi più piccole e incrementali di epinefrina anziché boli da 1 mg. Gli esperimenti sugli animali e le relazioni cliniche dimostrano la notevole capacità dell'infusione di lipidi di rianimare dall'arresto cardiaco indotto dalla bupivacaina (Figure 13 ).Dato lo stato quasi non tossico dell'infusione di lipidi, non si può addurre un argomento convincente per negare questa terapia a un paziente che richiede la rianimazione per intossicazione da Los Angeles. Con la bupivacaina che non risponde alla tossicità cardiaca deve essere preso in considerazione il bypass cardiopolmonare. Sembra che la minaccia di una grave tossicità sistemica da anestetico locale possa essere in declino, sia per un trattamento migliore che per cambiamenti nelle tecniche. Una minoranza sosterrebbe che il rischio è stato sopravvalutato fin dall'inizio, almeno in mani esperte. Molti professionisti ritengono che la guida ecografica durante i blocchi nervosi periferici abbia portato a pratiche più sicure e meno rischi. Sebbene questo punto di vista rimanga controverso, ci sono studi che supportano questa convinzione.

FIGURA 13. R: A un ratto anestetizzato viene somministrata bupivacaina 15 mg/kg come indicato. La pressione arteriosa diminuisce rapidamente fino all'arresto cardiaco. Viene praticata la rianimazione cardiopolmonare (RCP), ma non si osserva pressione arteriosa quando viene interrotta la RCP. B: Viene condotto lo stesso esperimento, ma viene somministrato un bolo di lipidi; si noti che la pressione arteriosa non viene mai persa (nonostante venga utilizzata la stessa dose di bupivacaina) e che l'arresto cardiaco non ne consegue. (Riprodotto con il permesso di Weinberg G: Concetti attuali nella rianimazione di pazienti con tossicità cardiaca da anestetico locale. Reg Anesth Pain Med. 2002 Nov-Dec;27(6):568-575.)

SOMMARIO

Dopo più di un secolo di utilizzo nella medicina occidentale, le LA rimangono strumenti importanti per il medico del ventunesimo secolo. I blocchi nervosi periferici sono quasi certamente il risultato dell'inibizione LA dei canali del Na voltaggio-dipendenti nelle membrane neuronali. I meccanismi dell'anestesia spinale ed epidurale rimangono incompleti. La dose appropriata e sicura di LA varia con la specifica procedura di blocco nervoso. I meccanismi attraverso i quali differenti LA producono tossicità CV probabilmente variano: gli agenti più potenti (p. es., bupivacaina) possono produrre aritmie attraverso un'azione del canale Na, mentre gli agenti meno potenti (p. es., lidocaina) possono produrre depressione miocardica attraverso altre vie. I timori sulla tossicità sistemica di LA sono diminuiti con LA più sicure, pratiche di anestesia regionale più sicure e trattamenti migliorati. Vi è un rinnovato sforzo per produrre formulazioni anestetiche locali a rilascio ritardato clinicamente applicabili per estendere la durata dei LA attualmente disponibili.

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