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Opioides

Los opioides juegan un papel indispensable en la práctica de la anestesiología, cuidados intensivos y manejo del dolor. Una sólida comprensión de la farmacología de los opioides, incluida la ciencia básica y los aspectos clínicos, es fundamental para el uso seguro y eficaz de estos importantes medicamentos. Este capítulo se centrará casi exclusivamente en los agonistas de los receptores opioides intravenosos utilizados en el período perioperatorio.

1. FARMACOLOGÍA BÁSICA

Estructura-Actividad

Los opioides de interés clínico en anestesiología comparten muchas características estructurales. La morfina es un alcaloide de bencilisoquinolina (Fig.1). Muchos opioides semisintéticos de uso común se crean mediante una simple modificación de la molécula de morfina. La codeína, por ejemplo, es el derivado 3-metil de la morfina. De manera similar, la hidromorfona, la hidrocodona y la oxicodona también se sintetizan mediante modificaciones relativamente simples de la morfina. Alteraciones más complejas del esqueleto molecular de la morfina dan como resultado agonistas-antagonistas mixtos como la nalbufina e incluso antagonistas completos como la naloxona.

La serie de opioides del fentanilo está químicamente relacionada con la meperidina. La meperidina es el primer opioide completamente sintético y puede considerarse como el prototipo de fenilpiperidina clínica (ver Fig. 1). El fentanilo es una simple modificación de la estructura básica de la fenilpiperidina. Otros congéneres de fentanilo de uso común, como el alfentanilo y el sufentanilo, son versiones algo más complejas del mismo esqueleto de fenilpiperidina.

Los opioides comparten muchas características fisicoquímicas en común, aunque algunos fármacos individuales tienen características únicas. En general, los opioides son bases débiles altamente solubles que se unen en gran medida a proteínas y se ionizan en gran medida a pH fisiológico. Las propiedades fisicoquímicas de los opioides influyen en su comportamiento clínico. Por ejemplo, las moléculas unionizadas relativamente no unidas, como el alfentanilo y el remifentanilo, tienen una latencia más corta hasta el efecto máximo después de la inyección en bolo.

Mecanismo
Los opioides producen sus principales efectos farmacológicos al interactuar con los receptores opioides, que son típicos de la familia de receptores acoplados a proteína G que se encuentran ampliamente en biología (p. ej., β-adrenérgicos, dopaminérgicos, entre otros). La expresión de receptores de opioides clonados en células cultivadas ha facilitado el análisis de los mecanismos de transducción de señales intracelulares activados por los receptores de opioides. (1) La unión de los agonistas de opioides con los receptores conduce a la activación de la proteína G, lo que produce efectos que son principalmente inhibitorios (Fig. 2); estos efectos finalmente culminan en la hiperpolarización de la célula y la reducción de la excitabilidad neuronal.

Se han identificado tres receptores opioides clásicos mediante técnicas de biología molecular: μ, κ y δ. Más recientemente, también se ha identificado un cuarto receptor opioide, ORL1 (también conocido como NOP), aunque su función es bastante diferente a la de los receptores opioides clásicos. Cada uno de estos receptores opioides tiene un bioensayo experimental comúnmente empleado, ligando(s) endógeno(s) asociado(s), un conjunto de agonistas y antagonistas y un espectro de efectos fisiológicos cuando el receptor está agonizado. Aunque se ha propuesto la existencia de subtipos de receptores opioides (p. ej., μ1 μ2), no está claro a partir de las técnicas de biología molecular que existan genes distintos para ellos. La modificación postraduccional de los receptores de opioides ciertamente ocurre y puede ser responsable de los datos contradictorios con respecto a los subtipos de receptores de opioides.(2)

Los opioides ejercen sus efectos terapéuticos en múltiples sitios. Inhiben la liberación de sustancia P de las neuronas sensoriales primarias en el asta dorsal de la médula espinal, mitigando la transferencia de sensaciones dolorosas al cerebro. Las acciones de los opiáceos en el tronco del encéfalo modulan la transmisión nociceptiva en el asta dorsal de la médula espinal a través de vías inhibitorias descendentes. Se cree que los opioides modifican la respuesta afectiva al dolor a través de acciones en el cerebro anterior; la descerebración previene la eficacia analgésica de los opioides en ratas. (3) Además, la morfina induce cambios de señal en las "estructuras de recompensa" en el cerebro humano. (4)

Los estudios en ratones modificados genéticamente han arrojado información importante sobre la función del receptor de opioides. En los ratones con el receptor opioide μ desactivado, la analgesia inducida por la morfina, el efecto de recompensa y el efecto de abstinencia están ausentes.(5,6) Es importante señalar que los ratones desactivados con el receptor μ tampoco muestran depresión respiratoria en respuesta a la morfina.(7)

Fig.2 Mecanismos de acción de los opioides. El ligando o fármaco endógeno se une al receptor opioide y activa la proteína G, lo que produce múltiples efectos que son principalmente inhibidores. Las actividades de la adenilato ciclasa y los canales de Ca2+ dependientes de voltaje están deprimidos. Se activan los canales de K+ que rectifican internamente y la cascada de proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK). AMP, monofosfato de adenosina; ATP, trifosfato de adenosina.

Metabolismo

Los opioides administrados por vía intravenosa en el uso clínico perioperatorio de rutina se transforman y excretan a través de muchas vías metabólicas. En general, los opioides son metabolizados por el sistema microsomal hepático, aunque la conjugación hepática y la posterior excreción renal son importantes para algunos opioides. Para ciertos opioides, la ruta metabólica específica involucrada tiene implicaciones clínicas importantes en términos de metabolitos activos (p. ej., morfina, meperidina) o una duración de acción ultracorta (p. ej., remifentanilo). Para otros opioides, la variación genética en la ruta metabólica puede alterar drásticamente los efectos clínicos (p. ej., codeína). Estos matices se abordan en una sección posterior centrada en medicamentos individuales.

 

2. FARMACOLOGÍA CLÍNICA

farmacocinética

Las diferencias farmacocinéticas son la base principal para la selección y administración racional de opioides en la práctica anestésica perioperatoria. Los comportamientos farmacocinéticos clave son (1) la latencia hasta la concentración máxima en el lugar del efecto después de la inyección del bolo (es decir, la cinética inicial del bolo), (2) el tiempo hasta la disminución clínicamente relevante de la concentración después de la inyección del bolo (es decir, la cinética final del bolo). ), (3) el tiempo hasta la concentración en estado estacionario después de iniciar una infusión continua (es decir, la cinética inicial de la infusión) y (4) el tiempo hasta el descenso clínicamente relevante en la concentración después de detener una infusión continua (es decir, la infusión de regreso). cinética final).

La aplicación de conceptos farmacocinéticos de opioides a la anestesiología clínica requiere el reconocimiento de varios principios fundamentales. Primero, una tabla de variables farmacocinéticas tiene un valor clínico limitado. La comprensión del comportamiento farmacocinético se logra mejor a través de la simulación por computadora. En segundo lugar, los opioides administrados mediante inyección en bolo o infusión continua deben considerarse por separado. (8) En tercer lugar, la información farmacocinética debe integrarse con el conocimiento sobre la relación concentración-efecto y las interacciones farmacológicas (es decir, la farmacodinámica) para que sea clínicamente útil.

La latencia hasta el efecto máximo y la compensación del efecto después de la inyección del bolo (es decir, la cinética inicial del bolo y la cinética final del bolo) de varios opioides intravenosos se puede definir prediciendo el curso temporal de las concentraciones en el lugar del efecto después de administrar un bolo. . Debido a que los opioides difieren en términos de potencia (y, por lo tanto, en las dosis requeridas), para fines de comparación, las concentraciones en el lugar del efecto deben normalizarse al porcentaje de la concentración máxima de cada fármaco. Si se considera que la morfina, el fentanilo, el sufentanilo, el alfentanilo y el remifentanilo se encuentran entre los opioides que se usan con más frecuencia en el intraoperatorio, la simulación farmacocinética ilustra cómo difieren los opioides en términos de latencia hasta el efecto máximo después de administrar un bolo (Fig. 3, panel superior). (9-12)

La simulación de una inyección en bolo (ver Fig. 3, panel superior) tiene implicaciones clínicas. Por ejemplo, cuando se desea un inicio rápido del efecto opioide, la morfina puede no ser una buena opción. De manera similar, cuando el objetivo clínico es una breve duración del efecto opioide seguido de una disipación rápida, se puede preferir el remifentanilo o el alfentanilo. Tenga en cuenta cómo la concentración de remifentanilo ha disminuido sustancialmente antes de que se alcance la concentración máxima de fentanilo. La simulación ilustra por qué la cinética inicial del fentanilo lo convierte en un fármaco muy adecuado para la analgesia controlada por el paciente (ACP) (consulte también los capítulos Recuperación posanestésica y Manejo del dolor perioperatorio). A diferencia de la morfina, el efecto máximo de un bolo de fentanilo se manifiesta antes de que haya transcurrido un período típico de bloqueo de PCA, lo que mitiga un problema de "acumulación de dosis" (consulte también el Capítulo Manejo del dolor perioperatorio).

La latencia hasta el efecto máximo se rige por la velocidad con la que el plasma y el sitio del efecto llegan al equilibrio (es decir, el parámetro ke0). Los fármacos con un equilibrio más rápido tienen una fracción "difusible" más alta (es decir, la proporción del fármaco que está sindicado y no unido) y alta solubilidad en lípidos. Sin embargo, una dosis muy grande, incluso de un opioide de inicio lento, puede producir un inicio aparentemente rápido (porque se alcanza un nivel de fármaco supraterapéutico en el sitio del efecto, aunque la concentración máxima llegue más tarde).

Esta simulación de infusiones simples a velocidad constante tiene implicaciones clínicas obvias. En primer lugar, el tiempo necesario para alcanzar una fracción sustancial de la concentración final en estado estacionario es muy largo en el contexto del uso intraoperatorio. Para alcanzar un estado casi estacionario más rápidamente, se requiere que se administre un bolo antes de comenzar (o aumentar) la infusión. El remifentanilo quizás represente una excepción parcial a esta regla general. Además, las concentraciones de opioides aumentarán durante muchas horas después de comenzar una infusión; en otras palabras, las concentraciones suelen aumentar aunque la velocidad de infusión haya sido la misma durante horas. El hecho de que el remifentanilo alcance un estado casi estacionario con relativa rapidez es sin duda parte de por qué se ha convertido en un fármaco popular para la anestesia intravenosa total (TIVA).
El tiempo hasta el estado estacionario después de comenzar una infusión continua también se examina mejor mediante simulación farmacocinética. Usando los mismos prototipos que con la administración en bolo, la simulación farmacocinética (Fig. 3, panel central) muestra el tiempo requerido para lograr concentraciones en el sitio del efecto en estado estacionario (es decir, cinética inicial de la infusión).

El tiempo hasta la compensación del efecto después de detener una infusión en estado estacionario se expresa mejor mediante la simulación de medio tiempo sensible al contexto (CSHT).(13) Definido como el tiempo requerido para lograr una disminución del 50% en la concentración después de detener una infusión en estado estacionario, la CSHT es un medio para normalizar el comportamiento farmacocinético de los fármacos de modo que se puedan realizar comparaciones racionales con respecto a la compensación prevista del efecto del fármaco. Por lo tanto, el CSHT se centra en la cinética de "infusión de back-end".

El panel inferior de (Fig.3) es una simulación CSHT para los opioides de uso común. Para la mayoría de los medicamentos, el CSHT cambia con el tiempo. Por lo tanto, para infusiones breves, la cinética final prevista para los distintos fármacos no difiere mucho (el remifentanilo es una notable excepción a esta regla general). A medida que aumenta el tiempo de infusión, los CSHT comienzan a diferenciarse, proporcionando una base racional para la selección de fármacos. En segundo lugar, dependiendo de la duración deseada del efecto opioide, se pueden elegir fármacos de acción más corta o de acción más larga. Finalmente, las formas de estas curvas difieren según el grado de disminución de la concentración requerida. En otras palabras, las curvas que representan el tiempo requerido para lograr una disminución de la concentración del 20% o del 80% (por ejemplo, las simulaciones de tiempo de disminución del 20% o del 80%) son bastante diferentes.(8) Por lo tanto, dependiendo de la técnica de anestesia aplicada , las simulaciones CSHT no son necesariamente las simulaciones clínicamente relevantes (es decir, una disminución del 50 % puede no ser el objetivo clínico). Además, la simulación CSHT para la morfina no tiene en cuenta los metabolitos activos (consulte la discusión posterior de los fármacos individuales en "Características únicas de los opioides individuales").

 

Fig. 3 Farmacocinética de opioides. Simulaciones que ilustran el comportamiento farmacocinético inicial y final después de la administración mediante inyección en bolo o infusiones continuas de morfina, fentanilo, alfentanilo, sufentanilo y remifentanilo usando parámetros farmacocinéticos de la literatura (consulte el texto para obtener más detalles).(9-12,45)

Farmacodinamia

En la mayoría de los aspectos, los opioides agonistas μ pueden considerarse iguales desde el punto de vista farmacodinámico con importantes diferencias farmacocinéticas; es decir, tanto los efectos terapéuticos como los adversos son esencialmente los mismos. Su eficacia como analgésicos y su propensión a producir depresión ventilatoria son indistinguibles entre sí. Existen diferencias farmacodinámicas con los mecanismos de los receptores no opioides, como la liberación de histamina.

Debido a que el sistema nervioso influye profundamente en la función de todo el cuerpo, los efectos farmacodinámicos de los agonistas opioides μ se observan en muchos sistemas de órganos. La figura 4 resume los principales efectos farmacodinámicos de los congéneres de fentanilo. Según las circunstancias clínicas y los objetivos clínicos del tratamiento, algunos de estos efectos generalizados pueden considerarse terapéuticos o adversos. Por ejemplo, en algunos entornos clínicos, la sedación producida por los agonistas μ podría verse como un objetivo de la terapia. En otros, la somnolencia se consideraría claramente como un efecto adverso.

 

Fig. 4 Farmacodinamia de opioides. Un cuadro resumen de los efectos seleccionados de los congéneres del fentanilo (consulte el texto para obtener más detalles).

Efectos Terapéuticos

El alivio del dolor es el principal efecto terapéutico de los analgésicos opioides. Al actuar en los receptores μ espinales y cerebrales, los opioides proporcionan analgesia al atenuar el tráfico nociceptivo desde la periferia y también al alterar la respuesta afectiva a la estimulación dolorosa a nivel central.

Los agonistas μ son más efectivos en el tratamiento de las sensaciones de “segundo dolor” transmitidas por las fibras C no mielinizadas de conducción lenta; son menos efectivos en el tratamiento de las sensaciones de “primer dolor” (transmitidas por pequeñas fibras A-delta mielinizadas) y el dolor neuropático. Un aspecto único de la analgesia inducida por opioides (en contraste con fármacos como los anestésicos locales) es que otras modalidades sensoriales no se ven afectadas (p. ej., tacto, temperatura, entre otras).

Perioperatoriamente (ciertamente intraoperatoriamente), la somnolencia producida por los agonistas μ también es uno de los efectos buscados. El cerebro es el sustrato anatómico de la acción sedante de los agonistas μ. Con dosis crecientes, los agonistas μ finalmente producen somnolencia y sueño (sin duda, el alivio del dolor contribuye a promover el sueño en pacientes incómodos tanto antes como después de la operación). Con dosis suficientes, los agonistas μ producen una actividad de onda delta pronunciada en el electroencefalograma, que se asemeja al patrón observado durante el sueño natural.

Por supuesto, los agonistas μ pueden producir un alivio significativo del dolor en dosis que no producen sueño. Esta es la base clínica para su uso en el tratamiento del dolor en pacientes ambulatorios. Sin embargo, la administración de dosis adicionales eventualmente produce somnolencia (y, como consecuencia, la incapacidad de solicitar dosis adicionales) y es la base científica esencial para la seguridad de los dispositivos de ACP (consulte también el capítulo Manejo del dolor perioperatorio). Sin embargo, incluso las dosis altas de opioides no producen de manera confiable falta de respuesta y amnesia y, por lo tanto, los opioides no pueden considerarse anestésicos completos cuando se usan solos.

Los opioides también suprimen el reflejo de la tos a través de los centros de la tos en la médula. Se supone que la atenuación del reflejo de la tos hace que sea menos probable toser y “retroceder” contra el tubo endotraqueal permanente.

 

Efectos adversos

La depresión de la ventilación es el principal efecto adverso asociado con los fármacos agonistas μ. Cuando se aseguran las vías respiratorias y se controla la ventilación intraoperatoriamente, la depresión de la ventilación inducida por opioides tiene pocas consecuencias. Sin embargo, la depresión respiratoria inducida por opioides en el período posoperatorio puede provocar lesiones cerebrales y la muerte.

Los agonistas μ alteran la respuesta ventilatoria a las concentraciones arteriales de dióxido de carbono en el centro de control ventilatorio en el bulbo raquídeo. La depresión de la ventilación está mediada por el receptor μ; Los ratones knock-out para el receptor μ no presentan depresión respiratoria a causa de la morfina.(14)

En humanos no medicados, los aumentos en la presión parcial de dióxido de carbono arterial aumentan notablemente el volumen por minuto (Fig. 5). Bajo la influencia de los analgésicos opioides, la curva se aplana y se desplaza hacia la derecha para una presión parcial de dióxido de carbono determinada y refleja que el volumen por minuto es menor.(15) Más importante aún, se pierde la forma de “palo de hockey” de la curva normal. ; es decir, puede haber una presión parcial de dióxido de carbono por debajo de la cual el paciente no respirará (es decir, el “umbral apneico”) en presencia de opioides.

Fig. 5 Metodología de estudio de la depresión ventilatoria inducida por opioides. El método caracteriza la relación entre PaCO2 y el volumen minuto. La curva etiquetada como "Normal" representa la respuesta esperada del volumen por minuto al aumento de los niveles de Paco2 en un ser humano despierto. Tenga en cuenta el aumento espectacular en el volumen por minuto a medida que aumenta la tensión de CO2. La curva etiquetada como "Opioide" representa la respuesta atenuada del volumen por minuto al aumento de los niveles de CO2 después de la administración de un opioide. Tenga en cuenta que la pendiente de la curva disminuye y la curva ya no tiene forma de "palo de hockey"; esto significa que a niveles fisiológicos de Paco2, el paciente que recibe suficiente opioide puede tener apnea o hipoventilación severa. (Adaptado de Gross JB. Cuando inhalas, inspiras, cuando NO respiras,... expiras: nuevos conocimientos sobre la depresión ventilatoria inducida por opioides. Anesthesiology. 2003;99:767-770, usado con permiso .)

 

Los signos clínicos de ventilación deprimida son bastante sutiles con dosis moderadas de opioides. Los pacientes posoperatorios que reciben terapia con analgésicos opioides pueden estar despiertos y alertas y, sin embargo, tener un volumen minuto significativamente reducido. La frecuencia respiratoria (a menudo asociada con un volumen corriente ligeramente aumentado) también disminuye. A medida que aumenta la concentración de opiáceos, la frecuencia respiratoria y el volumen corriente disminuyen progresivamente, culminando eventualmente en un ritmo ventilatorio irregular y luego en una apnea completa.

Muchos factores pueden aumentar el riesgo de depresión ventilatoria inducida por opioides. Los factores de riesgo claros incluyen dosis altas de opioides, edad avanzada, uso concomitante de otros depresores del sistema nervioso central (SNC) e insuficiencia renal (para morfina). El sueño natural también aumenta el efecto depresor ventilatorio de los opioides.(16)

Los opioides pueden alterar la fisiología cardiovascular por una variedad de mecanismos diferentes. Sin embargo, en comparación con muchos otros fármacos anestésicos (p. ej., propofol, anestésicos volátiles), los efectos cardiovasculares de los opioides, en particular los congéneres del fentanilo, son relativamente mínimos (la morfina y la meperidina son excepciones; véase la siguiente sección sobre fármacos individuales).

Los congéneres del fentanilo causan bradicardia al aumentar directamente el tono del nervio vago en el tronco encefálico, que puede bloquearse experimentalmente mediante microinyección de naloxona en el núcleo del nervio vago o mediante vagotomía periférica.(17,18)

Los opioides también producen vasodilatación al deprimir los centros vasomotores en el tronco del encéfalo y, en menor grado, por un efecto directo sobre los vasos. Esta acción disminuye tanto la precarga como la poscarga. Las disminuciones en la presión sanguínea arterial son más pronunciadas en pacientes con aumento del tono simpático, como pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o hipertensión. Las dosis clínicas de opioides no alteran apreciablemente la contractilidad miocárdica.

Los opioides pueden inducir rigidez muscular, generalmente por la administración rápida de grandes dosis en bolo de los congéneres del fentanilo. Esta rigidez puede incluso hacer que la ventilación a través de una bolsa y máscara durante la inducción de la anestesia sea casi imposible debido a la rigidez y el cierre de las cuerdas vocales.(19) La aparición de rigidez tiende a coincidir con el inicio de la falta de respuesta.(20) Aunque el mecanismo de se desconoce la rigidez muscular inducida, no es una acción directa sobre el músculo porque puede eliminarse mediante la administración de fármacos bloqueadores neuromusculares.

La constricción pupilar inducida por agonistas μ puede ser un signo diagnóstico útil que indica algún efecto opioide en curso. Los opioides estimulan el núcleo de Edinger-Westphal del nervio oculomotor para producir miosis. Incluso pequeñas dosis de opioides provocan esta respuesta y se desarrolla muy poca tolerancia al efecto. Por lo tanto, la miosis es un indicador útil, aunque inespecífico, de la exposición a los opioides, incluso en pacientes tolerantes a los opioides. La constricción pupilar inducida por opioides es reversible con naloxona.

Los opioides tienen efectos importantes sobre la fisiología gastrointestinal. Los receptores opioides se encuentran en todo el plexo entérico del intestino. La estimulación de estos receptores por los opioides provoca la contracción tónica del músculo liso gastrointestinal, lo que disminuye las contracciones peristálticas coordinadas. Desde el punto de vista clínico, esta contracción da como resultado un retraso en el vaciamiento gástrico y, presumiblemente, volúmenes gástricos más grandes en pacientes que reciben terapia con opioides antes de la operación. Después de la operación, los pacientes pueden desarrollar íleo inducido por opioides que potencialmente puede retrasar la reanudación de una nutrición adecuada y el alta del hospital. Una extensión de este problema agudo es el estreñimiento crónico asociado con la terapia con opioides a largo plazo.

Se observan efectos similares en el sistema biliar, que también tiene una gran cantidad de receptores μ. Los agonistas μ pueden producir la contracción del músculo liso de la vesícula biliar y el espasmo del esfínter de Oddi, lo que puede causar un colangiograma falso positivo durante la cirugía de la vesícula biliar y las vías biliares. Estos efectos son completamente reversibles con naloxona y pueden revertirse parcialmente con un tratamiento con glucagón.

Aunque los efectos urológicos son mínimos, los opioides a veces pueden causar retención urinaria al disminuir el tono del detrusor de la vejiga y al aumentar el tono del esfínter urinario. Estos efectos están mediados en parte a nivel central, aunque también es probable que se produzcan efectos periféricos dada la presencia generalizada de receptores de opioides en el tracto genitourinario.(21,22) Aunque la retención urinaria asociada con la terapia con opioides no suele ser pronunciada, puede ser problemática en los hombres. , particularmente cuando el opioide se administra por vía intratecal o epidural.

Los opioides deprimen la inmunidad celular. La morfina y el opioide endógeno β-endorfina, por ejemplo, inhiben la transcripción de la interleucina 2 en las células T activadas, entre otros efectos inmunológicos.(23) Los opioides individuales (y quizás las clases de opioides) pueden diferir en cuanto a la naturaleza y el alcance exactos. de sus efectos inmunomoduladores. Aunque el deterioro de la inmunidad celular inducido por los opioides no se comprende bien, la cicatrización de heridas deteriorada, las infecciones perioperatorias y la recurrencia del cáncer son posibles resultados adversos.

 

Interacciones medicamentosas

Las interacciones farmacológicas pueden basarse en dos mecanismos: farmacocinéticos (es decir, cuando un fármaco influye en la concentración del otro) o farmacodinámicos (es decir, cuando un fármaco influye en el efecto del otro). En la práctica de la anestesia, aunque a veces ocurren interacciones farmacocinéticas no deseadas, las interacciones farmacodinámicas ocurren con prácticamente todos los anestésicos y, a menudo, se producen por diseño.

La interacción farmacocinética más común en la farmacología clínica de opioides se observa cuando los opioides intravenosos se combinan con propofol. Quizás debido a los cambios hemodinámicos inducidos por el propofol y su impacto en los procesos farmacocinéticos, las concentraciones de opioides pueden ser mayores cuando se administran en combinación con una infusión continua de propofol.(24)

La interacción medicamentosa farmacodinámica más importante que involucra a los opioides es la interacción sinérgica que ocurre cuando los opioides se combinan con sedantes. (25) Cuando se combinan con anestésicos volátiles, los opioides reducen la concentración alveolar mínima (CAM) de un anestésico volátil (Fig. 6). Un examen cuidadoso de los datos de "reducción de MAC-opioide" revela varios conceptos clínicamente críticos (ver Fig. 6). En primer lugar, los opioides reducen sinérgicamente la CAM. En segundo lugar, la reducción de MAC es sustancial (hasta un 75% o más). En tercer lugar, la mayor parte de la reducción de CAM se produce a niveles moderados de opioides (es decir, incluso las dosis modestas de opioides reducen sustancialmente la CAM). Cuarto, la reducción de MAC no es completa (es decir, los opioides no son anestésicos completos). La adición del opioide no puede eliminar por completo la necesidad del otro anestésico. Y quinto, hay un número infinito de combinaciones de hipnóticos y opioides que lograrán la CAM (esto implica que los médicos deben elegir la combinación óptima en función de los objetivos de la anestesia y la operación). Todos estos conceptos también se aplican cuando los opioides se usan en combinación con propofol para TIVA. (26)

Fig. 6 Reducción de la concentración alveolar mínima (MAC) de anestésicos volátiles por opioides: el ejemplo prototipo de isoflurano y fentanilo. La curva continua es MAC; las curvas punteadas son los intervalos de confianza (IC) del 95 % (consulte el texto para obtener más detalles). (Adaptado de McEwan AI, Smith C, Dyar O, et al. Isoflurane mínima reducción de la concentración alveolar por fentanilo. Anesthesiology. 1993;78:864-869, usado con autorización.)

 

 Poblaciones especiales

Falla hepática

Aunque el hígado es el órgano metabólico principalmente responsable de la biotransformación de la mayoría de los opioides, la insuficiencia hepática no suele ser lo suficientemente grave como para tener un impacto importante en la farmacocinética de los opioides. Por supuesto, la fase anhepática del trasplante hepático ortotópico es una notable excepción a esta regla general (véase también el capítulo Trasplante de órganos). Con la administración continua de fármacos, las concentraciones de opioides que dependen del metabolismo hepático aumentan cuando el paciente no tiene hígado. Incluso después de la resección parcial del hígado, se produce un aumento en la proporción de glucurónidos de morfina a morfina, lo que indica una disminución en la tasa de metabolismo de la morfina. (27) Debido a que el metabolismo del remifentanilo no tiene ninguna relación con los mecanismos de eliminación hepática, su disposición no se ve afectada durante el trasplante de hígado. .(28)

Las consideraciones farmacodinámicas pueden ser importantes para la terapia con opioides en pacientes con enfermedad hepática grave. Los pacientes con encefalopatía hepática en curso son especialmente vulnerables a los efectos sedantes de los opioides. Como consecuencia, esta clase de fármacos debe usarse con precaución en esta población de pacientes.

 

Insuficiencia renal

La insuficiencia renal tiene implicaciones de gran importancia clínica con respecto a la morfina y la meperidina (ver la siguiente discusión sobre fármacos individuales). Para los congéneres del fentanilo, la importancia clínica de la insuficiencia renal es mucho menos marcada. El metabolismo del remifentanilo no se ve afectado por la enfermedad renal. (29)

La morfina se metaboliza principalmente por conjugación en el hígado; los glucurónidos solubles en agua resultantes (es decir, morfina 3-glucurónido y morfina 6-glucurónido, M3G y M6G) se excretan por vía renal. El riñón también juega un papel en la conjugación de la morfina y puede representar hasta la mitad de su conversión a M3G y M6G.

M3G es inactivo, pero M6G es un analgésico con una potencia que rivaliza con la morfina. Los pacientes con insuficiencia renal pueden desarrollar niveles muy altos de M6G y depresión respiratoria potencialmente mortal (Fig. 7). (30) En consecuencia, la morfina puede no ser una buena opción en pacientes con mecanismos de depuración renal severamente alterados.

La farmacología clínica de la meperidina también se ve significativamente alterada por la insuficiencia renal. La normeperidina, el metabolito principal, tiene efectos analgésicos y excitatorios en el SNC que van desde ansiedad y temblor hasta mioclonías y convulsiones francas. Debido a que los metabolitos activos están sujetos a excreción renal, la toxicidad del SNC secundaria a la acumulación de normeperidina es especialmente preocupante en pacientes con insuficiencia renal. Esta deficiencia de la meperidina ha provocado que muchos formularios hospitalarios restrinjan su uso o la eliminen por completo del formulario.

Fig. 7 Farmacocinética de la morfina y sus metabolitos en voluntarios normales frente a pacientes con insuficiencia renal. Tenga en cuenta la acumulación significativa de los metabolitos en la insuficiencia renal. (Adaptado de Osborne R, Joel S, Grebenik K, et al. The pharmacokinetics of morphine and morphine glucuronides in Kidney Failure. Clin Pharmacol Ther. 1993;54:158-167, usado con autorización.)

 

Sexo

El género puede tener una influencia importante en la farmacología de los opioides. La morfina es más potente en mujeres que en hombres y tiene un inicio de acción más lento en mujeres.(31) Algunas de estas diferencias pueden estar relacionadas con hormonas gonadales cíclicas y factores psicosociales.

Edad

La edad avanzada es claramente un factor importante que influye en la farmacología clínica de los opioides. Por ejemplo, los congéneres del fentanilo son más potentes en los pacientes mayores (Fig. 8).(32,33) También se producen disminuciones en el aclaramiento y el volumen de distribución central en pacientes mayores.

Con la edad avanzada, aunque los cambios farmacocinéticos también juegan un papel, las diferencias farmacodinámicas son las principales responsables de la disminución de la dosis requerida en pacientes mayores (>65 años de edad). Las dosis de remifentanilo deben reducirse al menos en un 50% o más en pacientes de edad avanzada. También son prudentes reducciones de dosis similares para los otros opioides.

Fig. 8 Influencia de la edad en la farmacología clínica del remifentanilo. Aunque existe una variabilidad considerable, en general, los sujetos mayores tienen un aclaramiento central más bajo y una potencia más alta (es decir, CE50 más bajo).32

 

Obesidad

El peso corporal es probablemente un factor importante que influye en la farmacología clínica de los opioides. Las variables farmacocinéticas de los opioides, especialmente la depuración, están más estrechamente relacionadas con la masa corporal magra (LBM) que con el peso corporal total (TBW). En términos prácticos, esto significa que los pacientes con obesidad mórbida requieren una dosis mayor que los pacientes delgados para lograr la misma concentración objetivo, pero no tanto como lo sugeriría su TBW. (34)

Por ejemplo, como se ilustra a través de la simulación farmacocinética (Fig. 9), un esquema de dosificación basado en TBW da como resultado concentraciones en el sitio de efecto de remifentanilo mucho mayores que un cálculo de dosificación basado en LBM.(35) Por el contrario, los esquemas de dosificación TBW y LBM dan como resultado concentraciones similares para pacientes delgados. Es probable que estos conceptos también se apliquen a otros opioides.

Fig. 9 Simulación farmacocinética que ilustra las consecuencias de calcular la dosis de remifentanilo en función del peso corporal total (TBW) o la masa corporal magra (LBM) en pacientes obesos y delgados (inyección en bolo de 1 μg/kg seguida de una infusión de 0.5 μg/kg /min durante 15 minutos y 0.25 μg/kg/min durante 105 minutos adicionales). Tenga en cuenta que la dosificación basada en TBW en un paciente obeso da como resultado concentraciones mucho más altas. (Adaptado de Egan TD, Huizinga B, Gupta SK, et al. Farmacocinética de remifentanilo en pacientes obesos versus delgados. Anesthesiology. 1998;89:562-573, usado con autorización).

 

Características únicas de los opioides individuales

Codeína

La codeína, aunque no se usa comúnmente intraoperatoriamente, tiene una importancia especial entre los opioides debido al matiz farmacogenómico bien caracterizado asociado con ella. La codeína es en realidad un profármaco; la morfina es el compuesto activo. La codeína se metaboliza (en parte) por O-desmetilación en morfina, un proceso metabólico mediado por la isoforma microsómica hepática CYP2D6.(36) Los pacientes que carecen de CYP2D6 debido a deleciones, cambio de marco o mutaciones de empalme (es decir, aproximadamente el 10 % de los población caucásica) o cuyo CYP2D6 está inhibido (p. ej., pacientes que toman quinidina) no se esperaría que se beneficiaran de la codeína aunque muestren una respuesta normal a la morfina. (37,38)

Morfina

La morfina es el opioide prototipo con el que se comparan todos los recién llegados. No hay evidencia de que algún opioide sintético sea más efectivo para controlar el dolor que la morfina natural. Si no fuera por la liberación de histamina y la hipotensión resultante asociada con la morfina, es posible que el fentanilo no haya reemplazado a la morfina como el opiáceo más utilizado en el intraoperatorio.

La morfina tiene un tiempo de inicio lento. El pKa de la morfina la ioniza casi por completo a pH fisiológico. Esta propiedad y su baja solubilidad en lípidos explican la latencia prolongada de la morfina hasta el efecto máximo; la morfina penetra lentamente en el SNC. Esta característica tiene ventajas y desventajas asociadas. La latencia prolongada hasta el efecto máximo significa que es quizás menos probable que la morfina cause depresión respiratoria aguda después de la inyección en bolo de dosis analgésicas típicas en comparación con los opioides de acción más rápida. Por otro lado, el tiempo de inicio lento significa que los médicos son quizás más propensos a "apilar" inapropiadamente múltiples dosis de morfina en un paciente que experimenta dolor intenso, creando así la posibilidad de un "sobrepaso" tóxico.(39)

El metabolito activo de la morfina, M6G, tiene importantes implicaciones clínicas. Aunque la conversión a M6G representa solo el 10% del metabolismo de la morfina, la M6G puede contribuir a los efectos analgésicos de la morfina incluso en pacientes con función renal normal, particularmente con un uso a largo plazo. Debido a la alta tasa de extracción hepática de la morfina, la biodisponibilidad de la morfina administrada por vía oral es significativamente menor que después de la inyección parenteral. El efecto de primer paso hepático de la morfina administrada por vía oral produce niveles elevados de M6G. De hecho, M6G puede ser el principal compuesto activo cuando la morfina se administra por vía oral.(40) Como se señaló en la sección anterior, "Insuficiencia renal", la acumulación de M6G a niveles potencialmente tóxicos en pacientes en diálisis es otra implicación importante de este metabolito activo.

El fentanilo

El fentanilo puede ser el opioide más importante utilizado en la práctica de la anestesia moderna. Como congénere original del fentanilo, su aplicación clínica está bien arraigada y es muy diversa. El fentanilo se puede administrar de muchas maneras. Además de la vía intravenosa, el fentanilo puede administrarse por vía transdérmica, transmucosa, transnasal y transpulmonar.

La administración transmucosal oral de citrato de fentanilo (OTFC) da como resultado un logro más rápido de niveles máximos más altos que cuando se ingiere la misma dosis. (41) Evitar el efecto del primer paso da como resultado una biodisponibilidad sustancialmente mayor. El hecho de que OTFC no sea invasivo y de inicio rápido lo ha convertido en una terapia exitosa para el dolor irruptivo en pacientes con cáncer tolerantes a los opioides, a menudo en combinación con un parche transdérmico de fentanilo (consulte también el Capítulo 40).

alfentanilo

El alfentanilo fue el primer opioide que se administró casi exclusivamente en infusión continua. Debido a su vida media terminal relativamente corta, originalmente se predijo que el alfentanilo tendría una compensación rápida del efecto después de la terminación de una infusión continua.(42) Los avances posteriores en el conocimiento farmacocinético (es decir, el CSHT) demostraron que esta afirmación era falsa.( 8) Sin embargo, el alfentanilo es de hecho un fármaco de acción corta después de una sola inyección en bolo debido a su alta “fracción difusible”; alcanza rápidamente las concentraciones máximas en el lugar del efecto y luego comienza a disminuir (consulte la discusión anterior sobre “Farmacocinética”). El alfentanilo ilustra cómo un fármaco puede exhibir diferentes perfiles farmacocinéticos dependiendo del método de administración (es decir, bolo versus infusión continua). El alfentanilo, más que el fentanilo o el sufentanilo, presenta un metabolismo hepático impredecible debido a la importante variabilidad interindividual del CYP3A4 hepático, la principal enzima responsable de la biotransformación del alfentanilo.

sufentanilo

La característica distintiva del sufentanilo es que es el opioide más potente que se usa comúnmente en la práctica de la anestesia. Debido a que es intrínsecamente más eficaz en el receptor opioide, las dosis absolutas utilizadas son mucho menores en comparación con otros fármacos menos potentes (p. ej., 1000 veces menos que las dosis de morfina).

remifentanilo

El remifentanilo es un ejemplo prototipo de cómo se pueden lograr objetivos clínicos específicos mediante el diseño de moléculas con relaciones estructura-actividad (o estructura-metabolismo) especializadas. Al perder su actividad agonista del receptor μ tras la hidrólisis del éster, resulta un opioide de acción muy corta (Fig. 10). (43) La necesidad insatisfecha percibida que impulsó el desarrollo del remifentanilo fue tener un opioide con un inicio y un final rápidos, de modo que el fármaco pudiera aumentarse o disminuirse según fuera necesario para satisfacer las necesidades dinámicas del paciente durante las condiciones rápidamente cambiantes de la anestesia y la cirugía.

En comparación con los congéneres de fentanilo comercializados actualmente, el CSHT del remifentanilo es corto, del orden de unos 5 minutos. (44) Desde el punto de vista farmacodinámico, el remifentanilo muestra una latencia corta hasta el efecto máximo similar al alfentanilo y una potencia ligeramente menor que el fentanilo. (45)

El papel del remifentanilo en la práctica de la anestesia moderna ahora está relativamente bien establecido. El remifentanilo es quizás más adecuado para los casos en los que su perfil farmacocinético de respuesta puede aprovecharse (p. ej., cuando se desea una recuperación rápida; cuando el requerimiento anestésico fluctúa rápidamente; cuando la titulación de opioides es impredecible o difícil o cuando existe un peligro sustancial para los opioides). sobredosis, o cuando una técnica de opioides de “dosis grandes” es ventajosa pero el paciente no va a ser ventilado mecánicamente después de la operación).(46) La aplicación clínica más común del remifentanilo es la provisión de TIVA en combinación con propofol. También se administra comúnmente mediante un bolo intravenoso cuando solo se desea un pulso muy breve del efecto opioide seguido de una recuperación rápida (p. ej., en preparación para la inyección de anestésico local durante la atención anestésica supervisada) (consulte el Capítulo Anestesia ambulatoria).

Fig. 10 Ruta metabólica del remifentanilo. La desesterificación (es decir, hidrólisis del éster) por esterasas plasmáticas y tisulares inespecíficas a un metabolito ácido inactivo (GI90291) representa la gran mayoría del metabolismo del remifentanilo. (Adaptado de Egan TD, Huizinga B, Gupta SK, et al. Farmacocinética de remifentanilo en pacientes obesos versus delgados. Anesthesiology. 1998;89:562-573, usado con autorización).

Agonistas-antagonistas opioides y antagonistas puros

Los agonistas-antagonistas opioides actúan como agonistas parciales en el receptor μ, mientras que tienen propiedades antagonistas competitivas en los mismos receptores. Estos fármacos sirven como analgésicos con una depresión ventilatoria más limitada y un menor potencial de dependencia, ya que demuestran un “efecto techo”, produciendo menos analgesia en comparación con los agonistas puros. El menor potencial de abuso fue la principal necesidad insatisfecha percibida que subyace al desarrollo de estos fármacos. Los medicamentos de esta categoría se utilizan para el tratamiento del dolor crónico, así como para el tratamiento de la adicción a los opiáceos. Estos fármacos provocan cierto grado de antagonismo competitivo cuando se administran en presencia de una actividad agonista completa en curso (p. ej., cuando se administran después de la morfina y otros agonistas puros). Los antagonistas opioides puros, de los cuales la naloxona es el prototipo, son antagonistas competitivos completos del receptor opioide que carecen de actividad agonista. Estos antagonistas puros se utilizan en el tratamiento de la sobredosis aguda de opioides y el abuso crónico.

tramadol

Tramadol es un analgésico de acción central con afinidad moderada por los receptores μ y afinidad débil por los receptores κ y δ. En particular, el tramadol también tiene actividad antagonista en los receptores de 5-hidroxitriptamina (5-HT) y acetilcolina nicotínica (NA). Si bien proporciona analgesia a través de las vías de los receptores de opioides y serotonina, el tramadol conlleva menos riesgo de depresión respiratoria. Sin embargo, cuando se combina con inhibidores de la recaptación de serotonina u otros medicamentos serotoninérgicos, conlleva el riesgo de síndrome serotoninérgico y también de excitabilidad del SNC y convulsiones.(47)

La buprenorfina

La buprenorfina es un agonista-antagonista opioide con una alta afinidad por el receptor μ. Puede administrarse por vía sublingual, transdérmica o parenteral, pero sufre un extenso metabolismo hepático de primer paso con la administración oral. Aunque se pueden usar dosis moderadas para tratar el dolor crónico, las dosis más altas utilizadas en el tratamiento del dolor crónico pueden antagonizar los efectos de otros opioides, lo que dificulta el tratamiento del dolor agudo sobre el crónico. Debido a que se une a los receptores opioides con una afinidad tan alta y su vida media de eliminación está en el rango de 20 a 72 horas, se requieren grandes dosis de agonistas opioides completos para superar sus efectos.(48)

Nalbufina

También un agonista-antagonista opioide, la nalbufina tiene una potencia y duración de acción similar a la morfina. Puede ser utilizado como fármaco único para la sedación con depresión respiratoria mínima, así como fármaco para revertir la depresión ventilatoria en sobredosis de opioides manteniendo algo de analgesia.(49)

Naloxona/Naltrexona

La naloxona es un antagonista μ inyectable que revierte los efectos terapéuticos y adversos de los agonistas μ.(50) La indicación más común de la naloxona es la reversión de emergencia de la depresión ventilatoria inducida por opioides después de una sobredosis aguda. Su importante papel en este sentido ha merecido la inclusión de la naloxona en la “Lista de medicamentos esenciales” de la Organización Mundial de la Salud. La naloxona a veces se usa en dosis mucho más pequeñas durante la recuperación de la anestesia para restaurar el esfuerzo ventilatorio adecuado y, por lo tanto, acelerar la extubación de la tráquea. El tratamiento del prurito inducido por opioides (que requiere solo pequeñas dosis) es otra aplicación terapéutica común.

Aunque la naloxona es muy eficaz para revertir la depresión ventilatoria asociada con los opioides, tiene numerosos efectos adversos, que incluyen síndrome de abstinencia agudo, náuseas, vómitos, taquicardia, hipertensión, convulsiones y edema pulmonar, entre otros.(51) Reconociendo que la duración de la naloxona la acción es más corta que la de la mayoría de los agonistas μ es un punto clave para determinar el programa de dosificación; pueden ser necesarias dosis repetidas para mantener sus efectos.

En respuesta a la epidemia de abuso de opiáceos en los Estados Unidos, se han desarrollado nuevos sistemas de administración destinados al uso de emergencia por parte de personas no profesionales en caso de sobredosis de opiáceos; estos incluyen aerosoles nasales y preparaciones de autoinyección.(52,53)

La naltrexona, un opioide μ-antagonista de acción prolongada disponible en forma oral, inyectable e implantable, se usa en el tratamiento a largo plazo de los adictos a los opioides en combinación con otras terapias no farmacológicas. (54)

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3. APLICACIÓN CLÍNICA

Los opioides juegan un papel vital en prácticamente todas las áreas de la práctica de la anestesia. En el tratamiento del dolor posoperatorio, los opiáceos tienen una importancia fundamental, mientras que en la mayoría de los demás entornos de la medicina perioperatoria, los opiáceos son complementos terapéuticos que se utilizan en combinación con otros fármacos.

Indicaciones clínicas comunes

La analgesia posoperatoria es la indicación más antigua para la terapia con opioides en la práctica de la anestesia. En la era moderna, la administración de opioides a través de dispositivos PCA es quizás el modo de administración más común. En los últimos años, los opiáceos se combinan cada vez más en el posoperatorio con otros analgésicos, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), para aumentar la eficacia y la seguridad.

Internacionalmente, la indicación clínica más común para los opioides en la práctica de la anestesia es su uso para lo que se conoce como anestesia balanceada. Este término quizás equivocado connota el uso de múltiples fármacos (p. ej., anestésicos volátiles, bloqueantes neuromusculares, hipnóticos sedantes y opioides) en dosis más pequeñas para producir el estado de anestesia. Con esta técnica, los opioides se utilizan principalmente por su capacidad para disminuir la CAM. Una suposición básica que subyace a este enfoque de anestesia balanceada es que los fármacos usados ​​en combinación mitigan las desventajas de los fármacos individuales (es decir, los anestésicos volátiles) usados ​​en dosis más altas como terapia de un solo fármaco.

La “anestesia con opioides en dosis grandes”, una técnica descrita originalmente para la morfina en los primeros días de la cirugía a corazón abierto (55) y luego asociada con los congéneres del fentanilo,(56) es otra aplicación común de los opioides en la anestesia clínica. El fundamento científico original de este enfoque fue que las grandes dosis de opioides permitieron al médico reducir la concentración de anestésico volátil al mínimo, evitando así la depresión miocárdica directa y otros efectos hemodinámicos adversos en pacientes cuyos sistemas cardiovasculares ya estaban comprometidos. Además, el fentanilo a menudo produce bradicardia relativa que podría ser útil en pacientes con isquemia miocárdica. Aunque todavía se aplica el concepto general, actualmente las dosis de opioides que se utilizan son menores. Los opioides también se administran por sus posibles efectos beneficiosos en términos de cardioprotección (es decir, preacondicionamiento).

TIVA es una indicación desarrollada más recientemente y cada vez más popular para los opioides en la práctica anestésica. Esta técnica se basa enteramente en fármacos intravenosos para la provisión de anestesia general. Más comúnmente, las infusiones continuas de remifentanilo o alfentanilo se combinan con una infusión de propofol. Tanto el opioide como el sedante a menudo se administran mediante bombas habilitadas para infusión controlada por objetivos (TCI). Una clara ventaja de esta técnica, quizás entre otras, es el mayor bienestar del paciente en el período posoperatorio temprano, que incluye menos náuseas y vómitos y, a menudo, una sensación de euforia. (57)

Selección y Administración Racional de Medicamentos

Al articular una base científica para la selección racional de opioides, las consideraciones farmacocinéticas son extremadamente importantes. De hecho, los agonistas μ (opioides) pueden considerarse iguales desde el punto de vista farmacodinámico con diferencias farmacocinéticas importantes.(58) Por lo tanto, la selección racional de un agonista μ opioide sobre otro requiere que el médico identifique el perfil temporal deseado del efecto del fármaco y luego elija un opioide que mejor permita al médico lograrlo (dentro de limitaciones obvias, como las preocupaciones farmacoeconómicas).

Al seleccionar el opioide apropiado, entre las preguntas clave que se deben abordar están ¿Con qué rapidez se debe lograr el efecto opioide deseado? ¿Cuánto tiempo se debe mantener el efecto opioide? ¿Qué importancia tiene que la depresión ventilatoria o la sedación inducidas por opioides se disipen rápidamente (p. ej., el paciente recibirá ventilación mecánica después de la operación)? ¿Es crítica la capacidad de aumentar y disminuir el nivel del efecto opioide rápidamente durante la anestesia? ¿Habrá un dolor significativo después de la operación que requerirá tratamiento con opioides? Todas estas preguntas se relacionan con el perfil temporal óptimo del efecto opioide. Las respuestas a estas preguntas se abordan mediante la aplicación de conceptos farmacocinéticos.

Por ejemplo, cuando se desea un pulso breve del efecto opioide seguido de una recuperación rápida (p. ej., para proporcionar analgesia para un bloqueo retrobulbar), se puede preferir un bolo de remifentanilo o alfentanilo. Cuando se desea un efecto opioide duradero, como cuando habrá un dolor posoperatorio significativo o cuando la tráquea permanecerá intubada, una infusión de fentanilo es una opción prudente. Si el paciente debe estar despierto y alerta poco después de que termine el procedimiento (p. ej., una craneotomía en la que los cirujanos esperan realizar un examen neurológico en el quirófano inmediatamente después de la operación), una infusión de remifentanilo podría ser ventajosa.

La formulación de una estrategia de administración racional también requiere la aplicación adecuada de los principios farmacocinéticos. Un objetivo importante de cualquier esquema de dosificación es alcanzar y mantener un nivel constante de efecto opioide. Hoy en día, con el fin de lograr una concentración en estado estacionario en el sitio de acción, los opioides se administran frecuentemente mediante infusión continua. Esto se logra cada vez más mediante el uso de la tecnología TCI, que requiere que el médico esté familiarizado con el modelo farmacocinético apropiado para el opioide de interés. Cuando estos sistemas no están disponibles, el médico debe recordar que las infusiones deben estar precedidas por un bolo para llegar a un estado casi estable en el momento oportuno.

4. DESARROLLOS EMERGENTES

Opioides y recurrencia del cáncer

La influencia de la terapia con opioides en la recurrencia del cáncer es controvertida. Como los efectos inmunosupresores de los opiáceos (particularmente la morfina) y su impacto en la angiogénesis se han demostrado en estudios con animales e in vitro, ha surgido preocupación sobre la influencia de estos fármacos en la recurrencia del cáncer y la supervivencia. Algunos datos retrospectivos tempranos que compararon las tasas de recurrencia del cáncer en pacientes que recibieron analgesia posoperatoria con opioides estándar con aquellos que recibieron técnicas alternativas (p. ej., tratamiento epidural del dolor) sugirieron una tasa más frecuente de recurrencia del cáncer en el grupo de terapia con opioides; otros estudios encontraron resultados contradictorios. Una revisión retrospectiva de más de 34,000 1996 pacientes con cáncer de mama de 2008 a 59 no demostró asociación entre la terapia con opioides y la recurrencia del cáncer. (819) De manera similar, una revisión retrospectiva de 60 pacientes con carcinoma hepatocelular que recibieron fentanilo intravenoso posoperatorio o epidural posoperatorio con morfina no encontró ningún efecto sobre la supervivencia libre de recurrencia.(XNUMX)

Sin embargo, otros estudios han sugerido algunos mejores resultados con técnicas de ahorro de opioides. Una revisión de 984 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas de 2006 a 2011 encontró una mejor supervivencia y una supervivencia más prolongada sin enfermedad en las estrategias de manejo del dolor con ahorro de opioides. (61) Por lo tanto, el papel de la terapia perioperatoria con opiáceos en la recurrencia del cáncer sigue siendo controvertido; los ensayos en curso refinarán aún más la toma de decisiones clínicas relacionadas con la anestesia en el tratamiento de pacientes oncológicos.

Epidemia de abuso de opioides

Las muertes relacionadas con el abuso y el desvío de opioides recetados se han disparado en los Estados Unidos y en otros lugares. (62) Además de las muertes, este patrón generalizado de prescripción y abuso de opioides ilícitos ha resultado en un gran aumento en las admisiones a los centros de tratamiento por abuso de opioides. (63) La tendencia puede deberse, al menos en parte, a las prácticas de prescripción de opioides para condiciones de dolor crónico que pueden predisponer a algunos pacientes a la adicción. (64,65)

La epidemia ha alcanzado tal nivel de crisis que las autoridades gubernamentales federales y estatales de los EE. UU. han promulgado leyes y reservado fondos para apoyar la investigación, la prevención y el tratamiento del problema. (66,67) La dispensación de naloxona en farmacias aprobada por el estado (sin receta médica) para pacientes que obtienen recetas de opioides es un ejemplo notable de los esfuerzos respaldados por dicha legislación. (68) Además, las sociedades profesionales y los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) han elaborado nuevas pautas para la prescripción de opioides. (69) Esta es actualmente un área de intensa discusión pública e investigación médica.

 

5. PREGUNTAS DEL DÍA

  1. Un paciente requiere analgesia controlada por el paciente (PCA) postoperatoria. Desde una perspectiva farmacocinética, ¿cuáles son las ventajas relativas del fentanilo en comparación con la morfina para su uso en PCA?
  2. ¿Qué parámetro farmacocinético es el más adecuado para describir el tiempo de compensación de una infusión continua de opioides?
  3. ¿Cuáles son los efectos de los opioides en la ventilación por minuto y la respuesta ventilatoria al dióxido de carbono?
  4. ¿Cómo afecta la insuficiencia renal a la farmacocinética de la morfina y la meperidina?
  5. A un paciente con depresión respiratoria posoperatoria por morfina se le administra naloxona por vía intravenosa. ¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de la naloxona?
  6. ¿Qué preguntas clave deben abordarse al seleccionar un opioide para uso intraoperatorio?

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