INTRODUCTION

L'introduction de la cocaïne comme première anesthésie locale (LA) à la fin du XIXe siècle a rapidement été accompagnée de rapports sur sa toxicité systémique. Les symptômes de toxicité étaient fréquemment décrits comme des convulsions ou une insuffisance respiratoire, mais certains cas comprenaient également des comptes rendus d'effets cardiaques indésirables. Souvent létale, la toxicité systémique des anesthésiques locaux (LAST) était traitée avec de la caféine, de l'ammoniac ou même de l'éther hypodermique. Le développement de la procaïne en 1904 n'a pas résolu le problème de la toxicité systémique, et le Comité pour l'étude des effets toxiques des anesthésiques locaux a publié un rapport de 43 cas mortels liés à l'utilisation des AL. L'identification des facteurs contributifs, l'accent mis sur la prévention et l'élimination presque complète de la cocaïne de la pratique clinique ont contribué à réduire l'incidence du LAST pendant près de 50 ans.

Cependant, la synthèse d'AL liposolubles à longue durée d'action tels que la bupivacaïne à la fin des années 1950 avec des rapports associés ultérieurs de LAST a entraîné le retour de LAST létal. Ceux-ci comprenaient de multiples cas de décès fœtal associés à des blocs nerveux paracervicaux, une fibrillation ventriculaire après une bloc nerveux interscalénique, et ce qui est considéré comme le cas « sentinelle » d'un jeune homme victime d'un arrêt cardiaque suite à un blocage du nerf caudal. Les décennies suivantes ont été marquées par des récits isolés décrivant un problème commun : la mort cardiovasculaire (CV) associée au LAST qui était particulièrement résistant aux mesures de réanimation disponibles, telles que les vasopresseurs (par exemple, l'épinéphrine) et la défibrillation.

MÉCANISME DE LA TOXICITÉ DES ANESTHÉSIQUES LOCAUX

Les anesthésiques locaux sont généralement sûrs et efficaces lorsqu'ils sont limités au site de traitement, comme une infiltration tissulaire, près d'un nerf ou d'un plexus de nerfs. Cependant, si une grande quantité d'AL atteint la circulation systémique, des taux sanguins et tissulaires suprathérapeutiques peuvent entraîner une toxicité. Ce transit dans le sang peut être dû à une injection intravasculaire accidentelle ou à une absorption vasculaire par propagation locale. Au site cible, les LA réduisent le flux d'ions sodium à travers les canaux sodium voltage-dépendants en combinant une barrière énergétique accrue et un encombrement stérique. Ce bloc nerveux se produit du côté intracellulaire et nécessite que les LA se déplacent d'abord à travers la bicouche lipidique. Les AL bloquent également les canaux calciques nerveux et d'autres canaux à des concentrations similaires. À des concentrations plus faibles, les AL bloquent la signalisation de la protéine kinase induite par le facteur de nécrose tumorale α. À des concentrations plus élevées, les AL peuvent inhiber d'autres canaux, enzymes et récepteurs, y compris la translocase carnitine-acylcarnitine dans les mitochondries.

En savoir plus sur le mécanisme d'action des anesthésiques locaux

Bien qu'il n'y ait pas de consensus clair, la toxicité cardiaque est probablement causée par la combinaison d'un dysfonctionnement électrophysiologique et contractile. Par rapport aux autres LA d'usage clinique courant, la bupivacaïne est plus lipophile et a une plus grande affinité pour les canaux sodiques voltage-dépendants. Ces qualités peuvent contribuer à son profil cardiotoxique. Il convient de noter qu'une toxicité peut survenir à des concentrations sériques inférieures à celles attendues car les LA s'accumulent dans les mitochondries et le tissu cardiaque dans un rapport d'environ 6: 1 (ou plus) par rapport au plasma.

Extrait du Manuel d'anesthésie régionale : Infographie sur les mécanismes de toxicité systémique des anesthésiques locaux.

DIAGNOSTIC ET FACTEURS CONTRIBUANTS

La présentation typique du LAST commence généralement par des symptômes et des signes prodromiques, tels qu'un engourdissement périoral, des acouphènes, une agitation, une dysarthrie et une confusion. Celles-ci peuvent être suivies de troubles plus graves du système nerveux central (SNC) tels que des convulsions et un coma. Des troubles CV peuvent également survenir, se manifestant initialement par une hypertension et une tachycardie, puis une bradycardie et une hypotension, avec une progression vers des complications plus graves, notamment des arythmies ventriculaires et une asystole. La majorité des événements indésirables surviennent dans la minute qui suit l'injection d'AL, mais tous les cas ne suivent pas ce schéma. La toxicité peut avoir un début retardé de plus d'une heure après l'injection et peut se manifester par un dysfonctionnement CV isolé ou par une combinaison de signes du SNC et CV sans progression classique.

Les variables qui augmentent le risque de toxicité comprennent le type d'AL et la dose, le site d'injection, les comorbidités du patient, les extrêmes d'âge et la petite taille ou la masse musculaire limitée. La lipophilicité d'un LA est associée à la toxicité. Les AL plus lipophiles comme la bupivacaïne ont un risque accru de toxicité par rapport aux AL moins lipophiles comme la mépivacaïne et la lidocaïne.
Une dose totale plus élevée et le rapport dose-poids du médicament peuvent potentiellement augmenter la possibilité de LAST. En particulier, le muscle squelettique agit comme un dépôt pour l'AL absorbé systémiquement, ce qui peut expliquer le risque clinique de LAST chez les patients de petite taille dont la masse musculaire est sensiblement inférieure à la normale. En conséquence, les blocs nerveux et les anesthésiques périduraux qui nécessitent des doses plus importantes comportent un risque inhérent pour ces patients. Par exemple, des blocs nerveux bilatéraux dans le plan transverse de l'abdomen réalisés avec jusqu'à 40 ml de ropivacaïne à 0.5 % peuvent entraîner une incidence accrue de toxicité locale.

Enfin et surtout, le site d'injection contribue également au risque de propagation vasculaire du médicament. L'enseignement classique selon lequel l'absorption vasculaire des AL est la plus élevée avec blocs nerveux intercostaux suivie par épidurale et les injections du plexus brachial correspondent aux données cliniques démontrant que l'incidence la plus élevée de LAST survient avec blocs nerveux paravertébraux, suivi des blocs nerveux du membre supérieur et du tronc/membre inférieur.

Les facteurs de risque dépendant du patient comprennent le dysfonctionnement des organes, le taux sérique des protéines de liaison et l'âge. Préexistant maladie cardiaque peut rendre les patients plus sujets aux effets dépresseurs arythmogènes et myocardiques des AL. Une extrême prudence est recommandée pour les personnes souffrant d'insuffisance cardiaque décompensée, d'une pathologie valvulaire grave ou d'une fonction ventriculaire déprimée. Un dysfonctionnement hépatique ou rénal peut entraîner une diminution du métabolisme et de la clairance et une augmentation du taux de médicament en circulation. De plus, une insuffisance hépatique/rénale, une malnutrition ou tout autre processus pathologique entraînant une diminution du taux sérique d'albumine peut augmenter indirectement le taux de médicament libre pour une dose donnée.

Les patients aux extrêmes d'âge sont plus sensibles à la toxicité, une découverte qui peut être liée à un certain nombre de facteurs. La personnes âgées sont plus susceptibles d'avoir un dysfonctionnement organique, ce qui contribuera à la toxicité. De plus, les patients âgés et pédiatriques peuvent avoir une masse musculaire réduite et, en tant que tels, sont plus susceptibles de recevoir une dose plus élevée de médicament pour leur poids. La plupart des enfants sont anesthésiés lorsqu'un bloc nerveux est placé, de sorte que les premiers symptômes seront manqués, et un trouble du SNC/cardiaque plus grave pourrait être le premier signe de toxicité.

Extrait du Manuel d'anesthésie régionale : Infographie sur les symptômes, le diagnostic et le traitement de la toxicité systémique des anesthésiques locaux.

OCCURRENCE DE TOXICITÉ

L'anesthésie neuraxiale et les blocs nerveux périphériques (PNB) sont les procédures les plus couramment réalisées nécessitant l'utilisation d'AL. Le faible volume de médicament requis pour le dosage intrathécal pose rarement un problème. Cependant, le volume élevé requis pour anesthésie péridurale et les PNB augmentent le risque de LAST. Les données actuellement disponibles indiquent que l'incidence du LAST associé aux PNB a diminué de 1.6-2/1000 dans les années 1990 à 0.08-0.98/1000 entre 2003 et 2013. En fait, une étude récente n'a observé aucun cas de LAST avec plus de 9000 PNB sur une période de 6 ans. De même, l'incidence de LAST avec anesthésie péridurale a diminué de 9.75/1000 au début des années 1980 à 0.1-1.2/1000 dans les années 1990 et est restée à 0.1/1000 en 2003.

Alors que les grandes études de population se limitent principalement aux péridurales et aux PNB, il existe de nombreux rapports décrivant le LAST avec d'autres types d'anesthésie locale. Par exemple, avec la popularité récente d'un bloc nerveux dans le plan transverse de l'abdomen pour les procédures abdominales, il y a eu plusieurs cas de LAST après que ces blocs nerveux aient été réalisés pour des césariennes.

Une toxicité neurologique a également été décrite après l'utilisation topique d'AL, que les anesthésistes utilisent fréquemment avant l'instrumentation des voies respiratoires pour intubation éveillée. Ceci est probablement sous-déclaré car les symptômes neurologiques peuvent être légers (engourdissement périoral, acouphènes, agitation) et masqués par une sédation préopératoire qui précède l'induction de l'anesthésie générale qui suit immédiatement l'intubation éveillée.

Les causes occasionnelles de LAST en dehors de la portée habituelle d'un anesthésiste comprennent blocs nerveux rétrobulbaires pour la chirurgie ophtalmologique et blocs nerveux alvéolaires inférieurs pour les procédures dentaires. La toxicité d'un bloc nerveux rétrobulbaire est causée par la propagation sous-arachnoïdienne de l'anesthésique provoquant une anesthésie du tronc cérébral; qui peuvent se manifester par une altération de l'état mental, de l'apnée et des convulsions. Les rapports spécifiques de LAST après blocs nerveux alvéolaires inférieurs sont rares, mais il s'agit clairement d'un risque potentiel. La zone richement vasculaire de l'espace ptérygomandibulaire augmente le risque de placement d'une aiguille intravasculaire, qui peut atteindre 15.3 % même chez les chirurgiens buccaux expérimentés. Enfin, il y a une augmentation récente de l'utilisation des blocs nerveux régionaux dans les salles d'urgence et des rapports correspondants de LAST dans la salle d'urgence, mais l'ampleur de ce problème est actuellement inconnue.

TRAITEMENT

Actuellement, les trois piliers du traitement LAST consistent en la gestion des crises, l'assistance cardiaque avancée (ACLS) et l'administration rapide d'une émulsion lipidique à 20 %. Pour les patients hémodynamiquement stables présentant une activité convulsive isolée, des benzodiazépines intraveineuses peuvent être utilisées. De petites doses de propofol sont considérées par certains comme une alternative acceptable pour le contrôle des crises, mais peuvent aggraver le dysfonctionnement cardiaque qui peut se développer avec le LAST. L'oxygène supplémentaire est approprié pour tout patient présentant des signes de LAST, mais pour les patients souffrant d'apnée, d'arythmies hémodynamiquement instables ou d'arrêt cardiaque, une gestion immédiate et plus agressive des voies respiratoires ou une assistance circulatoire est nécessaire. Les objectifs sont de maintenir une ventilation pulmonaire et une perfusion adéquate des organes avec du sang bien oxygéné et d'éviter une acidose supplémentaire jusqu'au début du traitement par émulsion lipidique.

Avant l'introduction de la réanimation par émulsion lipidique, le traitement de la toxicité cardiaque sévère était limité à l'ACLS et à la circulation extracorporelle. L'utilisation de vasopresseurs pendant la réanimation a potentiellement aggravé l'acidose et les arythmies. La circulation extracorporelle avait été utilisée dans certains cas ; malheureusement, tous les hôpitaux n'ont pas cette capacité. L'idée qu'une substance riche en lipides a le potentiel d'inverser les effets de certains médicaments a commencé dans les années 1960, lorsque plusieurs expérimentations animales ont démontré que l'administration intraveineuse d'une émulsion d'huile diminuait la durée d'action du thiopental ou diminuait la fraction libre de chlorpromazine dans du sang. Par hasard, en 1997, le cas de LAST chez une jeune femme atteinte d'acidémie isovalérique et de carence en carnitine a inspiré une série d'expérimentations animales. La carnitine est nécessaire au transport des acides gras dans les mitochondries pour la β-oxydation, et l'accumulation d'acylcarnitines cytoplasmiques (par exemple, pendant l'ischémie myocardique) est associée à des arythmies. Ainsi, Weinberg et al ont émis l'hypothèse que la surcharge des cellules avec des acides gras exogènes en infusant une émulsion lipidique exacerberait la toxicité des LA. Étonnamment, c'est le contraire qui a été constaté. L'infusion d'une émulsion grasse a diminué et même inversé la toxicité des LA.

En 2006, la première réanimation réussie d'un patient humain avec une émulsion lipidique a été rapportée. Depuis lors, de nombreux rapports cliniques ont décrit une inversion efficace de LAST chez les adultes et les enfants. Le traitement de la toxicité avec une émulsion lipidique intraveineuse a été appelé thérapie de réanimation lipidique (LRT). Le mécanisme de la LRT est multimodèle en action, les lipides exerçant à la fois un effet de piégeage (anciennement connu sous le nom de « puits lipidique ») et un effet cardiotonique direct.

L'effet de piégeage est modéré par la capacité de l'émulsion lipidique à absorber les fractions lipophiles et à les transférer autour du sang vers les sites de stockage et de détoxification. Cela procure un effet de « navette lipidique ». Cependant, l'effet de piégeage n'est pas suffisant pour expliquer la récupération rapide. Un deuxième effet se produit par lequel, dans les modèles de laboratoire, l'infusion de l'émulsion lipidique augmente le débit cardiaque grâce à une combinaison d'effets de volume et de cardiotonique direct pour améliorer le débit cardiaque une fois que la concentration cardiaque du médicament tombe en dessous des seuils de blocage des canaux ioniques. Une émulsion lipidique à 20 % est efficace dans le traitement du LAST causé par la bupivacaïne ainsi que d'autres AL moins solubles, comme la ropivacaïne, la mépivacaïne et la lidocaïne.

La DL50 de l'émulsion lipidique (dose létale médiane) testée dans un modèle de rat s'est avérée bien supérieure aux doses utilisées pour le sauvetage des lipides chez l'homme. Les effets secondaires potentiels comprennent l'interférence avec les mesures de laboratoire clinique (hémoglobine, méthémoglobine, électrolytes, excès de base); réactions allergiques; nausées/vomissements ; dyspnée; et des douleurs thoraciques. Néanmoins, les effets secondaires réels signalés se limitent au bronchospasme, à l'hyperamylasémie et à l'interférence des mesures de laboratoire.

La transaminite, l'hépatosplénomégalie et la contamination bactérienne sont généralement associées à l'utilisation prolongée d'une émulsion lipidique et ne jouent aucun rôle dans l'administration à court terme de LAST. Bien que l'utilisation de volumes élevés d'émulsion lipidique (en particulier 30 %) chez les nouveau-nés prématurés et de faible poids à la naissance ait été associée à la mort par accumulation de graisse dans les poumons, il existe des rapports de cas chez les nouveau-nés, les tout-petits et les enfants plus âgés d'inversion réussie du médicament. surdosage (bupivacaïne et non-AL) en utilisant les régimes standard recommandés de 20 % de lipides. Enfin, comme mentionné, il faut faire preuve de prudence avec l'utilisation du propofol dans ce contexte : il ne remplace pas une émulsion lipidique. La teneur en lipides des doses sédatives ou anticonvulsives standard de propofol est insuffisante pour exercer un effet bénéfique en cas de surdosage ; cependant, le propofol peut compromettre la stabilité du CV.

FIGURE 1. Liste de contrôle pour la gestion de la toxicité systémique des anesthésiques locaux.

Après que de nombreux rapports de cas aient validé le rôle du LRT comme traitement efficace du LAST, l'American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine (ASRA) a publié un avis de pratique en 2010 suivi en 2012 d'une liste de contrôle pour la gestion du LAST (Figure 1). Les lignes directrices soulignent l'importance de la réanimation cardiopulmonaire immédiate et fournissent un algorithme détaillé pour le dosage et l'administration de l'émulsion lipidique.

L'utilisation opportune de la LRT, dès les premiers signes de toxicité, peut améliorer les efforts de réanimation et diminuer la quantité de vasopresseurs utilisés. Comme pour toute urgence vitale, il est essentiel de sécuriser l'accès intraveineux ; cependant, l'administration intraosseuse d'émulsion lipidique est une alternative possible si l'accès intraveineux s'avère problématique.

PRÉVENTION

Comme toujours, le meilleur traitement est la prévention. Cela est particulièrement vrai pour LAST. L'efficacité et la disponibilité de la LRT ne diminuent pas la morbidité potentielle même en cas de traitement réussi. La présence d'une « solution miracle » n'enlève pas la nécessité d'être prudent. Pour cette raison, l'utilisation d'ultrasons, de marqueurs intravasculaires, d'injections progressives avec aspiration, de médicaments moins toxiques et de la dose efficace la plus faible est recommandée.

L'échographie offre plusieurs avantages potentiels. Il permet une visualisation directe de la propagation injectable du médicament, la détection d'une injection intravasculaire involontaire et l'utilisation de plus petits volumes d'AL. De plus, il existe des preuves que l'utilisation de l'échographie pour les PNB peut réduire l'incidence du LAST.

Un marqueur intravasculaire tel que 10 à 15 μg d'épinéphrine a une sensibilité raisonnable (bien qu'imparfaite) et une valeur prédictive positive et peut être administré avec une dose test. Une augmentation de la fréquence cardiaque de 10 battements/minute ou plus ou une augmentation de la pression artérielle systolique de 15 mm Hg ou plus suggère une injection intravasculaire. L'injection progressive d'AL (généralement 3 à 5 ml) et l'aspiration fréquente ont été régulièrement recommandées et, associées à l'utilisation de la dose test, peuvent avoir contribué à la diminution de l'incidence des LAST observées avec les péridurales.

Enfin, l'utilisation de la dose efficace la plus faible offre une marge de sécurité supplémentaire. Il est également raisonnable d'ajuster une dose à la baisse pour les patients reconnus comme ayant une condition qui pourrait augmenter leur susceptibilité au LAST. Cela semble quelque peu redondant si l'on utilise toujours la moindre dose nécessaire pour tout bloc nerveux. La prudence est de mise. Aucune de ces mesures n'est en elle-même précise ou parfaite ; par conséquent, il est essentiel de ne pas compter sur une seule étape de prévention, mais d'en intégrer plusieurs plus le bon sens pour faire passer la sécurité des patients au premier plan.

SENSIBILISATION ET ÉDUCATION

Les anesthésistes utilisent les LA tous les jours dans divers lieux de pratique et pour une grande variété de procédures. Ainsi, chaque site où les LA sont utilisés à des doses potentiellement toxiques doit être équipé d'un matériel de réanimation de base et d'une émulsion lipidique à 20 %. De plus, la liste de contrôle ASRA pour le traitement du LAST peut aider à guider le processus de traitement. Il a été démontré qu'un outil électronique d'aide à la décision améliore le respect des directives lors de la simulation de la gestion du LAST et peut être bénéfique dans les cas réels. Enfin, l'éducation des prestataires non anesthésistes est cruciale pour les sensibiliser à la fois au risque de LAST et à son traitement. Les patients pourraient être sauvés si de tels événements très rares sont correctement diagnostiqués et gérés par des non-anesthésistes ou d'autres parmi les non-initiés qui, autrement, resteront ignorants du risque. L'éducation diffère selon les institutions et les départements, mais il existe une connaissance sous-optimale du dosage LA, des précautions de sécurité et du traitement de LAST parmi d'autres spécialités. Pour cette raison, la liste de contrôle ASRA et l'outil électronique d'aide à la décision peuvent être précieux pour les médecins en cas de toxicité LA.

Mises à jour cliniques

Bailey et al. (Journal canadien d'anesthésie, 2025Cette étude examine les données pharmacocinétiques des blocs fasciaux à volume élevé et montre que, bien que les concentrations plasmatiques moyennes de ropivacaïne, de lévobupivacaïne et de bupivacaïne soient généralement inférieures aux seuils de toxicité, une minorité de patients dépasse les niveaux de toxicité acceptés, souvent sans symptômes manifestes de toxicité systémique liée aux inhibiteurs de la ropivacaïne (LAST). L'étude souligne que l'administration de volumes fixes, les concentrations élevées, les perfusions bilatérales ou continues et les facteurs de risque liés au patient (grossesse, âges extrêmes, maladies cardiaques ou hépatiques) augmentent considérablement le risque, en particulier pour les blocs TAP, QLB, ESP et PECS. Les auteurs recommandent un calcul de dose basé sur le poids (masse maigre), une réduction de la concentration à mesure que le volume augmente, une injection incrémentale avec aspiration, une surveillance étroite après le bloc et l'administration systématique d'adrénaline à faible dose pour limiter les pics de concentration plasmatique.

• En savoir plus sur l'étude ICI. (en anglais seulement).

Shalaby et al. (Médecine d'urgence clinique et expérimentale, 2024L’accent est mis sur les présentations « atypiques » et tardives de la toxicité systémique aux anesthésiques locaux (LAST), en soulignant que jusqu’à la moitié des cas peuvent être dépourvus d’excitation classique du système nerveux central et qu’une simple infiltration tissulaire représente une proportion importante des événements. Les auteurs insistent sur la nécessité d’une surveillance cardiorespiratoire systématique après l’administration d’un anesthésique local, du strict respect du protocole d’injections progressives sous contrôle échographique et de l’instauration précoce d’une émulsion lipidique conformément aux recommandations de l’ASRA. La prise en charge des risques aux urgences doit intégrer la sélection des patients, la minimisation des doses et la disponibilité pour une réanimation cardiorespiratoire adaptée et une consultation en vue d’une ECMO en cas de résistance au traitement standard. 

Long et al. (Journal américain de médecine d'urgence, 2022) Il est important de souligner que la toxicité systémique des anévrismes (LAST), bien que rare aux urgences, demeure potentiellement mortelle et se manifeste fréquemment par des symptômes neurologiques avant le collapsus cardiovasculaire. Les auteurs précisent que l'injection intravasculaire accidentelle, les doses cumulatives élevées et certains facteurs liés au patient (âge extrême, pathologies cardiaques, hépatiques ou rénales, grossesse) sont des facteurs contributifs majeurs, et que la bupivacaïne présente le risque cardiotoxique le plus élevé. La reconnaissance précoce, les soins de support et l'administration rapide d'une émulsion lipidique intraveineuse à 20 % sont réaffirmés comme les piliers de la prise en charge aux urgences.

Macfarlane et al. (Anesthésie, 2021Les données épidémiologiques montrent une évolution de la toxicité systémique des anesthésiques locaux (TSAL), avec une augmentation des cas d'apparition retardée, une proportion croissante de cas liés aux blocs fasciaux et aux blocs de champ, et une augmentation des événements survenant hors du bloc opératoire et impliquant des non-anesthésistes. La lidocaïne est désormais responsable de la majorité des cas rapportés, souvent associés à une infiltration ou à une perfusion intraveineuse, tandis que le guidage échographique a réduit, sans toutefois l'éliminer, le risque. Cette revue souligne l'importance d'un traitement précoce par émulsion lipidique, de stratégies de réanimation adaptées (adrénaline à faible dose, évitement de la vasopressine) et d'une vigilance accrue chez les populations à haut risque.