INTRODUCCIÓN

La introducción de la cocaína como primera anestesia local (LA) a fines del siglo XIX pronto fue acompañado por informes de su toxicidad sistémica. Los síntomas de toxicidad se describieron con frecuencia como convulsiones o insuficiencia respiratoria, pero algunos casos también incluyeron relatos de efectos cardíacos adversos. A menudo, la toxicidad sistémica anestésica local letal (LAST) se trató con cafeína, amoníaco o incluso éter hipodérmico. El desarrollo de la procaína en 1904 no resolvió el problema de la toxicidad sistémica y el Comité para el Estudio de los Efectos Tóxicos de los Anestésicos Locales publicó un informe de 43 casos fatales relacionados con el uso de AL. La identificación de los factores contribuyentes, el énfasis en la prevención y la eliminación casi completa de la cocaína de la práctica clínica ayudaron a disminuir la incidencia de LAST durante casi 50 años.

Sin embargo, la síntesis de LA solubles en lípidos de acción prolongada, como la bupivacaína, a fines de la década de 1950, con los informes asociados posteriores de LAST, dio como resultado el retorno de LAST letal. Estos incluyeron múltiples casos de muerte fetal asociados con bloqueos nerviosos paracervicales, fibrilación ventricular después de un bloqueo del nervio interescalénico, y el que se considera el caso “centinela” de un joven que sufrió un paro cardíaco tras un bloqueo del nervio caudal. Las siguientes décadas estuvieron plagadas de relatos aislados que describían un problema común: muerte cardiovascular (CV) asociada con LAST que era particularmente resistente a las medidas de reanimación disponibles, como vasopresores (p. ej., epinefrina) y desfibrilación.

MECANISMO DE TOXICIDAD DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES

Los anestésicos locales generalmente son seguros y efectivos cuando se limitan al sitio de la terapia, como la infiltración de tejido, cerca de un nervio o un plexo de nervios. Sin embargo, si una gran cantidad de LA llega a la circulación sistémica, los niveles sanguíneos y tisulares supraterapéuticos pueden causar toxicidad. Este tránsito a la sangre puede deberse a una inyección intravascular inadvertida oa una captación vascular por diseminación local. En el sitio objetivo, los LA reducen el flujo de iones de sodio a través de los canales de sodio dependientes de voltaje mediante una combinación de una mayor barrera de energía y un impedimento estérico. Este bloqueo nervioso ocurre desde el lado intracelular y requiere que los LA se muevan primero a través de la bicapa lipídica. Los LA también bloquean los nervios de los canales de calcio y otros canales en concentraciones similares. A concentraciones más bajas, los nervios LA bloquean la señalización de la proteína quinasa inducida por el factor de necrosis tumoral α. En concentraciones más altas, los LA pueden inhibir otros canales, enzimas y receptores, incluida la translocasa de carnitina-acilcarnitina en las mitocondrias.

Aprenda más sobre la mecanismo de acción de los anestésicos locales

Aunque no existe un consenso claro, es probable que la toxicidad cardíaca se deba a la combinación de disfunción electrofisiológica y contráctil. En comparación con otros AL de uso clínico común, la bupivacaína es más lipofílica y tiene una mayor afinidad por los canales de sodio dependientes de voltaje. Estas cualidades pueden contribuir a su perfil cardiotóxico. Cabe señalar que la toxicidad puede ocurrir a concentraciones séricas inferiores a las esperadas porque los LA se acumulan en las mitocondrias y el tejido cardíaco en una proporción de aproximadamente 6:1 (o mayor) en relación con el plasma.

Del Manual de Anestesia Regional: Infografía sobre los mecanismos de toxicidad sistémica de los anestésicos locales.

DIAGNÓSTICO Y FACTORES CONTRIBUYENTES

La presentación típica de LAST suele comenzar con síntomas y signos prodrómicos, como entumecimiento perioral, tinnitus, agitación, disartria y confusión. Estos pueden ir seguidos de trastornos más graves del sistema nervioso central (SNC), como convulsiones y coma. También pueden ocurrir trastornos cardiovasculares, que inicialmente se presentan con hipertensión y taquicardia, luego bradicardia e hipotensión, con progresión a complicaciones más graves, que incluyen arritmias ventriculares y asistolia. La mayoría de los eventos adversos ocurren dentro de 1 minuto después de la inyección de LA, pero no todos los casos siguen este patrón. La toxicidad puede tener un inicio tardío de más de 1 hora después de la inyección y puede manifestarse como una disfunción CV aislada o como una combinación de signos del SNC y CV sin la progresión clásica.

Las variables que aumentan el riesgo de toxicidad incluyen el tipo de AL y la dosis, el lugar de la inyección, las comorbilidades del paciente, los extremos de edad y el tamaño pequeño o la masa muscular limitada. La lipofilia de un LA está asociada con la toxicidad. Los LA más lipofílicos, como la bupivacaína, tienen un mayor riesgo de toxicidad en relación con los LA menos lipofílicos, como la mepivacaína y la lidocaína.
Una dosis total más alta y la relación dosis-peso del fármaco pueden aumentar potencialmente la posibilidad de LAST. En particular, el músculo esquelético actúa como un depósito para LA absorbido sistémicamente, lo que puede explicar el riesgo clínico de LAST en pacientes diminutos cuya masa muscular es sustancialmente menor que la normal. En consecuencia, los bloqueos nerviosos y los anestésicos epidurales que requieren dosis mayores conllevan un riesgo inherente para dichos pacientes. Por ejemplo, los bloqueos nerviosos bilaterales del plano transverso del abdomen realizados con hasta 40 ml de ropivacaína al 0.5 % pueden dar lugar a una mayor incidencia de toxicidad local.

Por último, pero no menos importante, el sitio de inyección también contribuye al riesgo de propagación vascular del fármaco. La enseñanza clásica de que la absorción vascular de los LA es más alta con bloqueos de nervios intercostales seguido por epidural y las inyecciones del plexo braquial corresponden a los datos clínicos que demuestran que la incidencia más alta de LAST ocurre con bloqueos nerviosos paravertebrales, seguido de bloqueos nerviosos de las extremidades superiores y del tronco/extremidades inferiores.

Los factores de riesgo dependientes del paciente incluyen la disfunción orgánica, el nivel sérico de las proteínas de unión y la edad. Preexistente enfermedad cardiaca puede hacer que los pacientes sean más propensos a los efectos arritmogénicos y depresores del miocardio de los AL. Se recomienda extrema precaución para aquellos con insuficiencia cardíaca descompensada, patología valvular grave o función ventricular deprimida. La disfunción hepática o renal puede dar como resultado una disminución del metabolismo y la eliminación y un nivel más alto de fármaco circulante. Además, la insuficiencia hepática/renal, la desnutrición o cualquier otro proceso patológico que resulte en una disminución del nivel sérico de albúmina puede aumentar indirectamente el nivel del fármaco libre para una dosis dada.

Los pacientes en los extremos de edad son más susceptibles a la toxicidad, un hallazgo que puede estar relacionado con una serie de factores. los anciano tienen más probabilidades de tener disfunción orgánica, lo que contribuirá a la toxicidad. Además, tanto los pacientes de edad avanzada como los pediátricos pueden tener una masa muscular disminuida y, como tal, es más probable que reciban una dosis más alta del fármaco para su peso. La mayoría de los niños son anestesiados cuando se coloca un bloqueo nervioso, por lo que los síntomas tempranos se perderán y un trastorno cardíaco/del SNC más grave podría ser el primer signo de toxicidad.

Infografía del Manual de Anestesia Regional: Síntomas, diagnóstico y tratamiento de la toxicidad sistémica por anestésicos locales.

PRESENCIA DE TOXICIDAD

La anestesia neuroaxial y los bloqueos de nervios periféricos (PNB) son los procedimientos más comúnmente realizados que requieren el uso de AL. El bajo volumen de fármaco necesario para la dosificación intratecal rara vez plantea un problema. Sin embargo, el alto volumen requerido para anestesia epidural y los PNB aumentan el riesgo de LAST. Los datos actualmente disponibles indican que la incidencia de LAST asociada con BNP ha disminuido de 1.6 a 2/1000 en la década de 1990 a 0.08 a 0.98/1000 entre 2003 y 2013. De hecho, un estudio reciente no observó casos de LAST con más de 9000 BNP durante un período de 6 años. Asimismo, la incidencia de LAST con anestesia epidural disminuyó de 9.75/1000 a principios de la década de 1980 a 0.1-1.2/1000 en la década de 1990 y se mantuvo en 0.1/1000 en 2003.

Si bien los estudios de gran población se limitan principalmente a la epidural y los BNP, existen numerosos informes que describen LAST con otros tipos de anestesia local. Por ejemplo, con la reciente popularidad del bloqueo del nervio del plano transverso del abdomen para procedimientos abdominales, ha habido varios casos de LAST después de que estos bloqueos del nervio se realizaron para cesáreas.

También se ha descrito toxicidad neurológica después del uso tópico de AL, que los anestesistas utilizan con frecuencia antes de la instrumentación de las vías respiratorias para intubación despierto. Es probable que esto no se informe porque los síntomas neurológicos pueden ser leves (entumecimiento perioral, tinnitus, agitación) y estar enmascarados por la sedación preoperatoria que precede a la inducción de la anestesia general que sigue inmediatamente a la intubación despierto.

Las causas ocasionales de LAST fuera del alcance habitual de un anestesiólogo incluyen bloqueos nerviosos retrobulbares para cirugía oftalmológica y bloqueos del nervio alveolar inferior para procedimientos dentales. La toxicidad de un bloqueo del nervio retrobulbar es causada por la propagación subaracnoidea del anestésico que causa la anestesia del tronco encefálico; que puede manifestarse como estado mental alterado, apnea y convulsiones. Los informes específicos de LAST después de bloqueos del nervio alveolar inferior son raros, pero es claramente un riesgo potencial. El área abundantemente vascular del espacio pterigomandibular aumenta el riesgo de colocación de agujas intravasculares, que puede llegar al 15.3 % incluso entre cirujanos orales experimentados. Finalmente, hay un aumento reciente en la utilización de bloqueos nerviosos regionales en salas de emergencia y los informes correspondientes de LAST en la sala de emergencias, pero actualmente se desconoce el alcance de este problema.

TRATAMIENTO

En la actualidad, los tres pilares del tratamiento LAST consisten en el control de las convulsiones, el soporte vital cardíaco avanzado (ACLS) y la administración inmediata de una emulsión de lípidos al 20 %. Para pacientes hemodinámicamente estables con actividad convulsiva aislada, se pueden usar benzodiazepinas intravenosas. Algunas personas consideran que las dosis pequeñas de propofol son una alternativa aceptable para el control de las convulsiones, pero pueden empeorar la disfunción cardíaca que se puede desarrollar con LAST. El oxígeno suplementario es apropiado para cualquier paciente que muestre signos de LAST, pero para pacientes con apnea, arritmias hemodinámicamente inestables o paro cardíaco, se requiere un manejo inmediato y más agresivo de las vías respiratorias o soporte circulatorio. Los objetivos son mantener la ventilación pulmonar y la perfusión adecuada de los órganos con sangre bien oxigenada y evitar una mayor acidosis hasta el inicio de la terapia con emulsión de lípidos.

Antes de la introducción de la reanimación con emulsión de lípidos, el tratamiento de la toxicidad cardíaca grave se limitaba al ACLS y al bypass cardiopulmonar. El uso de vasopresores durante la reanimación potencialmente empeoró la acidosis y las arritmias. En algunos casos se había utilizado el bypass cardiopulmonar; desafortunadamente, no todos los hospitales tienen esa capacidad. La idea de que una sustancia rica en lípidos tiene el potencial de revertir los efectos de ciertos medicamentos comenzó en la década de 1960, cuando varios experimentos con animales demostraron que la administración intravenosa de una emulsión de aceite disminuía la duración de la acción del tiopental o disminuía la fracción libre de clorpromazina en sangre. Casualmente, en 1997, el caso de LAST en una mujer joven con acidemia isovalérica y deficiencia de carnitina inspiró una serie de experimentos con animales. La carnitina es necesaria para el transporte de ácidos grasos a la mitocondria para la oxidación β, y la acumulación de acilcarnitinas citoplasmáticas (p. ej., durante la isquemia miocárdica) se asocia con arritmias. Entonces, Weinberg et al plantearon la hipótesis de que sobrecargar las células con ácidos grasos exógenos mediante la infusión de una emulsión de lípidos exacerbaría la toxicidad de LA. Sorprendentemente, se vio lo contrario. La infusión de una emulsión de grasa disminuyó e incluso revirtió la toxicidad de LA.

En 2006, se informó la primera reanimación exitosa de un paciente humano con una emulsión de lípidos. Desde entonces, ha habido muchos informes clínicos que describen la reversión efectiva de LAST en adultos y niños. El tratamiento de la toxicidad con una emulsión lipídica intravenosa se ha denominado terapia de reanimación lipídica (LRT). El mecanismo de LRT es multimodelo en acción, con lípidos ejerciendo tanto un efecto de barrido (anteriormente conocido como "sumidero de lípidos") como un efecto cardiotónico directo.

El efecto de barrido es moderado por la capacidad de la emulsión de lípidos para absorber fracciones lipofílicas y transferirlas por la sangre a sitios de almacenamiento y desintoxicación. Esto proporciona un efecto de "transporte de lípidos". Sin embargo, el efecto de barrido no es suficiente para explicar la rápida recuperación. Se produce un segundo efecto mediante el cual, en modelos de laboratorio, la infusión de la emulsión de lípidos aumenta el gasto cardíaco a través de una combinación de volumen y efectos cardiotónicos directos para mejorar el gasto cardíaco una vez que la concentración cardíaca del fármaco cae por debajo de los umbrales de bloqueo de los canales iónicos. Una emulsión de lípidos al 20% es eficaz en el tratamiento de la LAST causada por la bupivacaína y otros LA menos solubles, como la ropivacaína, la mepivacaína y la lidocaína.

Se encontró que la emulsión de lípidos LD50 (dosis letal media) probada en un modelo de rata era mucho más alta que las dosis utilizadas para el rescate de lípidos en humanos. Los posibles efectos secundarios incluyen interferencia con las mediciones de laboratorio clínico (hemoglobina, metahemoglobina, electrolitos, exceso de base); reacciones alérgicas; náuseas/émesis; disnea; y dolor de pecho. No obstante, los efectos secundarios informados reales se limitan a broncoespasmo, hiperamilasemia e interferencia en las mediciones de laboratorio.

La transaminitis, la hepatoesplenomegalia y la contaminación bacteriana se asocian típicamente con el uso prolongado de una emulsión de lípidos y no desempeñan un papel en la administración a corto plazo de LAST. Aunque el uso de grandes volúmenes de emulsión de lípidos (especialmente 30%) en recién nacidos prematuros y de bajo peso al nacer se ha asociado con la muerte por acumulación de grasa en los pulmones, hay informes de casos en recién nacidos, niños pequeños y niños mayores de reversión exitosa de la droga. sobredosis (bupivacaína y no LA) utilizando regímenes estándar recomendados de 20% de lípidos. Por último, como se mencionó, se debe tener precaución con el uso de propofol en este entorno: no es un sustituto de una emulsión de lípidos. Hay un contenido de lípidos insuficiente en las dosis sedantes o anticonvulsivas estándar de propofol para ejercer un beneficio en el entorno de sobredosis; sin embargo, el propofol puede comprometer la estabilidad CV.

FIGURA 1. Lista de verificación para el manejo de la toxicidad sistémica de los anestésicos locales.

Después de numerosos informes de casos validaron el papel de LRT como un tratamiento eficaz de LAST, la Sociedad Estadounidense de Anestesia Regional y Medicina del Dolor (ASRA) emitió un aviso de práctica en 2010 seguido en 2012 por una lista de verificación para el manejo de LAST (Figura 1 y XNUMX). Las directrices destacan la importancia de la reanimación cardiopulmonar inmediata y proporcionan un algoritmo detallado para la dosificación y administración de la emulsión de lípidos.

El uso oportuno de la LRT, ante los primeros signos de toxicidad, puede mejorar los esfuerzos de reanimación y disminuir la cantidad de vasopresores utilizados. Al igual que con cualquier emergencia que ponga en peligro la vida, es esencial asegurar el acceso intravenoso; sin embargo, la administración intraósea de emulsión de lípidos es una posible alternativa si el acceso intravenoso resulta problemático.

de EMPLEO

Como siempre, el mejor tratamiento es la prevención. Esto es especialmente cierto para LAST. La eficacia y disponibilidad de LRT no disminuye la morbilidad potencial incluso en casos de tratamiento exitoso. La presencia de una "bala de plata" no elimina la necesidad de precaución. Por ello, se recomienda el uso de ultrasonido, marcadores intravasculares, inyección incremental con aspiración, fármacos menos tóxicos y menor dosis efectiva.

El ultrasonido ofrece varias ventajas potenciales. Permite la visualización directa de la propagación inyectable del fármaco, la detección de inyecciones intravasculares no intencionadas y el uso de volúmenes más pequeños de AL. Además, existe evidencia de que el uso de ultrasonido para BNP puede reducir la incidencia de LAST.

Un marcador intravascular como 10 a 15 μg de epinefrina tiene sensibilidad razonable (aunque imperfecta) y valor predictivo positivo y puede administrarse con una dosis de prueba. Un aumento de la frecuencia cardíaca de 10 latidos por minuto o más o un aumento de la presión arterial sistólica de 15 mm Hg o más sugiere una inyección intravascular. Se han recomendado regularmente inyecciones incrementales de AL (por lo general, 3 a 5 ml) y aspiración frecuente y, junto con el uso de la dosis de prueba, pueden haber contribuido a la disminución de la incidencia de LAST observada con epidurales.

Finalmente, el uso de la dosis efectiva más baja proporciona un margen adicional de seguridad. También es razonable ajustar una dosis hacia abajo para los pacientes que se sabe que tienen una condición que podría aumentar su susceptibilidad a LAST. Esto parece algo redundante si uno siempre usa la dosis mínima necesaria para cualquier bloqueo nervioso. La prudencia es el punto. Ninguna de estas medidas es en sí misma precisa o perfecta; por lo tanto, es vital no confiar en un solo paso de prevención, sino incorporar varios más el sentido común para poner la seguridad del paciente en primer lugar.

SENSIBILIZACIÓN Y EDUCACIÓN

Los anestesiólogos usan los LA todos los días en varios lugares de práctica y para una amplia variedad de procedimientos. Por lo tanto, todo sitio donde se usen AL en dosis potencialmente tóxicas debe estar equipado con equipo básico de reanimación y una emulsión de lípidos al 20%. Además, la lista de verificación ASRA para el tratamiento de LAST puede ayudar a guiar el proceso de tratamiento. Se demostró que una herramienta electrónica de apoyo a la toma de decisiones mejora el cumplimiento de las pautas durante la simulación del manejo de LAST y puede ser beneficiosa en casos reales. Finalmente, la educación de los proveedores que no son de anestesia es crucial para aumentar su conciencia sobre el riesgo de LAST y su tratamiento. Los pacientes podrían salvarse si estos eventos tan raros son diagnosticados y manejados adecuadamente por personas que no son anestesiólogos u otros no iniciados que, de otro modo, permanecerían ignorantes del riesgo. La educación difiere entre instituciones y departamentos, pero existe un conocimiento subóptimo de la dosificación de LA, las precauciones de seguridad y el tratamiento de LAST, entre otras especialidades. Por esa razón, la lista de verificación ASRA y la herramienta electrónica de apoyo a la decisión pueden ser invaluables para los médicos en caso de toxicidad por AL.

Actualizaciones clínicas

Bailey y otros (Revista Canadiense de Anestesia, 2025) revisan los datos farmacocinéticos de los bloqueos de planos fasciales de alto volumen y muestran que, si bien las concentraciones plasmáticas medias de ropivacaína, levobupivacaína y bupivacaína suelen estar por debajo de los umbrales de toxicidad, una minoría constante de pacientes supera los niveles de toxicidad aceptados, a menudo sin síntomas evidentes de LAST. La revisión destaca que la dosificación de volumen fijo, las concentraciones más altas, las infusiones bilaterales o continuas y los factores de riesgo del paciente (embarazo, edades extremas, enfermedad cardíaca/hepática) aumentan sustancialmente el riesgo, particularmente para los bloqueos TAP, QLB, ESP y PECS. Los autores recomiendan el cálculo de la dosis basado en el peso (peso corporal magro), la reducción de la concentración a medida que aumenta el volumen, la inyección incremental con aspiración, la monitorización postbloqueo estrecha y la consideración rutinaria de epinefrina a dosis bajas para atenuar los niveles plasmáticos máximos.

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Shalaby y otros (Medicina de Urgencias Clínica y Experimental, 2024Se centran en las presentaciones atípicas y tardías de LAST, señalando que hasta la mitad de los casos pueden carecer de la excitación clásica del SNC y que la simple infiltración tisular representa una proporción sustancial de los eventos. Los autores enfatizan la monitorización cardiorrespiratoria rutinaria tras la administración de anestesia local, la estricta adherencia al protocolo de inyección incremental con guía ecográfica y el inicio temprano de la emulsión lipídica de acuerdo con las guías de la ASRA. La mitigación del riesgo en el servicio de urgencias debe integrar la selección del paciente, la minimización de la dosis y la preparación para la consulta de soporte vital cardíaco avanzado modificado y ECMO en casos refractarios al tratamiento estándar. 

Long y otros (Revista Estadounidense de Medicina de Emergencia, 2022) Se enfatiza que la trombosis de la arteria subclavia (LAST), aunque poco frecuente en el servicio de urgencias, sigue siendo potencialmente mortal y suele manifestarse primero con síntomas neurológicos antes del colapso cardiovascular. Se destaca que la inyección intravascular inadvertida, la dosis acumulada elevada y los factores del paciente (edad extrema, cardiopatía, enfermedad hepática o renal, embarazo) son factores contribuyentes importantes, y que la bupivacaína conlleva el mayor riesgo cardiotóxico. Se refuerza la importancia del reconocimiento precoz, la atención de apoyo y la administración inmediata de emulsión lipídica intravenosa al 20% como pilares fundamentales del manejo en urgencias.

Macfarlane y otros (Anestesia, 2021El informe señala que la epidemiología de la toxicidad sistémica por anestésicos locales (LAST) está cambiando, con un inicio tardío cada vez más frecuente, una proporción creciente de casos derivados de bloqueos de planos fasciales y de campo, y más eventos que ocurren fuera del quirófano e involucran a personal no anestesiólogo. La lidocaína ahora representa la mayoría de los casos notificados, a menudo relacionados con infiltraciones o infusiones intravenosas, mientras que la guía ecográfica ha reducido, pero no eliminado, el riesgo. La revisión refuerza la terapia temprana con emulsión lipídica, las estrategias de reanimación modificadas (epinefrina a dosis bajas, evitar la vasopresina) y una mayor vigilancia en poblaciones de alto riesgo.