Tossicità sistemica anestetica locale

Marina Gitman, Michael Fettiplace e Guy Weinberg

INTRODUZIONE

L'introduzione della cocaina come prima Anestetico locale (LA) alla fine del diciannovesimo secolo fu presto accompagnata da segnalazioni sulla sua tossicità sistemica. I sintomi di tossicità sono stati spesso descritti come convulsioni o insufficienza respiratoria, ma alcuni casi includevano anche resoconti di effetti cardiaci avversi. Spesso la tossicità sistemica dell'anestetico locale (LAST) letale è stata trattata con caffeina, ammoniaca o persino etere ipodermico. Lo sviluppo della procaina nel 1904 non risolse il problema della tossicità sistemica e il Comitato per lo studio degli effetti tossici degli anestetici locali pubblicò un rapporto di 43 casi fatali legati all'uso di LA. L'identificazione dei fattori che contribuiscono, l'enfasi sulla prevenzione e l'eliminazione quasi completa della cocaina dalla pratica clinica hanno contribuito a ridurre l'incidenza di LAST per quasi 50 anni.

Tuttavia, la sintesi di LA liposolubili ad azione prolungata come la bupivacaina alla fine degli anni '1950 con le successive segnalazioni associate di LAST ha portato al ritorno di LAST letale. Questi includevano molteplici casi di morte fetale associata a blocchi del nervo paracervicale, fibrillazione ventricolare dopo un blocco nervoso interscalenico, e quello che è considerato il caso “sentinella” di un giovane che ha subito un arresto cardiaco dopo un blocco del nervo caudale. I decenni successivi sono stati afflitti da resoconti isolati che descrivevano un problema comune: la morte cardiovascolare (CV) associata a LAST che era particolarmente resistente alle misure di rianimazione disponibili, come i vasopressori (p. es., epinefrina) e la defibrillazione.

MECCANISMO DI TOSSICITÀ ANESTETICA LOCALE

Gli anestetici locali sono generalmente sicuri ed efficaci se limitati al sito di terapia, come l'infiltrazione di tessuti, vicino a un nervo o a un plesso nervoso. Tuttavia, se una grande quantità di LA raggiunge la circolazione sistemica, i livelli ematici e tissutali sovraterapeutici possono causare tossicità. Questo transito nel sangue può essere dovuto a un'iniezione intravascolare involontaria o all'assorbimento vascolare dalla diffusione locale. Nel sito target, gli LA riducono il flusso di ioni sodio attraverso i canali del sodio voltaggio-dipendenti da una combinazione di una maggiore barriera energetica e ostacolo sterico. Questo blocco nervoso si verifica dal lato intracellulare e richiede che i LA si muovano prima attraverso il doppio strato lipidico. I LA bloccano anche i canali del calcio e altri canali a concentrazioni simili. A concentrazioni più basse, la segnalazione della proteina chinasi del blocco nervoso LAs indotta dal fattore di necrosi tumorale α. A concentrazioni più elevate, gli LA possono inibire altri canali, enzimi e recettori, inclusa la traslocasi carnitina-acilcarnitina nei mitocondri.

Scopri di più meccanismo d'azione degli anestetici locali

Sebbene non vi sia un chiaro consenso, la tossicità cardiaca è probabilmente causata dalla combinazione di disfunzione elettrofisiologica e contrattile. Rispetto ad altri LA di uso clinico comune, la bupivacaina è più lipofila e ha una maggiore affinità per i canali del sodio voltaggio-dipendenti. Queste qualità possono contribuire al suo profilo cardiotossico. Da notare che la tossicità può verificarsi a concentrazioni sieriche inferiori al previsto perché gli LA si accumulano nei mitocondri e nel tessuto cardiaco con un rapporto di circa 6:1 (o maggiore) rispetto al plasma.

Dal Compendio di Anestesia Regionale: Meccanismi di infografica sulla tossicità sistemica dell'anestetico locale.

DIAGNOSI E FATTORI CONTRIBUTORI

La presentazione tipica di LAST di solito inizia con sintomi e segni prodromici, come intorpidimento periorale, acufene, agitazione, disartria e confusione. Questi possono essere seguiti da disturbi più gravi del sistema nervoso centrale (SNC) come convulsioni e coma. Possono verificarsi anche alterazioni cardiovascolari, che inizialmente si manifestano con ipertensione e tachicardia, poi bradicardia e ipotensione, con progressione a complicanze più gravi, comprese aritmie ventricolari e asistolia. La maggior parte degli eventi avversi si verifica entro 1 minuto dopo l'iniezione di LA, ma non tutti i casi seguono questo schema. La tossicità può avere un esordio ritardato di oltre 1 ora dopo l'iniezione e può manifestarsi come disfunzione CV isolata o come una combinazione di segni CNS e CV senza la classica progressione.

Le variabili che aumentano il rischio di tossicità includono il tipo di LA e la dose, il sito di iniezione, le comorbidità del paziente, gli estremi di età e la massa muscolare ridotta o di dimensioni ridotte. La lipofilia di un LA è associata a tossicità. Gli LA più lipofili come la bupivacaina hanno un rischio maggiore di tossicità rispetto agli LA meno lipofili come la mepivacaina e la lidocaina.
Una dose totale più elevata e il rapporto dose-peso del farmaco possono potenzialmente aumentare la possibilità di ULTIMO. In particolare, il muscolo scheletrico funge da deposito per LA ad assorbimento sistemico, che può spiegare il rischio clinico di LAST in pazienti diminutivi la cui massa muscolare è sostanzialmente inferiore al normale. Di conseguenza, i blocchi nervosi e gli anestetici epidurali che richiedono dosi maggiori comportano un rischio intrinseco per tali pazienti. Ad esempio, i blocchi nervosi bilaterali del piano del trasverso dell'addome eseguiti con fino a 40 ml di ropivacaina allo 0.5% possono comportare un'aumentata incidenza di tossicità locale.

Infine, ma non meno importante, anche il sito di iniezione contribuisce al rischio di diffusione vascolare del farmaco. L'insegnamento classico secondo cui l'assorbimento vascolare degli LA è più alto blocchi nervosi intercostali seguito da epidurale e le iniezioni del plesso brachiale corrispondono ai dati clinici che dimostrano che la più alta incidenza di LAST si verifica con blocchi nervosi paravertebrali, seguito da blocchi nervosi dell'estremità superiore e del tronco/estremità inferiore.

I fattori di rischio dipendenti dal paziente includono la disfunzione d'organo, il livello sierico delle proteine ​​leganti e l'età. Preesistente malattie cardiache può rendere i pazienti più inclini agli effetti aritmogeni e depressivi del miocardio dei LA. Si consiglia estrema cautela per i pazienti con insufficienza cardiaca scompensata, patologia valvolare grave o funzione ventricolare depressa. La disfunzione epatica o renale può comportare una diminuzione del metabolismo e della clearance e un livello più elevato di farmaco circolante. Inoltre, l'insufficienza epatica/renale, la malnutrizione o qualsiasi altro processo patologico che si traduce in una diminuzione del livello sierico di albumina possono aumentare indirettamente il livello del farmaco libero per una data dose.

I pazienti agli estremi dell'età sono più suscettibili alla tossicità, una scoperta che può essere correlata a una serie di fattori. Il anziano hanno maggiori probabilità di avere disfunzioni d'organo, che contribuiranno alla tossicità. Inoltre, sia i pazienti anziani che quelli pediatrici possono avere una massa muscolare ridotta e, in quanto tali, hanno maggiori probabilità di ricevere una dose più elevata di farmaco per il loro peso. La maggior parte dei bambini viene anestetizzata quando viene posizionato un blocco nervoso, quindi i primi sintomi verranno ignorati e uno squilibrio del SNC/cardiaco più grave potrebbe essere il primo segno di tossicità.

Dal Compendio dell'anestesia regionale: sintomi, diagnosi e trattamento dell'infografica sulla tossicità sistemica dell'anestetico locale.

PREVENZIONE DI TOSSICITÀ

L'anestesia neuroassiale e i blocchi dei nervi periferici (PNB) sono le procedure più comunemente eseguite che richiedono l'uso di LA. Il basso volume di farmaco richiesto per la somministrazione intratecale rappresenta raramente un problema. Tuttavia, l'alto volume richiesto per anestesia epidurale e PNB aumenta il rischio di LAST. I dati attualmente disponibili indicano che l'incidenza di LAST associato ai PNB è diminuita da 1.6–2/1000 negli anni '1990 a 0.08–0.98/1000 tra il 2003 e il 2013. In effetti, uno studio recente non ha osservato casi di LAST con più di 9000 PNB in un periodo di 6 anni. Allo stesso modo, l'incidenza di LAST con anestesia epidurale è diminuita da 9.75/1000 all'inizio degli anni '1980 a 0.1–1.2/1000 negli anni '1990 ed è rimasta a 0.1/1000 nel 2003.

Mentre ampi studi sulla popolazione sono per lo più limitati a epidurali e PNB, ci sono numerosi rapporti che descrivono LAST con altri tipi di anestesia locale. Ad esempio, con la recente popolarità di un blocco nervoso del piano trasverso dell'addome per le procedure addominali, ci sono stati diversi casi di LAST dopo che questi blocchi nervosi sono stati eseguiti per tagli cesarei.

La tossicità neurologica è stata descritta anche dopo l'uso topico di LA, che gli anestesisti usano frequentemente prima della strumentazione delle vie aeree per intubazione da sveglio. Questo è probabilmente sottostimato perché i sintomi neurologici possono essere lievi (intorpidimento periorale, acufene, agitazione) e mascherati dalla sedazione preoperatoria che precede l'induzione dell'anestesia generale che segue immediatamente l'intubazione da sveglio.

Tra le cause occasionali di LAST al di fuori del consueto scopo di un anestesista blocchi nervosi retrobulbari per chirurgia oftalmologica e blocchi del nervo alveolare inferiore per le procedure odontoiatriche. La tossicità da un blocco nervoso retrobulbare è causata dalla diffusione subaracnoidea dell'anestetico che causa l'anestesia del tronco cerebrale; che può manifestarsi come stato mentale alterato, apnea e convulsioni. Rapporti specifici di LAST dopo blocchi del nervo alveolare inferiore sono rari, ma è chiaramente un rischio potenziale. L'area riccamente vascolare dello spazio pterigomandibolare aumenta il rischio di posizionamento dell'ago intravascolare, che può raggiungere il 15.3% anche tra chirurghi orali esperti. Infine, vi è un recente aumento dell'utilizzo dei blocchi nervosi regionali nelle strutture del pronto soccorso e le corrispondenti segnalazioni di LAST al pronto soccorso, ma la portata di questo problema è attualmente sconosciuta.

TRATTAMENTO

Attualmente, i tre pilastri del trattamento LAST consistono nella gestione delle crisi, nel supporto vitale cardiaco avanzato (ACLS) e nella pronta somministrazione di un'emulsione lipidica al 20%. Per i pazienti emodinamicamente stabili con attività epilettica isolata, possono essere utilizzate benzodiazepine per via endovenosa. Piccole dosi di propofol sono considerate da alcuni un'alternativa accettabile per il controllo delle crisi, ma possono peggiorare la disfunzione cardiaca che può svilupparsi con LAST. L'ossigeno supplementare è appropriato per tutti i pazienti che mostrano segni di LAST, ma per i pazienti con apnea, aritmie emodinamicamente instabili o arresto cardiaco, è necessaria una gestione delle vie aeree immediata e più aggressiva o supporto circolatorio. Gli obiettivi sono mantenere la ventilazione polmonare e un'adeguata perfusione d'organo con sangue ben ossigenato ed evitare un'ulteriore acidosi fino all'inizio della terapia con emulsione lipidica.

Prima dell'introduzione della rianimazione con emulsione lipidica, il trattamento della tossicità cardiaca grave era limitato all'ACLS e al bypass cardiopolmonare. L'uso di vasopressori durante la rianimazione ha potenzialmente peggiorato l'acidosi e le aritmie. In alcuni casi era stato utilizzato il bypass cardiopolmonare; sfortunatamente, non tutti gli ospedali hanno questa capacità. L'idea che una sostanza ricca di lipidi abbia il potenziale per invertire gli effetti di alcuni farmaci è iniziata negli anni '1960, quando diversi esperimenti su animali hanno dimostrato che la somministrazione endovenosa di un'emulsione oleosa diminuiva la durata d'azione del tiopentale o diminuiva la frazione libera di clorpromazina in sangue. Per fortuna, nel 1997, il caso di LAST in una giovane donna con acidemia isovalerica e carenza di carnitina ha ispirato una serie di esperimenti sugli animali. La carnitina è necessaria per il trasporto degli acidi grassi nei mitocondri per la β-ossidazione e l'accumulo di acilcarnitine citoplasmatiche (p. es., durante l'ischemia miocardica) è associato ad aritmie. Quindi, Weinberg et al hanno ipotizzato che sovraccaricare le cellule con acidi grassi esogeni mediante l'infusione di un'emulsione lipidica aggraverebbe la tossicità di LA. Sorprendentemente, si è visto il contrario. L'infusione di un'emulsione grassa ha ridotto e persino invertito la tossicità di LA.

Nel 2006 è stata segnalata la prima rianimazione riuscita di un paziente umano con un'emulsione lipidica. Da allora, ci sono stati molti rapporti clinici che descrivono un'efficace inversione di LAST negli adulti e nei bambini. Il trattamento della tossicità con un'emulsione lipidica per via endovenosa è stato definito terapia di rianimazione lipidica (LRT). Il meccanismo della LRT è multimodello in azione, con i lipidi che esercitano sia un effetto scavenging (precedentemente noto come "sink dei lipidi") sia un effetto cardiotonico diretto.

L'effetto scavenging è moderato dalla capacità dell'emulsione lipidica di assorbire le parti lipofile e trasferirle intorno al sangue ai siti di stoccaggio e disintossicazione. Ciò fornisce un effetto "navetta lipidica". Tuttavia, l'effetto scavenging non è sufficiente a spiegare il rapido recupero. Un secondo effetto si verifica per cui nei modelli di laboratorio l'infusione dell'emulsione lipidica aumenta la gittata cardiaca attraverso una combinazione di volume ed effetti cardiotonici diretti per migliorare la gittata cardiaca una volta che la concentrazione cardiaca del farmaco scende al di sotto delle soglie di blocco dei canali ionici. Un'emulsione lipidica al 20% è efficace nel trattamento delle LAST causate dalla bupivacaina e da altri LA meno solubili, come ropivacaina, mepivacaina e lidocaina.

L'emulsione lipidica LD50 (dose letale mediana) testata in un modello di ratto è risultata molto più alta delle dosi utilizzate per il salvataggio dei lipidi nell'uomo. I potenziali effetti collaterali includono l'interferenza con le misurazioni cliniche di laboratorio (emoglobina, metaemoglobina, elettroliti, eccesso di basi); reazioni allergiche; nausea/emesi; dispnea; e dolore al petto. Tuttavia, gli effetti collaterali effettivi riportati sono limitati a broncospasmo, iperamilasemia e interferenza con le misurazioni di laboratorio.

Transaminite, epatosplenomegalia e contaminazione batterica sono tipicamente associate all'uso prolungato di un'emulsione lipidica e non svolgono un ruolo nella somministrazione a breve termine di LAST. Sebbene l'uso di elevati volumi di emulsione lipidica (soprattutto il 30%) nei neonati prematuri e con basso peso alla nascita sia stato associato alla morte per accumulo di grasso nei polmoni, ci sono casi clinici in neonati, bambini piccoli e bambini più grandi di un'efficace reversione del farmaco sovradosaggio (bupivacaina e non-LA) utilizzando regimi standard raccomandati del 20% di lipidi. Infine, come accennato, si dovrebbe prestare attenzione con l'uso del propofol in questo contesto: non è un sostituto di un'emulsione lipidica. C'è un contenuto lipidico insufficiente nelle dosi standard di sedazione o anticonvulsivante di propofol per esercitare un beneficio nell'impostazione del sovradosaggio; tuttavia, il propofol può compromettere la stabilità del CV.

FIGURA 1. Lista di controllo per la gestione della tossicità sistemica dell'anestetico locale.

Dopo che numerosi case report hanno convalidato il ruolo della LRT come trattamento efficace di LAST, l'American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine (ASRA) ha emesso un avviso di pratica nel 2010 seguito nel 2012 da una lista di controllo per la gestione di LAST (Figure 1 ). Le linee guida sottolineano l'importanza della rianimazione cardiopolmonare immediata e forniscono un algoritmo dettagliato per il dosaggio e la somministrazione dell'emulsione lipidica.

L'uso tempestivo della LRT, ai primi segni di tossicità, può migliorare gli sforzi rianimatori e diminuire la quantità di vasopressori utilizzati. Come per qualsiasi emergenza pericolosa per la vita, è essenziale garantire l'accesso endovenoso; tuttavia, la somministrazione intraossea di emulsione lipidica è una possibile alternativa se l'accesso endovenoso si rivela problematico.

PREVENTION

Come sempre, il miglior trattamento è la prevenzione. Questo è particolarmente vero per LAST. L'efficacia e la disponibilità di LRT non diminuisce la potenziale morbilità anche in caso di successo del trattamento. La presenza di un "proiettile d'argento" non elimina la necessità di cautela. Per questo motivo si raccomanda l'uso di ultrasuoni, marker intravascolari, iniezione incrementale con aspirazione, farmaci meno tossici e la dose efficace più bassa.

Gli ultrasuoni offrono diversi potenziali vantaggi. Consente la visualizzazione diretta della diffusione iniettabile del farmaco, il rilevamento di iniezioni intravascolari non intenzionali e l'uso di volumi minori di LA. Inoltre, ci sono prove che l'uso degli ultrasuoni per i PNB può ridurre l'incidenza di LAST.

Un marker intravascolare come 10-15 μg di adrenalina ha una sensibilità ragionevole (sebbene imperfetta) e un valore predittivo positivo e può essere somministrato con una dose di prova. Un aumento della frequenza cardiaca di 10 battiti/minuto o superiore o un aumento della pressione sanguigna sistolica di 15 mmHg o superiore suggerisce un'iniezione intravascolare. L'iniezione incrementale di LA (di solito 3-5 ml) e l'aspirazione frequente sono state regolarmente raccomandate e, insieme all'uso della dose di prova, possono aver contribuito alla diminuzione dell'incidenza di LAST osservata con l'epidurale.

Infine, l'uso della dose efficace più bassa fornisce un ulteriore margine di sicurezza. È anche ragionevole ridurre una dose per i pazienti a cui è stata riconosciuta una condizione che potrebbe aumentare la loro suscettibilità a LAST. Questo sembra in qualche modo ridondante se si usa sempre la dose minima necessaria per qualsiasi blocco nervoso. Il punto è la prudenza. Nessuna di queste misure è di per sé precisa o perfetta; quindi, è fondamentale non fare affidamento su un unico passaggio di prevenzione, ma incorporare diversi più il buon senso per mettere la sicurezza del paziente al primo posto.

CONSAPEVOLEZZA ED EDUCAZIONE

Gli anestesisti usano i LA ogni giorno in vari luoghi di pratica e per un'ampia varietà di procedure. Pertanto, ogni sito in cui gli LA vengono utilizzati in dosi potenzialmente tossiche dovrebbe essere dotato di apparecchiature di rianimazione di base e un'emulsione lipidica al 20%. Inoltre, la checklist ASRA per il trattamento di LAST può aiutare a guidare il processo di trattamento. È stato dimostrato che uno strumento elettronico di supporto alle decisioni migliora l'aderenza alle linee guida durante la simulazione della gestione di LAST e può essere di beneficio durante i casi reali. Infine, l'educazione dei fornitori non anestetici è fondamentale per aumentare la loro consapevolezza sia del rischio di LAST che del suo trattamento. I pazienti potrebbero essere salvati se tali eventi molto rari sono adeguatamente diagnosticati e gestiti da non anestesisti o altri tra i non iniziati che altrimenti rimarranno all'oscuro del rischio. L'istruzione differisce tra istituzioni e dipartimenti, ma esiste una conoscenza subottimale del dosaggio di LA, delle precauzioni di sicurezza e del trattamento di LAST tra le altre specialità. Per questo motivo, la checklist ASRA e lo strumento elettronico di supporto alle decisioni possono essere preziosi per i medici in caso di tossicità LA.

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Marina Gitman, Michael Fettiplace e Guy Weinberg