स्थानीय एनेस्थेटिक्स के क्लिनिकल फार्माकोलॉजी

जॉन बटरवर्थ IV

परिचय

ऐसा प्रतीत होता है कि स्थानीय और क्षेत्रीय एनेस्थीसिया और एनाल्जेसिया पुनर्जागरण के दौर से गुजर रहे हैं, जैसा कि विशेष बैठकों में उपस्थिति और अनुसंधान गतिविधि में पर्याप्त वृद्धि से पता चलता है, जैसा कि वैज्ञानिक प्रकाशनों की बढ़ती संख्या से पता चलता है। सामान्य एनेस्थेसिया के विपरीत, जिसमें आणविक तंत्र अटकलों का विषय बना हुआ है, वह स्थान जहां स्थानीय एनेस्थेटिक (एलए) दवाएं तंत्रिका ब्लॉक उत्पन्न करने के लिए बांधती हैं, क्लोन और उत्परिवर्तित किया गया है। यह अध्याय के तंत्र पर केंद्रित है बेहोशी और विषाक्तता, विशेष रूप से इन तंत्रों का ज्ञान चिकित्सक को सुरक्षित और अधिक प्रभावी क्षेत्रीय संज्ञाहरण के संचालन में सहायता करेगा।

क्षेत्रीय संज्ञाहरण के संग्रह से: स्थानीय एनेस्थेटिक्स की क्रिया का तंत्र। स्थानीय एनेस्थेटिक्स वोल्टेज-गेटेड Na + चैनलों के α सबयूनिट से जुड़कर काम करते हैं, इस प्रकार तंत्रिका आवेगों की पीढ़ी और चालन को रोकते हैं। इसके बाद, Na+ आयन कोशिका में प्रवाहित नहीं हो सकते हैं, जिससे तंत्रिका की लंबाई के नीचे विध्रुवण की अग्रिम तरंग का संचरण रुक जाता है। स्थानीय संवेदनाहारी अणुओं का अंश आयनित रूप में होता है। स्थानीय संवेदनाहारी अणु एक सेकंड के एक अंश में आयनित से संघीकृत में बदल जाते हैं।

क्षेत्रीय संज्ञाहरण के संग्रह से: स्थानीय एनेस्थेटिक्स इन्फोग्राफिक की क्रिया का तंत्र।

प्रागितिहास और इतिहास

इंकास ने कोका को सूर्य भगवान के पुत्र से एक उपहार के रूप में माना और इसके उपयोग को समाज के "ऊपरी परत" तक सीमित कर दिया। यूरोप में इसके गुणों की "खोज" करने के लिए लाए जाने से बहुत पहले उन्होंने कोकीन के औषधीय गुणों को पहचाना और इस्तेमाल किया। इंकास ने कभी-कभी लगातार सिरदर्द का इलाज ट्रेपनेशन के साथ किया, और कोका का उपयोग कभी-कभी इस प्रक्रिया को सुविधाजनक बनाने के लिए किया जाता था। स्थानीय एनेस्थीसिया को ऑपरेटर द्वारा कोका के पत्तों को चबाकर और हड्डी के माध्यम से छेद करने के लिए टूमी चाकू का उपयोग करते हुए त्वचा और घाव के किनारों पर मैकरेटेड पल्प लगाने से पूरा किया गया था। सोलहवीं शताब्दी तक, इंकान समाज को बाधित करने के बाद, विजय प्राप्त करने वालों ने मजदूरों को कोकीन पेस्ट के साथ भुगतान करना शुरू कर दिया।

मजदूर आम तौर पर कोकीन के पत्तों को गेंदों (कोकाडास कहा जाता है) में घुमाते हैं, जो गुआनो या कॉर्नस्टार्च द्वारा एक साथ बंधे होते हैं। इन कोकाडा ने गुआनो की क्षारीयता और राख या चूने के साथ कोकाडा चबाने के अभ्यास के परिणामस्वरूप फ्री-बेस कोकीन जारी किया (ऐसे क्षारीय यौगिक पीएच को बढ़ाते हैं, सकारात्मक रूप से चार्ज किए गए हाइड्रोक्लोराइड नमक पर फ्री-बेस कोकीन रूप का पक्ष लेते हैं) . यह प्रथा शायद "फ्री-बेसिंग" कोकीन के जन्म का प्रतीक है और पश्चिमी समाजों में अक्सर "रॉक" या "क्रैक" कोकीन का दुरुपयोग किया जाता है। Scherzer नामक एक अन्वेषक/चिकित्सक द्वारा कोकीन को वियना वापस लाया गया था। वियना में, रसायनज्ञ अल्बर्ट नीमन ने 1860 में शुद्ध कोकीन हाइड्रोक्लोराइड को अलग और क्रिस्टलीकृत किया। मर्क कंपनी ने इस एजेंट के बैचों को जांच के उद्देश्यों के लिए चिकित्सकों को वितरित किया। सिगमंड फ्रायड इन कोकीन प्रयोगकर्ताओं में सबसे प्रमुख थे। फ्रायड ने कोकीन, उबेर कोका को समर्पित एक मोनोग्राफ में अपने प्रयोगात्मक कार्य की समीक्षा की। फ्रायड और कार्ल कोल्लर (एक नेत्र विज्ञान प्रशिक्षु) ने कोकीन को मौखिक रूप से लिया और देखा कि दवा ने उनकी जीभ को असंवेदनशील बना दिया। कोल्लर और जोसेफ गार्टनर ने कंजंक्टिवा के सामयिक संज्ञाहरण का उत्पादन करने के लिए कोकीन का उपयोग करके प्रयोगों की एक श्रृंखला शुरू की।

स्थानीय और क्षेत्रीय संज्ञाहरण का जन्म 1884 से हुआ, जब कोल्लर और गार्टनर ने मेंढक, खरगोश, कुत्ते और मानव में आंख के सामयिक कोकीन संज्ञाहरण के उत्पादन में अपनी सफलता की सूचना दी। स्थानीय संज्ञाहरण का उपयोग तेजी से दुनिया भर में फैल गया। न्यूयॉर्क के रूजवेल्ट अस्पताल में अमेरिकी सर्जन विलियम हैल्स्टेड ने उत्पादन के लिए कोकीन का उपयोग करने की सूचना दी मैंडिबुलर नर्व ब्लॉक 1884 में और एक साल से भी कम समय के बाद ब्रेकियल प्लेक्सस ब्लॉक का उत्पादन करने के लिए। इन ब्लॉकों को शल्य चिकित्सा द्वारा नसों को उजागर करके, फिर उन्हें प्रत्यक्ष दृष्टि के तहत इंजेक्शन द्वारा पूरा किया गया था। लियोनार्ड कॉर्निंग ने कुत्तों की रीढ़ के पास कोकीन का इंजेक्शन लगाया, जो संभवतः सबसे पहले था एपीड्यूरल 1885 में। कोकीन के साथ स्पाइना एनेस्थीसिया पहली बार 1898 में अगस्त बियर द्वारा पूरा किया गया था। कोकीन स्पाइनल एनेस्थीसिया 1898 में कैंसर के दर्द के इलाज के लिए इस्तेमाल किया गया था। कॉडल एपिड्यूरल एनेस्थेसिया को 1902 में सिकार्ड और कैथेलिन द्वारा पेश किया गया था। बियर वर्णित अंतःशिरा क्षेत्रीय संज्ञाहरण 1909 में। 1911 में, हिर्शेल ने पहले तीन परक्यूटेनियस ब्राचियल प्लेक्सस एनेस्थीसिया की सूचना दी। फिदेल पेजेस ने 1921 में पेट की सर्जरी के लिए एपिड्यूरल एनेस्थीसिया का उपयोग करने की सूचना दी। कोकीन को जल्द ही कई अन्य उत्पादों में शामिल किया गया था, जिसमें 1886 में पेम्बर्टन द्वारा तैयार कोका-कोला का मूल सूत्रीकरण भी शामिल था। वाइन टॉनिक और दिन की अन्य "पेटेंट" दवाओं में आमतौर पर कोकीन होता था (चित्रा 1) यह प्रथा तब समाप्त हुई जब 1900 की शुरुआत में कोकीन को खाद्य एवं औषधि प्रशासन (FDA) के अग्रदूत द्वारा नियंत्रित किया गया।

फिगर 1। ऐसे उत्पादों के उदाहरण जिनमें कोकीन को नियंत्रित पदार्थ बनने से पहले के समय में शामिल किया गया था। कोकीन के साथ गढ़वाले वाइन विशेष रूप से "टॉनिक" के रूप में लोकप्रिय थे। (व्यसन अनुसंधान इकाई, भैंस विश्वविद्यालय से अनुमति के साथ प्रयुक्त।)

औषधीय रसायन शास्त्र

कोकीन और अन्य सभी LA में अणु के विपरीत सिरों पर एक सुगंधित वलय और एक अमीन होता है, जिसे हाइड्रोकार्बन श्रृंखला द्वारा अलग किया जाता है, और या तो एस्टर या एमाइड बॉन्ड (चित्रा 2) कोकीन, पुरातनपंथी एस्टर, प्राकृतिक रूप से पाया जाने वाला एकमात्र LA है। प्रोकेन, पहला सिंथेटिक एस्टर एलए, 1904 में आइन्हॉर्न द्वारा पेश किया गया था। 1948 में एमाइड एलए लिडोकेन की शुरूआत परिवर्तनकारी थी। लिडोकेन जल्दी से क्षेत्रीय संज्ञाहरण के सभी रूपों के लिए उपयोग किया जाने लगा। लिडोकेन संरचना (प्रिलोकेन, एटिडोकेन) पर आधारित अन्य एमाइड एलए बाद में दिखाई दिए। 2',6'-पाइपेकोलोक्सिलिडाइड पर आधारित एमाइड एलएएस की एक संबंधित श्रृंखला पेश की गई थी (मेपिवाकाइन, बुपिवाकाइन, रोपिवाकाइन और लेवोबुपिवाकेन)। रोपिवाकाइन और लेवोबुपिवाकेन केवल व्यावसायिक रूप से उपलब्ध सिंगल-एनैन्टीओमर (सिंगल-ऑप्टिकल-आइसोमर) एलए हैं। दोनों एस (-) - एनैन्टीओमर हैं, जो रेसमिक मिश्रणों से जुड़ी बढ़ी हुई हृदय विषाक्तता से बचते हैं और आर (+) - आइसोमर्स (इस पर बाद के अनुभाग में चर्चा की गई है)। अन्य सभी एलए या तो रेसमेट्स के रूप में मौजूद हैं या उनमें कोई असममित कार्बन नहीं है।

फिगर 2। आमतौर पर इस्तेमाल किए जाने वाले स्थानीय एनेस्थेटिक्स की संरचनाएं।

वोल्टेज-गेटेड सोडियम चैनल और स्थानीय एनेस्थेटिक्स की बायोफिज़िक्स

परिधीय नसों पर एलए क्रिया के तंत्र का अध्ययन एलए और वोल्टेज-गेटेड ना चैनलों के बीच बातचीत का अध्ययन है क्योंकि ना चैनलों में एलए-बाइंडिंग साइट होती है। Na चैनल इंटीग्रल मेम्ब्रेन प्रोटीन होते हैं जो एक्शन पोटेंशिअल को आरंभ और प्रचारित करते हैं एक्सोन, डेंड्राइट्स, और मांसपेशी ऊतक; विशेष हृदय और मस्तिष्क कोशिकाओं में झिल्ली संभावित दोलनों को आरंभ करना और बनाए रखना; और सिनैप्टिक इनपुट को आकार और फ़िल्टर करें। Na चैनल अन्य समान वोल्टेज-गेटेड आयन चैनलों के साथ संरचनात्मक विशेषताओं को साझा करते हैं जो टेट्रामर्स के रूप में मौजूद हैं, प्रत्येक में छह ट्रांसमेम्ब्रेन पेचदार खंड (जैसे, वोल्टेज-गेटेड सीए और के चैनल) हैं। ना चैनलों में प्रजातियों और उत्पत्ति के ऊतक के आधार पर एक बड़ा α-सबयूनिट और एक या दो छोटे β-सबयूनिट होते हैं। α-सबयूनिट, आयन चालन और LA बाइंडिंग की साइट में चार समरूप डोमेन होते हैं, प्रत्येक में छह α-पेचदार झिल्ली-फैले हुए खंड होते हैं (चित्रा 3) α-सबयूनिट की बाहरी सतह भारी ग्लाइकोसिलेटेड होती है, जो प्लाज्मा झिल्ली के भीतर चैनल को ठीक से उन्मुख करने का काम करती है (चित्रा 4) अकशेरुकी जंतुओं में केवल एक या दो Na चैनल α-सबयूनिट जीन होते हैं, और इन चैनलों की सामान्य शारीरिक भूमिका स्पष्ट नहीं होती है (जब चैनल मौजूद नहीं होते हैं तो जानवर जीवित रहते हैं)।

फिगर 3। ना चैनल सबयूनिट्स की "कार्टून" संरचना। ध्यान दें कि α-सबयूनिट में चार डोमेन होते हैं जिनमें से प्रत्येक में छह झिल्ली-फैले खंड होते हैं। (प्लमर एनडब्ल्यू, मीस्लर एमएच से अनुमति के साथ पुन: उत्पादित: स्तनधारी सोडियम चैनल जीन का विकास और विविधता। जीनोमिक्स। 1999 अप्रैल 15; 57 (2): 323-331।)

फिगर 4। प्लाज्मा झिल्ली में Na चैनल का कार्टून। ध्यान दें कि सभी तीन सबयूनिट बाह्य पक्ष पर भारी ग्लाइकोसिलेटेड हैं (देखें "स्क्विगली" लाइनें)। स्थानीय एनेस्थेटिक्स के विपरीत, ध्यान दें कि बिच्छू विषाक्त पदार्थ (एससीटीएक्स) और टेट्रोडोटॉक्सिन (टीटीएक्स) दोनों में चैनल की बाहरी सतह पर बाध्यकारी साइटें हैं। यह भी ध्यान दें कि चैनल का साइटोप्लाज्मिक पक्ष फॉस्फोराइलेटेड होता है। (कैटरल डब्ल्यूए से अनुमति के साथ पुन: प्रस्तुत: वोल्टेज-गेटेड सोडियम चैनलों का सेलुलर और आणविक जीव विज्ञान। फिजियोल रेव। 1992 अक्टूबर; 72 (4 सप्ल): एस 15-एस 48।)

इसके विपरीत, मनुष्य के पास चार गुणसूत्रों पर नौ सक्रिय Na चैनल α-सबयूनिट जीन होते हैं, जिसमें कोशिका-विशिष्ट अभिव्यक्ति और जीन उत्पादों का स्थानीयकरण होता है। 10 Na_v 1.4 जीन (सम्मेलन द्वारा, आनुवंशिकीविद् वोल्टेज-गेटेड Na चैनल आइसोफॉर्म को Na . के रूप में संदर्भित करते हैं_v 1.x) कंकाल की मांसपेशी और Na . को चैनलों की आपूर्ति करता है_v 1.5 जीन हृदय की मांसपेशियों को चैनलों की आपूर्ति करता है, जिससे सात Na . निकल जाते हैं_v तंत्रिका ऊतक में आइसोफॉर्म (टेबल 1) परिभाषित जीन प्रत्येक अमाइलिनेटेड अक्षतंतु, मोटर अक्षतंतु में रैनवियर के नोड्स और छोटे पृष्ठीय रूट नाड़ीग्रन्थि नोसिसेप्टर के लिए विशिष्ट Na चैनल रूपों का योगदान करते हैं। जबकि सभी Na चैनल α-सबयूनिट LAs को समान रूप से बांधेंगे, न्यूरोटॉक्सिन को बांधने के लिए उनकी आत्मीयता भिन्न होती है। ना चैनल α- और β-सबयूनिट म्यूटेशन से मांसपेशियों, हृदय और तंत्रिका संबंधी रोग होते हैं। उदाहरण के लिए, Na . में विरासत में मिले उत्परिवर्तन_v 1.5 जन्मजात लंबे क्यूटी सिंड्रोम, ब्रुगुडा सिंड्रोम, और अन्य चालन प्रणाली रोगों से जुड़े हुए हैं। यह दिखाया गया है कि कुछ Na_v पुराने दर्द के पशु मॉडल में आइसोफोर्म्स का प्रसार होता है। विशिष्ट Na . का अस्तित्व_v जीन α-सबयूनिट उत्पाद आकर्षक संभावना प्रदान करते हैं कि किसी दिन प्रत्येक विशिष्ट Na . के लिए अवरोधक विकसित किए जा सकते हैं_v α-सबयूनिट फॉर्म। इस तरह के विकास, जो पहले से ही कुछ एनएवी आइसोफॉर्म के लिए चल रहे हैं, पुराने दर्द के उपचार में क्रांति ला सकते हैं। एक तंत्रिका फाइबर में आवेगों को अवरुद्ध करने के लिए आवश्यक है कि तंत्रिका की एक परिभाषित लंबाई अक्षम हो जाए (अवरुद्ध खंड को "कूदने" से आवेग को रोकने के लिए)। इस प्रकार, जैसे-जैसे एलए सांद्रता बढ़ती है, इसे आवेग चालन को रोकने के लिए तंत्रिका की एक छोटी लंबाई के साथ लागू किया जाना चाहिए, जैसा कि दिखाया गया है चित्रा 5. सामान्य चालन और जिस तरह से LAs चालन को रोकते हैं, दोनों ही माइलिनेटेड और अनमेलिनेटेड तंत्रिका तंतुओं के बीच भिन्न होते हैं। माइलिनेटेड फाइबर में चालन एक रैनवियर नोड से दूसरे में कूदता है, एक प्रक्रिया जिसे लवणीय चालन कहा जाता है। माइलिनेटेड तंत्रिका तंतुओं में आवेगों को अवरुद्ध करने के लिए, एलए के लिए आम तौर पर तीन लगातार रैनवियर नोड्स में चैनलों को रोकना आवश्यक है (चित्रा 6) बिना मेलिनेटेड फाइबर, नमकीन तंत्र की कमी, माइलिनेटेड फाइबर की तुलना में बहुत अधिक धीरे-धीरे संचालित होते हैं। उनके छोटे व्यास के बावजूद, उनके प्लाज्मा झिल्ली में Na चैनलों के फैलाव के कारण, असमान फाइबर LAs के लिए अपेक्षाकृत प्रतिरोधी होते हैं। तंत्रिका तंतुओं के बीच ये अंतर विकास के दौरान उत्पन्न होते हैं जब Na चैनल माइलिनेटेड अक्षतंतु में रैनवियर नोड्स में क्लस्टर करना शुरू करते हैं। चैनलों के नोडल क्लस्टरिंग, उच्च गति सिग्नल ट्रांसमिशन के लिए आवश्यक, परिधीय तंत्रिका तंत्र में श्वान कोशिकाओं द्वारा और केंद्रीय तंत्रिका तंत्र (सीएनएस) में ओलिगोडेंड्रोसाइट्स द्वारा शुरू किया जाता है। ना चैनल कम से कम तीन मूल अनुरूपताओं में मौजूद हो सकते हैं: "आराम करना," "खुला," और "निष्क्रिय," पहले हॉजकिन और हक्सले द्वारा वर्णित। एक ऐक्शन पोटेंशिअल के दौरान, न्यूरोनल ना चैनल थोड़े समय के लिए खुलते हैं, जिससे बाह्य कोशिकीय Na आयनों को कोशिका में प्रवाहित करने की अनुमति मिलती है, जिससे प्लाज्मा झिल्ली का विध्रुवण होता है। केवल कुछ मिलीसेकंड के बाद, Na चैनल निष्क्रिय हो जाते हैं (जहां Na करंट बंद हो जाता है)। Na चैनल झिल्ली के पुनरोद्धार के साथ आराम करने वाली रचना में लौट आते हैं। जिस प्रक्रिया से चैनल कंडक्टिंग से नॉनकंडक्टिंग फॉर्म में जाते हैं उसे गेटिंग कहा जाता है। गेटिंग को क्षमता में परिवर्तन के जवाब में द्विध्रुव के आंदोलनों के परिणामस्वरूप माना जाता है। जिस प्रक्रिया से वोल्टेज-गेटेड चैनल संचालित होते हैं, उसमें चैनल की बाहरी परिधि के भीतर पैडल के आकार के वोल्टेज सेंसर की गति शामिल होती है (चित्रा 7) गेटिंग प्रक्रियाओं की गति Na . के बीच भिन्न होती है_v α-सबयूनिट रूप: कंकाल की मांसपेशी और तंत्रिका कार्डियक रूपों की तुलना में तेजी से गेट बनाती है।

फिगर 5। ध्यान दें कि तंत्रिका ब्लॉक उत्पन्न करने के लिए आवश्यक स्थानीय संवेदनाहारी की एकाग्रता में कमी आती है क्योंकि स्थानीय संवेदनाहारी के संपर्क में आने वाली तंत्रिका की लंबाई बढ़ जाती है। (रेमंड एसए, स्टीफेंसन एससी, गुगिनो एलडी, एट अल से अनुमति के साथ पुन: प्रस्तुत: आवेग अवरोधक कार्रवाई में स्थानीय एनेस्थेटिक्स के संपर्क में तंत्रिका की लंबाई की भूमिका। एनेस्थ एनाल्ग। 1989 मई; 68 (5): 563-570।)

फिगर 6। रणवीर के एक नोड का इलेक्ट्रॉन माइक्रोग्राफ। Na चैनलों को प्रतिरक्षित किया गया है और चार तीरों के भीतर घने दानों के रूप में दिखाई देते हैं। पैरानोडल क्षेत्र "पीएन" द्वारा इंगित किया गया है और एक एस्ट्रोसाइट "as" द्वारा इंगित किया गया है। (ब्लैक जेए, फ्रीडमैन बी, वैक्समैन एसजी, एट अल से अनुमति के साथ पुन: उत्पादित: रैन ऑप्टिक तंत्रिका में रैनवियर और पेरिनोडल एस्ट्रो-साइट्स के नोड्स पर सोडियम चैनलों का इम्यूनोअल्ट्रास्ट्रक्चरल स्थानीयकरण। प्रोक आर सोक लोंड बी बायोल साइंस। 1989 अक्टूबर 23; 238 (1290):39-51.)

फिगर 7। वोल्टेज गेटिंग के पारंपरिक मॉडल में, चैनल का वोल्टेज-सेंसिंग हिस्सा झिल्ली के "अंदर और बाहर" स्लाइड करता है। के चैनल के हाल के एक्स-रे विवर्तन अध्ययनों से पता चलता है कि प्लाज्मा झिल्ली के माध्यम से तिरछे फिसलने वाली पैडल जैसी संरचनाओं का एक अधिक उपयुक्त तंत्र है। (अरहेम पी से अनुमति के साथ पुन: प्रस्तुत: आयन चैनलों में वोल्टेज सेंसिंग: एक 50-वर्षीय रहस्य सुलझाया गया? लैंसेट। 2004 अप्रैल 10;363 (9416): 1221-1223।)

एनेस्थीसिया का परिणाम तब होता है जब एलएएस ना चैनलों को बांधते हैं और ना पारगम्यता को रोकते हैं जो कि एक्शन पोटेंशिअल को रेखांकित करता है। एलए तंत्र के बारे में हमारी समझ को कई प्रमुख टिप्पणियों द्वारा परिष्कृत किया गया है। टेलर ने पुष्टि की कि LA चुनिंदा रूप से नसों में Na चैनल को रोकते हैं। स्ट्रिचार्ट्ज ने पहले एलए के साथ उपयोग-निर्भर ब्लॉक का अवलोकन किया, जो एलए बाइंडिंग के लिए चैनल खोलने के महत्व को दर्शाता है। उपयोग (या आवृत्ति) निर्भरता बताती है कि कैसे दोहराए जाने वाले विध्रुवण ("उपयोग") के साथ Na धाराओं का LA निषेध बढ़ता है। विध्रुवण की दोहराव वाली गाड़ियों की संभावना बढ़ जाती है कि एक एलए एक ना चैनल का सामना करेगा जो खुला या निष्क्रिय है, दोनों रूपों में आराम करने वाले चैनलों की तुलना में अधिक एलए आत्मीयता है (चित्रा 8) इस प्रकार, झिल्ली क्षमता एलए के लिए Na चैनल रचना और Na चैनल आत्मीयता दोनों को प्रभावित करती है। उपयोग-निर्भर ब्लॉक एलए के कामकाज के लिए एंटीरियथमिक्स के रूप में महत्वपूर्ण प्रतीत होता है और दर्द के प्रबंधन में कम एलए सांद्रता की प्रभावशीलता को भी कम कर सकता है। अंत में, साइट-निर्देशित उत्परिवर्तजन का उपयोग करते हुए, रैग्सडेल और वैंग ने Na के D4S6 में विशिष्ट अमीनो एसिड के लिए LA बाइंडिंग को स्थानीयकृत किया।_v 1.2 और ना_v 1.4. कुछ एलए ऑप्टिकल आइसोमर्स अपने विपरीत एनैन्टीओमर की तुलना में अधिक स्पष्ट सुरक्षा प्रदान करते हैं। उदाहरण के लिए, वोल्टेज क्लैंप के तहत, आर (+) - बुपिवाकेन आइसोमर एस (-) - बुपिवाकेन (लेवोबुपिवाकेन) आइसोमर की तुलना में कार्डियक ना धाराओं को अधिक शक्तिशाली रूप से रोकता है (चित्रा 9) कई अन्य प्रकार के रसायन सामान्य एनेस्थेटिक्स, पदार्थ पी इनहिबिटर, α2-एड्रीनर्जिक एगोनिस्ट, ट्राइसाइक्लिक एंटीडिप्रेसेंट और तंत्रिका विषाक्त पदार्थों सहित Na चैनलों को भी बांध और बाधित करेंगे। तंत्रिका विषाक्त पदार्थ वर्तमान में एलए के संभावित प्रतिस्थापन के रूप में पशु और मानव परीक्षण से गुजर रहे हैं।

फिगर 8। पर्किनजे फाइबर में Na धाराओं का उपयोग-निर्भर ब्लॉक। नियंत्रण स्थितियों के तहत, आवेगों की प्रत्येक ट्रेन का परिणाम समान वर्तमान अनुरेखण में होता है। स्थानीय संवेदनाहारी QX222 की उपस्थिति में, पहला आवेग लगभग उसी आकार का होता है जैसा कि नियंत्रण की स्थिति में होता है। प्रत्येक सफल आवेग छोटा होता है (कम शिखर आईएनए), ना चैनलों के एक संचित ब्लॉक को दर्शाता है, जब तक कि एक नादिर तक नहीं पहुंच जाता। (हैंक डीए, माकिएल्स्की जेसी, शीट्स एमएफ से अनुमति के साथ पुन: प्रस्तुत: कार्डियक सोडियम चैनलों के चतुर्धातुक लिडोकेन ब्लॉक के काइनेटिक प्रभाव: एक गेटिंग वर्तमान अध्ययन। जे जनरल फिजियोल। 1994 जनवरी; 103 (1): 19-43।)

फिगर 9। वोल्टेज क्लैंप के तहत कार्डियक ना धाराओं को रोकने पर आर (+) के सापेक्ष एस (-) बुपिवाकेन की कम शक्ति। अलग-अलग लंबाई के मानक "कंडीशनिंग" विध्रुवण के बाद, एस (-) आइसोमर आर (+) आइसोमर की तुलना में आई/इमैक्स की कम कमी पैदा करता है। (वेलेंज़ुएला सी, स्नाइडर्स डीजे, बेनेट पीबी, एट अल: गिनी पिग वेंट्रिकुलर मायोसाइट्स में बुपीवाकेन द्वारा कार्डियक सोडियम चैनलों का स्टीरियोसेलेक्टिव ब्लॉक। परिसंचरण। 1995 नवंबर 15; 92 (10): 3014-3024।)

स्थानीय संवेदनाहारी औषध विज्ञान

नैदानिक ​​​​अभ्यास में, एलए को आमतौर पर उनकी शक्ति, कार्रवाई की अवधि, शुरुआत की गति और विभेदक संवेदी तंत्रिका ब्लॉक की प्रवृत्ति द्वारा वर्णित किया जाता है। ये गुण स्वतंत्र रूप से क्रमबद्ध नहीं होते हैं।

शक्ति और अवधि

आणविक भार बढ़ने और लिपिड घुलनशीलता बढ़ने के साथ LAs की तंत्रिका-अवरोधक क्षमता बढ़ती है। बड़े, अधिक लिपोफिलिक एलए तंत्रिका झिल्ली में अधिक आसानी से प्रवेश करते हैं और ना चैनलों को अधिक आत्मीयता के साथ बांधते हैं। उदाहरण के लिए, etidocaine और bupivacaine में लिडोकेन और मेपिवाकाइन की तुलना में अधिक लिपिड घुलनशीलता और शक्ति होती है, जिससे वे रासायनिक रूप से निकटता से संबंधित होते हैं।

अधिक लिपिड-घुलनशील एलए अपेक्षाकृत पानी में अघुलनशील होते हैं, रक्त में अत्यधिक प्रोटीन बंधे होते हैं, तंत्रिका झिल्ली से रक्त प्रवाह द्वारा कम आसानी से हटा दिए जाते हैं, और विट्रो में पृथक नसों से धीरे-धीरे "धोया" जाता है। इस प्रकार, बढ़ी हुई लिपिड घुलनशीलता रक्त में प्रोटीन के बंधन में वृद्धि, शक्ति में वृद्धि और कार्रवाई की लंबी अवधि के साथ जुड़ी हुई है। संज्ञाहरण की सीमा और अवधि को पशु प्रयोगों में नसों की एलए सामग्री के साथ सहसंबद्ध किया जा सकता है। जानवरों में, अधिक गहराई और लंबी अवधि के ब्लॉक कम केंद्रित एलए के बड़े संस्करणों की तुलना में अधिक केंद्रित एलए की छोटी मात्रा से उत्पन्न होते हैं।

शुरुआत की गति

कई पाठ्यपुस्तकों और समीक्षा लेखों में दावा किया गया है कि पृथक तंत्रिकाओं में संज्ञाहरण की शुरुआत एलए लिपिड घुलनशीलता बढ़ने और पीकेए (पीकेए) बढ़ने के साथ धीमी हो जाती है।टेबल 2) किसी भी पीएच पर, अपरिवर्तित रूप में मौजूद एलए अणुओं का प्रतिशत, झिल्ली पारगम्यता के लिए काफी हद तक जिम्मेदार, बढ़ते पीकेए के साथ घटता है। हालांकि, सबसे तेज शुरुआत वाले दो एलए में से, एटिडोकेन अत्यधिक लिपिड घुलनशील होता है और क्लोरोप्रोकेन का पीकेए उससे अधिक होता है। अन्य एलए की। अंत में, शुरुआत की एलए दर जलीय प्रसार दर से जुड़ी होती है, जो बढ़ते आणविक भार के साथ घट जाती है।

विभेदक संवेदी तंत्रिका ब्लॉक

क्षेत्रीय संज्ञाहरण और दर्द प्रबंधन को एक एलए द्वारा बदल दिया जाएगा जो अन्य कार्यों को बरकरार रखते हुए चुनिंदा रूप से दर्द संचरण को रोक देगा। हालांकि, त्वचा चीरा के लिए पर्याप्त संवेदी संज्ञाहरण आमतौर पर मोटर हानि के बिना प्राप्त नहीं किया जा सकता है। जैसा कि पहली बार 1929 में गेसर और एर्लांगर द्वारा प्रदर्शित किया गया था, सभी एलए एक ही प्रकार के बड़े फाइबर को अवरुद्ध करने के लिए आवश्यक की तुलना में कम सांद्रता पर छोटे (व्यास) फाइबर को अवरुद्ध करेंगे। एक समूह के रूप में, बड़े माइलिनेटेड ए-δ ​​फाइबर की तुलना में अनमेलिनेटेड फाइबर एलए के प्रतिरोधी होते हैं। Bupivacaine और ropivacaine संवेदी तंतुओं के लिए अपेक्षाकृत चयनात्मक हैं। Bupivacaine मोटर ब्लॉक की तुलना में संवेदी की अधिक तेजी से शुरुआत करता है, जबकि निकट से संबंधित रासायनिक mepivacaine माध्यिका तंत्रिका ब्लॉक के दौरान कोई अंतर शुरुआत नहीं दर्शाता है (चित्रा 10) जब एनएवी आइसोफॉर्म-चयनात्मक विरोधी उपलब्ध हो जाते हैं, तो सही अंतर संज्ञाहरण संभव हो सकता है। पृष्ठीय रूट गैन्ग्लिया में कुछ एनएवी आइसोफोर्म प्रचलित पाए गए हैं, और (जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है) विभिन्न एनएवी आइसोफॉर्म की सापेक्ष आबादी विभिन्न दर्द राज्यों के जवाब में बदल सकती है।

फिगर 10। बुपीवाकेन 0.3% (बूप) के साथ माध्यिका तंत्रिका ब्लॉक की विभेदक शुरुआत, लेकिन मेपिवाकाइन 1% (मेप) के साथ नहीं। ध्यान दें कि इन सामान्य स्वयंसेवी विषयों में बुपीवाकेन ब्लॉक की शुरुआत के दौरान कंपाउंड मोटर एक्शन पोटेंशिअल (सीएमएपी) संवेदी तंत्रिका क्रिया क्षमता (एसएनएपी) से कम बाधित होता है। स्थिर अवस्था (20 मिनट) पर, CMAP और SNAP तुलनात्मक रूप से बाधित होते हैं। दूसरी ओर, मेपिवाकाइन ने सीएमएपी और एसएनएपी दोनों के तेजी से निषेध का उत्पादन किया, और ब्लॉक की शुरुआत में कोई अंतर नहीं था। (बटरवर्थ जे, रिरी डीजी, थॉम्पसन आरबी, एट अल से अनुमति के साथ पुन: प्रस्तुत: मध्य तंत्रिका ब्लॉक की विभेदक शुरुआत: स्वस्थ स्वयंसेवकों में मेपिवाकाइन और बुपीवाकाइन की यादृच्छिक, डबल-अंधा तुलना। बीआर जे एनेस्थ। 1998 अक्टूबर; 81 (4): 515-521.)

स्थानीय संवेदनाहारी गतिविधि को प्रभावित करने वाले अन्य कारक

कई कारक किसी दिए गए एलए की पर्याप्त क्षेत्रीय संज्ञाहरण का उत्पादन करने की क्षमता को प्रभावित करते हैं, जिसमें खुराक, प्रशासन की साइट, additivesतापमान, और गर्भावस्था। जैसे-जैसे एलए की खुराक बढ़ती है, सफलता की संभावना और एनेस्थीसिया की अवधि बढ़ जाती है, जबकि शुरुआत में देरी और डिफरेंशियल ब्लॉक की प्रवृत्ति कम हो जाती है। सामान्य तौर पर, सबसे तेज शुरुआत और संज्ञाहरण की सबसे छोटी अवधि रीढ़ की हड्डी या चमड़े के नीचे इंजेक्शन के साथ होती है; एक धीमी शुरुआत और लंबी अवधि प्लेक्सस ब्लॉक के साथ प्राप्त की जाती है।

एपिनेफ्रीन को अक्सर एलए समाधानों में जोड़ा जाता है ताकि वाहिकासंकीर्णन हो सके और इंट्रावास्कुलर इंजेक्शन के लिए एक मार्कर के रूप में काम किया जा सके। एपिनेफ्रीन और अन्य α1-एगोनिस्ट एलए की इंट्रान्यूरल सांद्रता को बढ़ाकर और बढ़ाकर बड़े पैमाने पर एलए अवधि बढ़ाते हैं। रक्त प्रवाह केवल कुछ समय के लिए कम हो जाता है, और रक्त प्रवाह पर α1-adrenergic प्रभाव समाप्त होने के बाद भी ब्लॉक लंबे समय तक बना रहेगा। अन्य लोकप्रिय एलए परिवर्धन में क्लोनिडाइन, NaHCO3, ओपिओइड, डेक्सामेथासोन और हाइलूरोनिडेस शामिल हैं। बिना आवेशित स्थानीय एनेस्थेटिक्स में मूल पीएच पर अधिक स्पष्ट शक्ति होती है, जहां एलए अणुओं का एक बढ़ा हुआ अंश अधिक अम्लीय पीएच की तुलना में अपरिवर्तित होता है (चित्रा 11) आवेशित LAs की तुलना में आवेशित LA बेस तंत्रिका म्यान और झिल्लियों में अधिक आसानी से फैल जाते हैं, जिससे एनेस्थीसिया की शुरुआत तेज हो जाती है। कुछ नैदानिक ​​अध्ययनों से पता चला है कि नैदानिक ​​तंत्रिका ब्लॉक के दौरान सोडियम बाइकार्बोनेट के अतिरिक्त एक असंगत क्रिया थी; हालांकि, सभी अध्ययनों ने संज्ञाहरण की तेज शुरुआत का प्रदर्शन नहीं किया। कोई यह अनुमान लगा सकता है कि एलए समाधानों में जोड़े जाने पर बाइकार्बोनेट का सबसे बड़ा प्रभाव होगा जिसमें निर्माता द्वारा एपिनेफ्राइन जोड़ा गया था। शेल्फ जीवन को बढ़ाने के लिए ऐसे समाधान "सादे" (एपिनेफ्रिन मुक्त) एलए समाधानों की तुलना में अधिक अम्लीय होते हैं। बाइकार्बोनेट जानवरों में लिडोकेन की अवधि को कम करता है। मजे की बात है, एक बार जब एलए ना चैनल के साइटोप्लाज्मिक पक्ष तक पहुंच प्राप्त कर लेता है, तो एच + आयन उपयोग-निर्भर ब्लॉक को प्रबल करते हैं। एलए को लिपोसोम में शामिल करके स्थानीय एनेस्थीसिया के चिह्नित विस्तार को प्राप्त किया जा सकता है, जैसा कि कुछ फॉर्मूलेशन में बुपीवाकेन के साथ किया गया है।

फिगर 11। अलग मेंढक sciatic नसों में यौगिक क्रिया क्षमता को बाधित करने पर प्रोकेन की शक्ति पीएच 9.2 की तुलना में पीएच 7.4 पर नाटकीय रूप से बढ़ जाती है। (बटरवर्थ जेएफ, लीफ पीए, स्ट्रिचार्ट्ज जीआर से अनुमति के साथ पुन: प्रस्तुत: डायथाइलामिनोइथेनॉल की पीएच-निर्भर स्थानीय संवेदनाहारी गतिविधि, एक प्रोकेन मेटाबोलाइट। एनेस्थिसियोलॉजी। 1988 अप्रैल; 68 (4): 501-506।)

गर्भवती महिलाओं और गर्भवती जानवरों में एलए के लिए तंत्रिका संवेदनशीलता में वृद्धि हुई है। इसके अलावा, गर्भावस्था के दौरान थोरैकोलुम्बर सेरेब्रोस्पाइनल द्रव की मात्रा में कमी के कारण न्यूरैक्सियल एनेस्थीसिया के प्रसार की संभावना बढ़ जाती है।

रक्त सांद्रता और फार्माकोकाइनेटिक्स

पीक एलए सांद्रता इंजेक्शन की साइट से भिन्न होती है (चित्रा 12) उसी एलए खुराक के साथ, इंटरकोस्टल ब्लॉक लगातार अधिक से अधिक पीक एलए सांद्रता का उत्पादन करते हैं एपीड्यूरल या प्लेक्सस ब्लॉक। जैसा कि हाल ही में अन्य लोगों द्वारा चर्चा की गई है, यह एक विशिष्ट तंत्रिका ब्लॉक प्रक्रिया के संदर्भ में एलए की "अधिकतम" खुराक के बारे में बात करने के लिए बहुत कम समझ में आता है, क्योंकि पीक रक्त स्तर ब्लॉक साइट द्वारा व्यापक रूप से भिन्न होता है। रक्त में, सभी एलए आंशिक रूप से प्रोटीन से बंधे होते हैं, मुख्य रूप से α1-एसिड ग्लाइकोप्रोटीन और दूसरा एल्ब्यूमिन के लिए।

α1-एसिड ग्लाइकोप्रोटीन के लिए आत्मीयता एलए हाइड्रोफोबिसिटी से संबंधित है और प्रोटॉनेशन (अम्लता) के साथ घट जाती है। प्रोटीन बंधन की सीमा α1-एसिड ग्लाइको-प्रोटीन की एकाग्रता से प्रभावित होती है। गर्भावस्था के दौरान प्रोटीन बाइंडिंग और प्रोटीन सांद्रण दोनों कम हो जाते हैं। एलए और एलए-ओपिओइड संयोजनों के लंबे समय तक जलसेक के दौरान, एलए-बाध्यकारी प्रोटीन की सांद्रता उत्तरोत्तर बढ़ जाती है फेफड़ों द्वारा एलए का काफी प्रथम-पास अपटेक होता है, और जानवरों के अध्ययन से पता चलता है कि दाएं से बाएं कार्डियक शंटिंग वाले रोगी हो सकते हैं प्रदर्शन की उम्मीद ला विषाक्तता छोटी अंतःशिरा बोलस खुराक के बाद।

फिगर 12। क्षेत्रीय संज्ञाहरण के विभिन्न रूपों के बाद स्थानीय एनेस्थेटिक्स के चरम रक्त सांद्रता। ध्यान दें कि इंटरकोस्टल ब्लॉक लगातार रक्त में सबसे बड़ी स्थानीय संवेदनाहारी सांद्रता का परिणाम देते हैं, उस प्लेक्सस ब्लॉक के परिणामस्वरूप रक्त में कम से कम स्थानीय संवेदनाहारी सांद्रता होती है, और यह कि एपिड्यूरल / दुम तकनीक बीच में होती है। (कोविनो बीजी, वासलो एचजी से अनुमति के साथ पुन: प्रस्तुत: स्थानीय एनेस्थेटिक्स: मैकेनिज्म ऑफ एक्शन एंड क्लिनिकल यूज। ग्रुन एंड स्ट्रैटन; 1976।)

एस्टर रक्त में तेजी से हाइड्रोलिसिस से गुजरते हैं, जो गैर-विशिष्ट एस्टरेज़ द्वारा उत्प्रेरित होते हैं। प्रोकेन और बेंज़ोकेन को पैरा-एमिनोबेंजोइक एसिड (पीएबीए) में मेटाबोलाइज़ किया जाता है, जो इन एजेंटों के लिए एनाफिलेक्सिस अंतर्निहित प्रजाति है। बेंज़ोकेन की उच्च खुराक, आमतौर पर एंडोस्कोपी के लिए सामयिक संज्ञाहरण के लिए, मेथेमोग्लोबिनेमिया के जीवन को खतरे में डाल सकती है। एमाइड्स यकृत में चयापचय से गुजरते हैं। लिडोकेन ऑक्सीडेटिव एन-डील-काइलेशन (साइटोक्रोमेस CYP 1A2 और CYP 3A4 द्वारा मोनोएथिल ग्लाइसिन जाइलिडाइड और ग्लाइसिन जाइलिडाइड द्वारा) से गुजरता है। Bupivacaine, ropivacaine, mepivacaine, और etidocaine भी N-dealkylation और hydroxylation से गुजरते हैं। प्रिलोकाइन को ओ-टोल्यूडीन में हाइड्रोलाइज्ड किया जाता है, जो एजेंट मेथेमोग्लोबिनेमिया का कारण बनता है। फिट वयस्कों में प्रिलोकाइन की कम से कम 400 मिलीग्राम की खुराक से मेथेमोग्लोबिनेमिया सांद्रता पैदा करने की उम्मीद की जा सकती है जो नैदानिक ​​​​सायनोसिस का कारण बन सकती है। एमाइड एलए क्लीयरेंस हेपेटिक रक्त प्रवाह, हेपेटिक निष्कर्षण, और एंजाइम फ़ंक्शन पर अत्यधिक निर्भर है; इसलिए, एमाइड एलए निकासी उन कारकों से कम हो जाती है जो हेपेटिक रक्त प्रवाह को कम करते हैं, जैसे β-एड्रीनर्जिक रिसेप्टर या एच 2-रिसेप्टर ब्लॉकर्स, और द्वारा दिल या जिगर की विफलता. कार्डियक आउटपुट में वृद्धि, यकृत रक्त प्रवाह, और निकासी के साथ-साथ प्रोटीन बंधन में पहले उल्लेखित गिरावट के कारण एमाइड एलए का स्वभाव गर्भावस्था में बदल जाता है। गुर्दे की विफलता एमाइड एलए के वितरण की मात्रा में वृद्धि करती है और एस्टर और एमाइड एलए के चयापचय उप-उत्पादों के संचय को बढ़ाती है। सैद्धांतिक रूप से, cholinesterase की कमी और cholinesterase अवरोधकों को ester LAs से प्रणालीगत विषाक्तता के जोखिम को बढ़ाना चाहिए; हालांकि, कोई पुष्टिकारक नैदानिक ​​रिपोर्ट नहीं है। कुछ दवाएं एलए चयापचय के लिए जिम्मेदार विभिन्न साइटोक्रोम को रोकती हैं; हालांकि, विशिष्ट एलए प्रजातियों के आधार पर साइटोक्रोम अवरोधकों का महत्व भिन्न होता है। β-ब्लॉकर्स और H2-रिसेप्टर ब्लॉकर्स CYP 2D6 को रोकते हैं, जो LA चयापचय को कम करने में योगदान कर सकते हैं। इट्राकोनाजोल का यकृत रक्त प्रवाह पर कोई प्रभाव नहीं पड़ता है, लेकिन यह CYP 3A4 और बुपीवाकेन के उन्मूलन को 20% -25 तक रोकता है। Ropivacaine CYP 1A2 द्वारा हाइड्रॉक्सिलेट किया जाता है और CYP 2A6 द्वारा 3′,4′-pipecoloxylidide में मेटाबोलाइज़ किया जाता है। CYP 1A2 का फ्लुवोक्सामाइन निषेध रोपिवा-केन निकासी को 70% तक कम कर देता है। दूसरी ओर, CYP 3A4 (केटोकोनाज़ोल, इट्राकोनाज़ोल) के मजबूत अवरोधकों के साथ सह-प्रशासन का रोपाइवाकेन निकासी पर बहुत कम प्रभाव पड़ता है।

प्रत्यक्ष विषाक्त दुष्प्रभाव

यह एक सामान्य, लेकिन गुमराह करने वाली धारणा है कि सभी एलए क्रियाएं, जिनमें विषाक्त दुष्प्रभाव शामिल हैं, वोल्टेज-गेटेड Na चैनलों के साथ बातचीत से उत्पन्न होती हैं। इस बात के प्रचुर प्रमाण हैं कि LA, Na चैनलों से अलग कई अन्य लक्ष्यों को बांधेंगे, जिनमें वोल्टेज-गेटेड K और Ca चैनल, KATP चैनल, एंजाइम, N-मिथाइल-D-एस्पार्टेट रिसेप्टर्स, β-एड्रीनर्जिक रिसेप्टर्स, G-प्रोटीन-मध्यस्थता मॉडुलन शामिल हैं। के और सीए चैनल, और निकोटिनिक एसिटाइलकोलाइन रिसेप्टर्स। इनमें से किसी एक या सभी अन्य साइटों के लिए एलए बाध्यकारी एलए उत्पादन का आधार हो सकता है रीढ़ की हड्डी में or एपिड्यूरल एनाल्जेसिया और विषाक्त दुष्प्रभावों में योगदान कर सकता है।

केंद्रीय तंत्रिका तंत्र दुष्प्रभाव

स्थानीय संवेदनाहारी सीएनएस विषाक्तता सीएनएस में उत्तेजक मार्गों के अवरोध को चुनिंदा रूप से अवरुद्ध करने से उत्पन्न होती है, जिससे संकेतों और लक्षणों का एक स्टीरियोटाइपिकल अनुक्रम उत्पन्न होता है क्योंकि रक्त में एलए एकाग्रता धीरे-धीरे बढ़ जाती है (टेबल 3) बढ़ी हुई एलए खुराक के साथ, एमिग्डाला में दौरे पड़ सकते हैं। आगे एलए खुराक के साथ, सीएनएस उत्तेजना सीएनएस अवसाद और अंततः श्वसन गिरफ्तारी के लिए आगे बढ़ती है। अधिक शक्तिशाली (तंत्रिका ब्लॉक पर) एलए कम रक्त सांद्रता पर और कम शक्तिशाली एलए की तुलना में कम खुराक पर दौरे पैदा करते हैं। जानवरों के अध्ययन में, चयापचय और श्वसन एसिडोसिस दोनों ने लिडोकेन की ऐंठन वाली खुराक को कम कर दिया।

कार्डियोवैस्कुलर विषाक्तता

प्रयोगशाला प्रयोगों में, अधिकांश एलए तब तक कार्डियोवैस्कुलर (सीवी) विषाक्तता उत्पन्न नहीं करेंगे जब तक कि रक्त एकाग्रता दौरे पैदा करने के लिए आवश्यक तीन गुना से अधिक न हो; हालांकि, बुपीवाकेन के साथ सीएनएस और सीवी विषाक्तता की नैदानिक ​​रिपोर्टें हैं (टेबल 4) कुत्तों में, बुपीवाकेन की सुप्राकोनवल्सेंट खुराक आमतौर पर रोपिवाकाइन और लिडोकेन की सुपरकोनवल्सेंट खुराक की तुलना में अतालता उत्पन्न करती है। एलए कार्डियक डिप्रेशन से जुड़े लोगों की तुलना में कम सांद्रता पर सीएनएस उत्तेजना (हृदय गति, धमनी रक्तचाप और कार्डियक आउटपुट में वृद्धि) के सीवी संकेत उत्पन्न करते हैं। Hypocapnia एसटी सेगमेंट और बाएं वेंट्रिकुलर सिकुड़न में रोपाइवाकेन-प्रेरित परिवर्तनों को कम करता है।

स्थानीय एनेस्थेटिक्स कार्डियक ना चैनलों को बांधते हैं और रोकते हैं (Na_v 1.5 आइसोफॉर्म)। Bupivacaine लिडोकेन की तुलना में अधिक तेजी से और लंबे समय तक कार्डियक Na चैनलों से बांधता है। जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है, कुछ आर (+) ऑप्टिकल आइसोमर्स कार्डियक ना चैनलों को एस (-) ऑप्टिकल आइसोमर्स की तुलना में अधिक मजबूती से बांधते हैं। इन प्रयोगशाला टिप्पणियों से लेवोबुपिवाकेन और रोपिवाकाइन का नैदानिक ​​विकास हुआ। स्थानीय एनेस्थेटिक्स तंत्रिका ब्लॉक के रूप में शक्ति के समान रैंक क्रम के साथ हृदय में चालन को रोकते हैं। स्थानीय एनेस्थेटिक्स खुराक पर निर्भर मायोकार्डियल डिप्रेशन उत्पन्न करते हैं, संभवतः हृदय की मांसपेशी के भीतर सीए सिग्नलिंग मेच-एनिज्म के हस्तक्षेप से। ये एनेस्थेटिक्स कार्डियक वोल्टेज-गेटेड सीए और के चैनलों को उन सांद्रता से अधिक बांधते हैं और रोकते हैं, जिन पर ना चैनलों के लिए बाध्यकारी अधिकतम होता है। एलएएस β-एड्रीनर्जिक रिसेप्टर्स को बांधते हैं और एपिनेफ्रीन-उत्तेजित चक्रीय एडेनोसिन मोनोफॉस्फेट (एएमपी) के गठन को रोकते हैं। चूहों में, हृदय विषाक्तता के लिए रैंक क्रम बुपीवाकेन> लेवोबुपिवाकेन> रोपिवाकाइन प्रतीत होता है। कुत्तों में, लिडोकेन सबसे कम शक्तिशाली था, और बुपीवाकेन और लेवोबुपिवाकेन रोपिवाकाइन की तुलना में अधिक शक्तिशाली थे, जो इकोकार्डियोग्राफी द्वारा मूल्यांकन किए गए बाएं वेंट्रिकुलर फ़ंक्शन को बाधित करते थे।टेबल 5) कुत्तों में, क्रमादेशित विद्युत उत्तेजना और एपिनेफ्रीन पुनर्जीवन दोनों ने लिडोकेन या रोपिवाकाइन प्रशासन की तुलना में बुपिवाकाइन और लेवोबुपिवाकेन के बाद अधिक अतालता प्राप्त की। जिस तंत्र द्वारा सीवी विषाक्तता उत्पन्न होती है वह इस बात पर निर्भर करती है कि किस एलए को प्रशासित किया गया है। जब एलए को अत्यधिक हाइपोटेंशन के बिंदु पर दिया गया था, तो लिडोकेन प्राप्त करने वाले कुत्तों को पुनर्जीवित किया जा सकता था, लेकिन एलए-प्रेरित मायोकार्डियल डिप्रेशन का मुकाबला करने के लिए एपिनेफ्रीन के निरंतर जलसेक की आवश्यकता होती है। इसके विपरीत, अत्यधिक हाइपोटेंशन के बिंदु पर बुपीवाकेन या लेवोबुपिवाकेन प्राप्त करने वाले कई कुत्तों को पुनर्जीवित नहीं किया जा सकता है। बुपीवाकाइन, लेवोबुपिवाकेन या रोपिवाकाइन के बाद, जिन कुत्तों को डिफिब्रिलेटेड किया जा सकता है, उन्हें अक्सर अतिरिक्त चिकित्सा की आवश्यकता नहीं होती है। इसी तरह, सूअरों में, लिडोकेन की तुलना बुपीवाकेन से की जाती है, मायोकार्डियल डिप्रेशन के लिए शक्ति का अनुपात 1:4 था, जबकि अतालता के लिए यह 1:16 था। एलए नैदानिक ​​​​सांद्रता में संवहनी चिकनी मांसपेशियों के फैलाव का उत्पादन करते हैं। कोकीन एकमात्र LA है जो लगातार स्थानीय वाहिकासंकीर्णन पैदा करता है।

एलर्जी

एलए के लिए सच्ची प्रतिरक्षा संबंधी प्रतिक्रियाएं दुर्लभ हैं। एलए के आकस्मिक अंतःशिरा इंजेक्शन को कभी-कभी एलर्जी प्रतिक्रियाओं के रूप में गलत तरीके से निदान किया जाता है। ट्रू एनाफिलेक्सिस एस्टर एलए के साथ अधिक सामान्य दिखाई देता है जो अन्य एलए की तुलना में सीधे पीएबीए को मेटाबोलाइज किया जाता है। कुछ रोगी एलए के साथ शामिल मिथाइल-पैराबेन जैसे परिरक्षकों पर प्रतिक्रिया कर सकते हैं। कई अध्ययनों से पता चला है कि एनाफिलेक्सिस के लक्षणों या लक्षणों को प्रदर्शित करने के बाद भी, स्पष्ट एलए एलर्जी के मूल्यांकन के लिए संदर्भित रोगियों ने एलए को प्रशासित होने वाली वास्तविक एलर्जी का प्रदर्शन लगभग कभी नहीं किया। दूसरी ओर, एलए त्वचा परीक्षण का एक उत्कृष्ट नकारात्मक भविष्य कहनेवाला मूल्य है। दूसरे शब्दों में, एलए त्वचा परीक्षण का जवाब देने में विफल रहने वाले 97% रोगियों को भी नैदानिक ​​​​सेटिंग में एलए से एलर्जी की प्रतिक्रिया नहीं होगी।

न्यूरोटॉक्सिक प्रभाव

1980 के दशक के दौरान, 2-क्लोरोप्रोकेन (उस समय एक अपेक्षाकृत अम्लीय पीएच में सोडियम मेटाबिसल्फ़ाइट के साथ तैयार किया गया था) अवसर-सहयोगी ने एपिड्यूरल प्रशासन के दौरान आकस्मिक बड़ी-खुराक इंट्राथेकल इंजेक्शन के बाद कॉडा इक्विना सिंड्रोम का उत्पादन किया। क्या "टॉक्सिन" 2-क्लोरोप्रोकेन है या सोडियम मेटाबिसल्फ़ाइट अस्थिर रहता है: 2-क्लोरोप्रोकेन का अब मानव स्पाइनल एनेस्थेसिया में लिडोकेन के विकल्प के रूप में परीक्षण किया जा रहा है, और प्रकाशनों की एक श्रृंखला का सुझाव है कि यह सुरक्षित और प्रभावी हो सकता है। साथ ही, अन्य जांचकर्ताओं ने जानवरों में न्यूरोटॉक्सिक प्रतिक्रियाओं को मेटाबिसल्फाइट की बजाय 2-क्लो-रोप्रोकेन की बड़ी खुराक से जोड़ा है। लिडोकेन स्पाइनल एनेस्थीसिया के बाद क्षणिक तंत्रिका संबंधी लक्षणों और लगातार त्रिक घाटे के बारे में भी विवाद है। रिपोर्ट और विवाद ने कई चिकित्सकों को लिडोकेन स्पाइनल एनेस्थीसिया को छोड़ने के लिए राजी किया है। अन्य स्पाइनल एलए समाधानों के विपरीत, पृथक नसों या पृथक न्यूरॉन्स पर लागू होने पर लिडो-केन 5% स्थायी रूप से चालन को बाधित करता है। यह इंट्रासेल्युलर कैल्शियम में लिडोकेन-प्रेरित वृद्धि का परिणाम हो सकता है और Na चैनल ब्लॉक को शामिल नहीं करता है। हालांकि "सुरक्षा साबित करना" असंभव है, कई अध्ययनों से पता चलता है कि क्लोरोप्रोकेन या मेपिवाकाइन को संक्षिप्त रीढ़ की हड्डी के संज्ञाहरण के लिए लिडोकेन के लिए प्रतिस्थापित किया जा सकता है।

स्थानीय संवेदनाहारी विषाक्तता का उपचार

प्रतिकूल एलए प्रतिक्रियाओं का उपचार उनकी गंभीरता पर निर्भर करता है। मामूली प्रतिक्रियाओं को अनायास समाप्त करने की अनुमति दी जा सकती है। एलए द्वारा प्रेरित दौरे को पेटेंट वायुमार्ग को बनाए रखने और ऑक्सीजन प्रदान करके प्रबंधित किया जाना चाहिए। बरामदगी को अंतःशिरा मिडाज़ोलम (0.05–0.10 मिलीग्राम / किग्रा) या प्रोपोफोल (0.5–1.5 मिलीग्राम / किग्रा) या सक्किनिलको-लाइन (0.5–1 मिलीग्राम / किग्रा) की एक लकवाग्रस्त खुराक के साथ समाप्त किया जा सकता है, इसके बाद बैग के साथ वेंटिलेशन और मुखौटा (या श्वासनली इंटुबैषेण)। मध्यम हाइपोटेंशन द्वारा प्रकट एलए सीवी अवसाद, अंतःशिरा तरल पदार्थ और वैसोप्रेसर्स (फिनाइलफ्राइन 0.5-5 माइक्रोग्राम / किग्रा / मिनट, नॉरपेनेफ्रिन 0.02–0.2 माइक्रोग्राम / किग्रा / मिनट, या वैसोप्रेसिन 40 माइक्रोग्राम IV) के जलसेक द्वारा इलाज किया जा सकता है। यदि मायोकार्डियल विफलता मौजूद है, तो एपिनेफ्रीन (1-5 μg/kg IV बोल्ट) की आवश्यकता हो सकती है। जब विषाक्तता कार्डियक अरेस्ट की ओर बढ़ती है, तो अमेरिकन सोसाइटी ऑफ रीजनल एनेस्थीसिया एंड पेन मेडिसिन (एएसआरए) द्वारा विकसित एलए विषाक्तता के उपचार के लिए दिशानिर्देश उचित हैं, और निश्चित रूप से प्रकाशन से पहले एक राष्ट्रीय सर्वेक्षण में पहचानी गई अराजक पुनर्जीवन योजनाओं के लिए बेहतर हैं। दिशानिर्देश। यह समझ में आता है कि अमियोडेरोन को लिडोकेन के लिए प्रतिस्थापित किया जाना चाहिए और, बहु-पशु प्रयोगों के आधार पर, एपिनेफ्रीन की छोटी, वृद्धिशील खुराक का उपयोग शुरू में 1-मिलीग्राम बोलुस के बजाय किया जाना चाहिए। पशु प्रयोगों और नैदानिक ​​रिपोर्ट में लिपिड जलसेक की बुपीवाकेन-प्रेरित कार्डियक गिरफ्तारी से पुनर्जीवित करने की उल्लेखनीय क्षमता प्रदर्शित होती है (चित्रा 13)। लिपिड जलसेक की लगभग गैर-विषैले स्थिति को देखते हुए, एलए नशा से पुनर्जीवन की आवश्यकता वाले रोगी से इस चिकित्सा को रोकने के लिए कोई ठोस तर्क नहीं दे सकता है। अनुत्तरदायी बुपीवाकेन के साथ कार्डियक टॉक्सिसिटी कार्डियोपल्मोनरी बाईपास पर विचार किया जाना चाहिए। ऐसा प्रतीत होता है कि गंभीर स्थानीय संवेदनाहारी प्रणालीगत विषाक्तता से खतरा कम हो सकता है, चाहे वह बेहतर उपचार से हो या तकनीकों में बदलाव से। एक अल्पसंख्यक का तर्क होगा कि कम से कम अनुभवी हाथों में जोखिम शुरू से ही बढ़ा-चढ़ा कर पेश किया गया था। कई चिकित्सकों का मानना ​​है कि परिधीय तंत्रिका ब्लॉकों के दौरान अल्ट्रासाउंड मार्गदर्शन ने सुरक्षित प्रथाओं और कम जोखिम को जन्म दिया है। हालांकि यह दृष्टिकोण विवादास्पद बना हुआ है, ऐसे अध्ययन हैं जो इस विश्वास का समर्थन करते हैं।

फिगर 13। ए: संकेत के अनुसार एक एनेस्थेटाइज्ड चूहे को बुपीवाकेन 15 मिलीग्राम/किलोग्राम दिया जाता है। हृदय गति रुकने के लिए धमनी रक्तचाप तेजी से कम हो जाता है। कार्डियोपल्मोनरी रिससिटेशन (सीपीआर) दिया जाता है, लेकिन सीपीआर बंद होने पर कोई धमनी दबाव नहीं देखा जाता है। बी: एक ही प्रयोग किया जाता है, लेकिन लिपिड का एक बोल्ट दिया जाता है; ध्यान दें कि धमनी का दबाव कभी कम नहीं होता है (बुपीवाकेन की समान खुराक का उपयोग किए जाने के बावजूद), और यह कि कार्डियक अरेस्ट नहीं होता है। (वेनबर्ग जी से अनुमति के साथ पुन: प्रस्तुत: स्थानीय संवेदनाहारी हृदय विषाक्तता वाले रोगियों के पुनर्जीवन में वर्तमान अवधारणाएं। रेग एनेस्थ दर्द मेड। 2002 नवंबर-दिसंबर; 27 (6): 568-575।)

सारांश

पश्चिमी चिकित्सा में एक सदी से अधिक उपयोग के बाद, एलए इक्कीसवीं सदी के चिकित्सक के लिए महत्वपूर्ण उपकरण बने हुए हैं। परिधीय तंत्रिका ब्लॉक लगभग निश्चित रूप से न्यूरोनल झिल्ली में वोल्टेज-गेटेड Na चैनलों के LA निषेध का परिणाम हैं। स्पाइनल और एपिड्यूरल एनेस्थेसिया के तंत्र अपूर्ण रूप से परिभाषित हैं। एलएएस की उचित और सुरक्षित खुराक विशिष्ट तंत्रिका ब्लॉक प्रक्रिया के साथ बदलती रहती है। जिन तंत्रों से अलग-अलग एलएएस सीवी विषाक्तता उत्पन्न करते हैं, वे भिन्न हो सकते हैं: अधिक शक्तिशाली एजेंट (उदाहरण के लिए, बुपिवाकाइन) ना चैनल क्रिया के माध्यम से एराइथेमिया उत्पन्न कर सकते हैं, जबकि कम शक्तिशाली एजेंट (उदाहरण के लिए, लिडोकेन) अन्य मार्गों के माध्यम से मायोकार्डियल अवसाद उत्पन्न कर सकते हैं। एलए प्रणालीगत विषाक्तता के बारे में डर सुरक्षित एलए, सुरक्षित क्षेत्रीय संज्ञाहरण प्रथाओं और बेहतर उपचार के साथ कम हो गया है। वर्तमान में उपलब्ध एलए की अवधि बढ़ाने के लिए चिकित्सकीय रूप से लागू विलंबित-रिलीज़ स्थानीय संवेदनाहारी योगों का उत्पादन करने के लिए नए सिरे से प्रयास किए जा रहे हैं।

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