Lokalanästhetika mit kontrollierter Freisetzung

John-Paul J. Pozek, David Beausang, Kara G. Segna und Eugene R. Viscusi

EINFÜHRUNG

Lokalanästhetika (LAs) gehören zu den nützlichsten Arzneimitteln in der anästhesiologischen Praxis und Schmerzbehandlung. Sie sind Eckpfeiler in der postoperativen Schmerzbehandlung innerhalb eines multimodalen Analgetikawegs, um Opioide und die daraus resultierenden unerwünschten Ereignisse zu reduzieren oder zu eliminieren. Derzeit verfügbare LAs weisen jedoch eine beträchtliche Bandbreite an Beginn und Dauer sowie Verträglichkeit bei einer Vielzahl von Anwendungen auf, darunter Infiltration, periphere Blockaden sowie Epidural- und Spinalanästhesie. Ihre Haupteinschränkung ist die Wirkungsdauer, die bei der Behandlung von postoperativen Schmerzen eine angemessene Therapie von ausreichender Dauer verhindern kann. Aus diesem Grund werden kontinuierliche Katheterinfusionssysteme weit verbreitet verwendet, bringen jedoch Herausforderungen mit sich, wie zum Beispiel die Platzierung des Katheters, die Migration und Wartung des Katheters und die Belastung durch die externe Pumpe. Daher wären lang wirkende LAs mit vorhersagbarem Beginn, Abgabe und Wirkungsdauer eine nahezu ideale Lösung. Lokalanästhetika können je nach Körperkompartiment, in dem sie platziert werden, erheblich unterschiedliche Eigenschaften haben. LAs mit kontrollierter Freisetzung müssen hinsichtlich klinischer Wirksamkeit und Zuverlässigkeit an den verschiedenen Stellen und Anwendungsarten gut untersucht werden. Derzeit ist nur ein Medikament mit kontrollierter Freisetzung von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen und im Handel erhältlich, obwohl sich mehrere andere in der Entwicklung befinden. In diesem Kapitel fassen wir die aktuell verfügbaren Informationen zusammen.

LOKALANÄSTHETIK-TRÄGER

Seit den 1970er Jahren waren Arzneimittelabgabesysteme für LA Gegenstand beträchtlicher Forschungsanstrengungen. Entwicklungsstrategien basieren typischerweise auf interdisziplinären Ansätzen, die Polymerwissenschaft, Pharmazie, Biokonjugatchemie und Molekularbiologie kombinieren. Die Ziele dieser Träger sind die Bereitstellung eines LA-Depots am Zielort, um die Arzneimittelwirkung zu verlängern und die lokale und systemische Toxizität zu verringern, indem die LA-Konzentration verringert und die LA-Permeabilität und -Absorption erhöht wird. Diese Faktoren bestimmen die Konzentration und die Wirkung des LA auf das Nervengewebe und beeinflussen die Latenz, Ausbreitung, Intensität der Blockade und die Wirkungsdauer. Formulierungsansätze zur systemischen Abgabe von LA umfassten die Einkapselung in Liposomen, die Komplexierung in Cyclodextrinen, die Assoziation mit Biopolymeren, transdermale nichtliposomale Träger und andere Trägersysteme. Topische Verabreichungssysteme für LA umfassen ein breites Spektrum an Adjuvantien, einschließlich viskositätsinduzierender Mittel, Konservierungsmittel, Permeationsverstärker und Weichmacher. Der physikalische Zustand dieser Träger variiert von halbfest (Gel, Creme, Salbe); Flüssigkeit (Emulsion, Dispersion); bis hin zu festen (Pflaster-)Arzneiformen.

Lokalanästhetische Formulierungen auf Liposomenbasis

Liposomen, die als Arzneimittelträger zur Verbesserung der Abgabe von therapeutischen Mitteln an spezifische Stellen im Körper weithin untersucht werden, sind nicht immunogen, biologisch abbaubar, nicht toxisch und funktionieren durch Einkapseln von sowohl hydrophilen als auch hydrophoben Materialien zur Abgabe von Arzneimitteln. Die strukturelle Vielseitigkeit in Kombination mit der Fähigkeit, verschiedene Verbindungen wie LAs einzukapseln, ist auf mikroskopisch kleine ein- oder zweischichtige Phospholipidvesikel zurückzuführen. Der polare Kern der Liposphäre ermöglicht die Einkapselung von hydrophilen Wirkstoffmolekülen. Amphiphile und lipophile Moleküle werden entsprechend ihrer Affinität innerhalb der Phospholipiddoppelschicht solubilisiert. Kanalproteine ​​können ohne Aktivitätsverlust innerhalb der hydrophoben Domäne von Vesikelmembranen, die als selektiver Filter wirken, in das Liposom eingebaut werden. So werden Medikamente, die mit Kanalproteinen verkapselt sind, wirksam vor vorzeitigem Abbau durch proteolytische Enzyme geschützt und können durch Konzentrationsgradienten zwischen dem inneren und äußeren „Nanokäfig“ durch den Kanal diffundieren. Abhängig von der Anzahl der Lipidschichten, der Größe, der Oberflächenladung, der Lipidzusammensetzung und den Methoden der Vesikelbildung können verschiedene Arten von Liposomen hergestellt werden. Im Fall von Liposomen und auf Mikro- oder Nanopartikeln basierenden Systemen wird die verbesserte pharmakologische Wirkung durch die langsame Freisetzungsrate des eingekapselten Arzneimittels aus diesen Lipiddoppelschichten erzeugt.

Benefits

Liposomen, die aus natürlich vorkommenden Substanzen bestehen, bieten den Vorteil, dass sie ungiftig und biologisch abbaubar sind. Die Fähigkeit, Arzneimittel in wässriger oder Lipidform einzuschließen, ermöglicht das Tragen von sowohl hydrophilen als auch hydrophoben Arzneimitteln. Die Vorteile der Einkapselung von LA in Liposomen sind die kontrollierte Abgabe über eine langsame Arzneimittelfreisetzung, um die anästhetische Wirkung zu verlängern und das Risiko einer kardiovaskulären und zentralnervösen Toxizität zu verringern.

Risiken/Einschränkungen

Obwohl Liposomen in vielen Technologien der Träger der Wahl sind, wurde ihre Verwendung für LAs oft nicht ausreichend erforscht. Dies könnte daran liegen, dass Liposomen als instabile kolloidale Systeme gelten, entweder physikalisch aufgrund ihrer Größe oder chemisch, da Lipide zur Oxidation neigen.

DepoSchaum^®

DepoSchaum^® besteht aus mikroskopisch kleinen, kugelförmigen Partikeln auf Lipidbasis (Abbildung 1A). Die Teilchen bestehen aus zahlreichen polyedrischen, nicht konzentrischen wässrigen Kammern, die das Arzneimittel in Lösung enthalten. Jede Kammer in diesem multivesikulären Liposom ist von benachbarten Kammern durch Lipidmembranen getrennt (Abbildung 1B). DepoFoam-Partikel unterscheiden sich strukturell von unilamellaren Vesikeln, multilamellaren Vesikeln und Neosomen (Figure 2) durch diese dicht gepackten, nicht konzentrischen Vesikel. Die Partikel haben einen Durchmesser von mehreren zehn Mikrometern und ein großes eingeschlossenes Volumen. Dies ermöglicht die Abgabe relativ großer Mengen von Medikamenten in eingekapselter Form mit nur einem kleinen Volumen der Formulierung. Wichtig ist, dass die liposomale Plattform, die das Medikament einkapselt, dies tut, ohne die molekulare Struktur zu verändern. Daher kann eine Reihe von Verfahren, die auf einer Manipulation des Lipids und der wässrigen Zusammensetzung basieren, verwendet werden, um die Rate der verzögerten Freisetzung über einen gewünschten Zeitraum von 1 bis 30 Tagen durch Erosion oder Reorganisation der Lipidmembranen zu steuern. DepoFoam wurde bisher in zwei von der FDA zugelassenen kommerziellen Produkten verwendet, darunter DepoCyt(e)^® (Cytarabin-Liposomen-Injektion) sowie EXPAREL^® (Bupivacain-Liposomen-injizierbare Suspension). DepoFoam kann über den interstitiellen Raum subkutan oder intramuskulär in den Blutkreislauf freigesetzt werden oder lokal in ein Körperkompartiment oder -gelenk über intrathekale, intraperitoneale, subkutane, epidurale oder intraokulare Methoden abgegeben werden.

ABBILDUNG 1. A: Rasterelektronenmikroskopische Aufnahme von DepoFoam mit Bupivacain. B: Diagramm, das die polyedrischen, nicht konzentrischen wässrigen Kammern darstellt, die mit Medikament gefüllt sind. (Verwendet mit Genehmigung von Pacira Pharmaceuticals, Inc.)

ABBILDUNG 2. Vergleich von unilamellaren, multilamellaren und polylamellaren Formulierungen von Liposomen.

Benefits

DepoFoam ist ein gebrauchsfertiges Produkt und kann mit kleinen Kanülen und Pen-Systemen verabreicht werden. Mit einem flexiblen Verabreichungssystem ist es so konzipiert, dass es eine Dosis mit sofortiger Freisetzung bietet, gefolgt von einer anhaltenden Verabreichung. DepoFoam enthält weniger als 3 % Lipid, das natürlich vorkommt, oder ein synthetisches Analogon üblicher Lipide, einschließlich Phospholipide, Cholesterin und Triglyceride; daher ist es biologisch abbaubar und biokompatibel. Klinische Studien haben begrenzte bis keine Nebenwirkungen von DepoFoam gezeigt. Es gibt bereits beträchtliche klinische Erfahrungen mit dem Verabreichungssystem, da die Formulierung in Produkten verwendet wurde, die von der FDA und der Europäischen Arzneimittelagentur zugelassen wurden. Darüber hinaus kann diese Formulierung bei ähnlichen Dosen die systemische Exposition und Toxizität verringern, indem sie die Spitzenserumspiegel eines Arzneimittels verringert.

Polymere Mikro- und Nanopartikelformulierungen

Polymere Mikro- oder Nanopartikel stellen Wirkstoffabgabesysteme aus natürlichen oder künstlichen Polymerkugeln oder -kapseln dar, die für die Wirkstoffabgabe biokompatibel und biologisch abbaubar sein müssen. Nanopartikel fungieren als potenzielle Träger für mehrere Wirkstoffklassen, wie z. B. Antikrebsmittel, Antihypertensiva, Immunmodulatoren und Hormone, sowie für Makromoleküle wie Nukleinsäuren, Proteine, Peptide und Antikörper. Nanopartikel können für die ortsspezifische Abgabe von Arzneimitteln entwickelt werden. Die Targeting- und Freisetzungsfähigkeit von Nanopartikeln wird durch Partikelgröße, Oberflächenladung, Oberflächenmodifikation und Hydrophobie beeinflusst. Die Leistung von Nanopartikeln in vivo wird durch morphologische Eigenschaften, Oberflächenchemie und Molekulargewicht beeinflusst. Es wird behauptet, dass Polymer-(Mikro- oder Nanopartikel-)Technologien auf alle im Handel erhältlichen LA-Verbindungen anwendbar sind. Eine Vielzahl natürlicher und synthetischer Polymere wurde für die Herstellung von Nanopartikeln untersucht, darunter Poly(milchsäure) (PLA) und Poly(glykolsäure) (PGA) und ihr Copolymer Poly(milch-co-glykolsäure) (PLGA) wurden ausgiebig auf ihre Biokompatibilität und biologische Abbaubarkeit untersucht.

PLGA, eines der am erfolgreichsten entwickelten biologisch abbaubaren Polymere, erregte erhebliche Aufmerksamkeit, da die FDA und die Europäische Arzneimittelagentur die Zulassung für die parenterale Verabreichung erteilten. Andere Eigenschaften umfassen gut beschriebene Formulierungen und Herstellungsverfahren, die an verschiedene Arten von Arzneimitteln angepasst sind (z. B. hydrophile oder hydrophobe kleine Moleküle oder Makromoleküle) und den Schutz des Arzneimittels vor Abbau. Die Verwendung von PLGA ermöglicht die Möglichkeit einer verzögerten Freisetzung, die Möglichkeit, Oberflächeneigenschaften zu modifizieren, um eine bessere Wechselwirkung mit biologischen Materialien bereitzustellen, und sogar eine Möglichkeit, Nanopartikel gezielt auf bestimmte Organe oder Zellen zu lenken. Bemerkenswert ist, dass PLGA-basierte Arzneimittelabgabesysteme nach systemischer Verabreichung vorzugsweise vom retikuloendothelialen System (RES) aufgenommen werden und eine hohe und selektive Aufnahme in entzündeten Bereichen aufweisen. Einer der Gründe für den Erfolg des Trägers ist, dass die Hydrolyse zu den metabolischen Monomeren Milchsäure und Glykolsäure führt, die endogen sind und vom Körper leicht über den Krebszyklus metabolisiert werden. Das PLGA-Abgabesystem ist mit einem nahezu vernachlässigbaren Toxizitätspotential verbunden.

Benefits

Biologisch abbaubare Nanopartikel wurden aufgrund ihrer verbesserten Bioverfügbarkeit, besseren Verkapselung und kontrollierten Freisetzung häufig als Arzneimittelabgabevehikel verwendet. Die Literatur beschreibt, dass die Mikro- oder Nanoverkapselung von LA die Dauer der Blockierung stark verlängert und die systemische Toxizität verringert.

Risiken/Einschränkungen

Trotz der bestehenden Forschung zu biologisch abbaubaren Mikropartikeln, die makromolekulare Wirkstoffe enthalten, sind die Auswirkungen kritischer Parameter, die die Wirkstoffeinkapselung beeinflussen, für nanoskalige Träger nicht ausreichend untersucht. Es werden jedoch viele neue Techniken zur Herstellung von mit Arzneimitteln beladenen Nanopartikeln entwickelt und verfeinert. Der Kern des Problems ist die Stabilität von Nanopartikeln nach der Herstellung, die durch Gefriertrocknung mit verschiedenen Klassen von Lyoprotektiva angegangen wird. Ein weiteres Problem ist, dass eine genaue Bestimmung des Wirkstoffgehalts nicht einfach ist, da es sich bei Nanopartikeln um kolloidale Systeme handelt. Die Einkapselungseffizienz von Arzneimitteln variiert zwischen 6 % und 90 % für Dexamethason bzw. Paclitaxel, während die mittlere Einkapselungseffizienz bei verschiedenen Arzneimitteln wie Östradiol oder Xanthonen bei etwa 60 % bis 70 % liegt. Ein weiterer großer Nachteil von PLGA-basierten Nanopartikeln besteht darin, dass, obwohl PLGA-basierte Nanopartikel oft eine hohe Verkapselungseffizienz aufweisen können, die Wirkstoffbeladung im Allgemeinen schlecht ist (etwa 1 %, was bedeutet, dass Nanopartikel 1 mg Wirkstoff pro 100 mg Polymere von Nanopartikeln enthalten). . Noch ein weiterer wichtiger Fallstrick ist die Berücksichtigung einer hohen Burst-Freisetzung von Arzneistoffen aus Nanopartikeln. Dieses Phänomen wird für die meisten PLGA-basierten Nanopartikel beschrieben. Folglich ist das Medikament möglicherweise nicht in der Lage, das Zielgewebe oder die Zielzellen zu erreichen, was zu einem Wirksamkeitsverlust führt. Die Wirkstofffreisetzungsmechanismen hängen vom verwendeten Polymer und von der Beladungseffizienz ab. Im Allgemeinen wird die schnelle anfängliche Freisetzung dem an der Oberfläche der Nanopartikel adsorbierten Arzneimittel zugeschrieben. An der Behebung dieser Probleme wird noch gearbeitet.

LIPOSOMALES BUPIVACAIN

Im Oktober 2011 genehmigte die FDA die Verwendung von liposomalem Bupivacain zur einmaligen Injektion zur Infiltration von Operationsstellen. Bis heute ist dies das einzige von der FDA zugelassene LA mit kontrollierter Freisetzung. Liposomales Bupivacain produziert zuverlässige Bupivacain-Plasmaspiegel bis zu 72 Stunden nach der Infiltration. Im Vergleich dazu hat herkömmliches Bupivacain-HCl eine Wirkungsdauer von ungefähr 7 Stunden nach Gewebeinfiltration. Liposomales Bupivacain kapselt Bupivacain-HCl innerhalb des Trägers DepoFoam ein. Vor dieser Entwicklung war die Verlängerung der Wirkungsdauer eines LA auf Verweilkatheter und Infusionspumpen angewiesen. Die Infusionstechnologie mit Verweilkatheter birgt insbesondere bei elastometrischen Pumpen das Risiko von Infektionen, Medikamenteneinfüllfehlern, Etikettierungsfehlern und variablen Infusionsraten. Der Ersatz von Elastomerbeuteln und zielgerichteten Kathetern durch LA, das in einem Liposom eingekapselt ist, ist ein neuer Ansatz zur Bereitstellung von Analgesie. Bisher wurde liposomales Bupivacain bei Patienten untersucht, die sich einer Weichteiloperation (Hämorrhoidektomie, Leistenhernienoperation, Brustvergrößerung) oder einer orthopädischen Operation (Bunionektomie und totale Kniearthroplastik) unterzogen. Derzeit ist es für die Gewebeinfiltration zugelassen.

Formulierung

DepoFoam dient als lipidbasierter Träger von Bupivacain-HCl. Im Vergleich zu anderen Trägern wie DepoDur^® und DepoCyt besteht der Hauptunterschied in der Einarbeitung von Dierucoylphosphatidylcholin in DepoFoam. Es besteht aus nicht-metogenen, natürlich vorkommenden oder synthetischen Analoga gängiger Lipide, wodurch es im Allgemeinen gut verträglich ist, obwohl eine Gewebeinfiltration mit DepoFoam Bupivacain bei Kaninchen und Hunden zu einer granulomatösen Entzündung führte, die als natürliche Reaktion gegen die Liposomen angesehen wird.

Pharmakologie

Liposomales Bupivacain ist derzeit in einer 20-ml-Ampulle mit einer Konzentration von 1.3 % verpackt. Es wird eine Einzeldosisverabreichung empfohlen, die 266 mg (eine Durchstechflasche) nicht überschreitet. Ungefähr 3 % des LA in liposomalem Bupivacain liegen in freier Form vor. Aus diesem Grund weist das Medikament nach Gewebeinfiltration zwei Spitzen in der Plasmakonzentration Tmax auf (Tabelle 1). Dies wurde von Langford et al. in ihrer Studie an Patienten beobachtet, die eine Infiltration von liposomalem Bupivacain zur Reparatur eines Leistenbruchs erhielten. Die erste Tmax tritt innerhalb der ersten Stunde auf, gefolgt von einer zweiten T_max innerhalb von 12 Stunden. Die systemische Resorption hängt von der verabreichten Gesamtdosis des Arzneimittels, dem Verabreichungsweg und der Vaskularität der Verabreichungsstelle ab. Liposomales Bupivacain hat eine Wirkungsdauer von 24 Stunden. Wie herkömmliches Bupivacain wird liposomales Bupivacain nach seiner Freisetzung aus dem Arzneimittelabgabesystem von der Leber metabolisiert. Bei der Anwendung von liposomalem Bupivacain bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten. In Phase 1 hatten Studienpatienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion einen 1.5-fachen Anstieg der maximalen Plasmakonzentration C_max verglichen mit gesunden Kontrollen nach einer einzelnen 300-mg-Infiltration von liposomalem Bupivacain. Dies ist jedoch wahrscheinlich nicht von großer klinischer Bedeutung bei einer einmaligen Verabreichung von liposomalem Bupivacain. Eine signifikante Akkumulation von Bupivacain oder seinen Metaboliten ist trotz eingeschränkter Leberfunktion nicht zu erwarten. Ungefähr 6 % von Bupivacain werden unverändert im Urin ausgeschieden.

SAIB = Saccharoseacetatisobutyrat.

Dosierung und Verabreichung

Es wird eine Verdünnung mit steriler Kochsalzlösung bis zu einem maximalen Gesamtvolumen von 300 ml empfohlen. Hypobare Lösungen, wie steriles Wasser, können den liposomalen Träger zerstören, was möglicherweise zu einem Verlust der anhaltenden Wirksamkeit und hohen Arzneimittelspiegeln im System führt. Das Verdünnen von liposomalem Bupivacain mit anderen Arzneimitteln wie Lidocain oder Bupivacain-HCl kann zu einer Zerstörung des Trägers, einer beschleunigten Freisetzung von gebundenem Bupivacain und Toxizität führen. Zusätzliches LA jeglicher Art wird für 24 Stunden nach der Verabreichung von liposomalem Bupivacain nicht empfohlen. Der liposomale Träger behält seine Unversehrtheit bei Injektion durch so kleine 30-Gauge-Nadeln.

Klinische Evidenz

In einer Phase-3-Studie wurde eine Infiltration von 266 mg liposomalem Bupivacain mit Placebo bei Patienten verglichen, die eine Hämorrhoidektomie erhielten. Diese randomisierte, doppelblinde Studie mit 189 Patienten ergab, dass Patienten, die liposomales Bupivacain erhielten, signifikant weniger Schmerzen hatten und weniger Patienten eine Opiatbehandlung benötigten. Ein signifikanter Unterschied wurde auch im Hinblick auf den 72-Stunden-Opioidkonsum beobachtet, der im Vergleich zu Placebo um 45 % niedriger war. Nach dieser Studie verglichen Onel und Kollegen liposomales Bupivacain mit Bupivacain-HCl in einer ähnlichen Patientenkohorte. Diese doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studie untersuchte 100 Patienten auf Hämorrhoidektomie. Die Patienten hatten in den ersten 47 Stunden mit liposomalem Bupivacain signifikant weniger Schmerzen (66 %) und benötigten signifikant weniger Opioid (72 %).

In einer doppelblinden, randomisierten Studie mit 193 Patienten, die eine Bunionektomie mit Osteotomie des ersten Mittelfußknochens erhielten, zeigte liposomales Bupivacain nach 24 und 36 Stunden im Vergleich zu Placebo signifikant weniger Schmerzen. Obwohl es keinen statistisch signifikanten Unterschied bei den Schmerzscores gab, zeigte eine Dosisfindungsstudie zu liposomalem Bupivacain bei Patienten mit einseitiger Leistenhernienkorrektur Vorteile für sekundäre Endpunkte. Die Gruppe mit liposomalem Bupivacain zeigte bei Patienten in allen Dosierungen (155, 200, 266, 310 mg) im Vergleich zu 100 mg Bupivacain-HCl tendenziell einen geringeren Opioidbedarf. In einer randomisierten Studie mit Frauen, die sich einer bilateralen Brustvergrößerungsoperation unterzogen, wurden die Probandinnen randomisiert einer Injektion von entweder 133 oder 266 mg liposomalem Bupivacain in eine Brust und 75 mg Bupivacain-HCl in die kontralaterale Brust zugeteilt. In beiden Gruppen klagten die Probanden über stärkere Schmerzen in der Brust, die Bupivacain-HCl erhielten. Der Unterschied im Opioidkonsum zwischen den beiden Gruppen erreichte erst nach 48 Stunden eine Signifikanz, was der verzögerten Freisetzung von Bupivacain aus Liposomenträgern entspricht. Die Anwendung von liposomalem Bupivacain bei Patientinnen nach implantatbasierter Brustrekonstruktion zeigte 4–24 Stunden postoperativ im Vergleich zu Bupivacain-HCl und Placebo signifikant niedrigere Schmerzwerte auf der visuellen Analogskala (VAS). Es gab keinen Unterschied in der Verwendung von Opioiden und Antiemetika zwischen den drei Behandlungsgruppen. Es wurden mehrere Studien durchgeführt, die die analgetische Wirksamkeit von liposomalem Bupivacain bei der Wundinfiltration nach Knietotalendoprothetik untersuchten. Eine Studie von Bagsby et al. verglich die periartikuläre Injektion mit 2.6 % liposomalem Bupivacain mit 0.5 % Ropivacain. Die Patienten berichteten nach 24 Stunden über ähnliche mittlere Schmerzwerte, aber für den Rest des Krankenhausaufenthalts waren die Schmerzwerte in der Gruppe mit liposomalem Bupivacain signifikant erhöht. Die Hälfte der Ropivacain-Gruppe berichtete von leichten Schmerzen, verglichen mit nur 17 % der Patienten, die liposomales Bupivacain erhielten. Eine aktuelle, große, randomisierte, kontrollierte Studie verglich die periartikuläre Injektion von liposomalem Bupivacain mit Bupivacain-HCl. Alle Patienten erhielten gleichzeitig eine multimodale Analgesie. Die beiden Gruppen hatten zu allen Zeitpunkten keinen signifikanten Unterschied in Bezug auf die geringsten, schlimmsten und durchschnittlichen täglichen Schmerzen. Darüber hinaus gab es keinen Unterschied im Konsum von Opioiden. Eine kürzlich durchgeführte randomisierte prospektive Studie verglich die lokale Infiltration von liposomalem Bupivacain mit einer einmaligen Injektion von Ropivacain und Tetracain. Die Gruppe mit Nervenblockade hatte in den ersten 24 Stunden nach der Operation signifikant weniger Schmerzen, aber der gesamte Opioidverbrauch war zwischen den beiden Gruppen unverändert. Interessanterweise hatte die Gruppe mit Nervenblockade am ersten Tag nach der Operation weniger Opioid, während die Gruppe mit liposomalem Bupivacain am zweiten Tag weniger zu sich nahm.

Sicherheit

Es wird empfohlen, dass die Dosis von liposomalem Bupivacain die einer einzelnen 266-mg-Durchstechflasche nicht überschreitet. Eine wiederholte Verabreichung von LA wird innerhalb von 72 Stunden nach der Infiltration nicht empfohlen. Um die Unversehrtheit des liposomalen Trägers zu gewährleisten, sollte liposomales Bupivacain nur mit normaler Kochsalzlösung verdünnt und durch eine Nadel mit 25 Gauge oder größer verabreicht werden. Um mögliche toxische Konzentrationen von Lidocain und Bupivacain zu vermeiden, sollte die liposomale Bupivacain-Infiltration mindestens 20 Minuten nach der Lidocain-Infiltration erfolgen. Insgesamt zeigte liposomales Bupivacain jedoch bei über 1 Million Patientenexpositionen ein bemerkenswertes systemisches Toxizitätsprofil für die Sicherheit. Die Sicherheit von liposomalem Bupivacain bei peripheren Nervenblockaden (PNBs) wird in diesem Kapitel weiter diskutiert.

Experimentelle AnwendungenPeriphere Nervenblockaden

Die Verwendung von liposomalem Bupivacain in PNBs hat großes Interesse als mögliche von der FDA zugelassene Methode zur Verlängerung der Nervenblockade ohne Verweilkatheter geweckt. Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung war liposomales Bupivacain von der FDA für diese Indikation nicht zugelassen. Daten aus vorklinischen toxikologischen Studien zeigten keine Anzeichen von Neurotoxizität in Tiermodellen. In ähnlicher Weise zeigte eine Phase-1-Studie mit gesunden Freiwilligen keine Nervenverletzung mit PNB-Einzelinjektion. Die Wirksamkeit von höher dosiertem liposomalem Bupivacain wurde bei femoralen Nervenblockaden bei Patienten beobachtet, die eine Knieendoprothetik mit drei Kompartimenten erhielten. Patienten, die 133 und 266 mg erhielten, hatten nach 24 Stunden einen signifikant geringeren Ruheschmerz im Vergleich zu Patienten, die 67 mg liposomales Bupivacain oder Kochsalzlösung erhielten. Eine Studie von Ilfeld et al. mit variablen Dosen von liposomalem Bupivacain (0–80 mg) zeigte eine verlängerte motorische und sensorische Blockade bei höheren Dosen des Medikaments. Alle Patienten hatten eine motorische und sensorische Blockade von mehr als 24 Stunden in der 40-mg-Behandlungsgruppe und mehr als 90 % in der 80-mg-Behandlungsgruppe. Eine kürzlich durchgeführte Literaturübersicht untersuchte die Sicherheit von liposomalem Bupivacain in sechs Studien mit gesunden Freiwilligen und Patienten, die sich verschiedenen chirurgischen Eingriffen unterzogen. Die häufigsten Nebenwirkungen der perineuralen Injektion von liposomalem Bupivacain waren Übelkeit, Fieber, Verstopfung, Erbrechen und Juckreiz. Es gab keinen Unterschied in den Nebenwirkungen zwischen liposomalem Bupivacain und Placebo. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse traten in den Gruppen mit liposomalem Bupivacain im Vergleich zu Bupivacain-HCL seltener auf, wobei das häufigste unerwünschte Ereignis Hypästhesie war. Mögliche Abschreckungsmittel für eine weit verbreitete Verwendung von liposomalem Bupivacain bei PNBs sind eine mögliche Unfähigkeit, eine chirurgische Anästhesie zu erreichen, eine schlechtere Analgesie im Vergleich zu Bupivacain-HCl in den ersten 12 postoperativen Stunden und die Unfähigkeit, den LA auf die Wirkung zu titrieren. Eine anhaltende sensorische und motorische Blockade kann die frühe Rehabilitation beeinträchtigen und das Sturzrisiko erhöhen. Wenn es für die Verwendung in PNB zugelassen ist, kann liposomales Bupivacain zur einmaligen Injektion eine lang wirkende Alternative zur kontinuierlichen PNB darstellen. Es besteht das Potenzial für eine erhöhte Verfahrenseffizienz und eine breitere Verwendung von PNBs ohne die Platzierung und Fixierung eines perineuralen Katheters, und der Patient würde mögliche unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Katheterplatzierung vermeiden.

Epiduralanästhesie

Liposomales Bupivacain ist derzeit nicht zur epiduralen Verabreichung zugelassen, obwohl sein pharmakologisches Profil nach einer einzelnen epiduralen Injektion untersucht wurde. Viscusi, Candiotti und Kollegen führten eine randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte, dosiseskalierende Pilotstudie der Phase 1 durch, in der eine Einzeldosis von liposomalem Bupivacain mit 89, 155 oder 266 mg im Vergleich zu Bupivacain-HCl 50 mg bei gesunden Freiwilligen bewertet wurde. Ihre Studie kam zu dem Schluss, dass epidurales liposomales Bupivacain bei 266 mg zu einer längeren Dauer der sensorischen Blockade führte als liposomales Bupivacain 89 oder 155 mg oder Bupivacain-HCl 50 mg. Interessanterweise war die Inzidenz einer gewissen motorischen Blockade bei liposomalem Bupivacain 266 mg geringer als bei Bupivacain-HCl 50 mg. Die Gruppe mit liposomalem Bupivacain hatte weniger Patienten, die nach 4 Stunden nicht mehr gehen konnten, und eine schnellere Auflösung der vollständigen motorischen Blockade. Das hohe sensomotorische Blockierungsverhältnis deutet auf einen signifikanten Nutzen von liposomalem Bupivacain in der Epiduralanästhesie hin, aber weitere Studien sind erforderlich, um die Sicherheit und Wirksamkeit zu dokumentieren.

EXPERIMENTELLE MEDIKAMENTE

SABRE-Bupivacain

Die SABRE-Technologie (Saccharoseacetat-Isobutyrat mit verlängerter Freisetzung) (Durect Corporation) wurde als bioerodierbares injizierbares Depotsystem mit dem Potenzial entwickelt, ein Medikament über einen Zeitraum von Tagen bis zu 3 Monaten abzugeben.

Formulierung

Das SABRE-Verabreichungssystem besteht aus Saccharoseacetatisobutyrat (SAIB), Additiven und einem Lösungsmittel. SAIB ist ein hydrophobes, verestertes Saccharosederivat, das als viskose Flüssigkeit vorliegt (Figure 3). Das SABRE-System kann mit einem Medikament gemischt und mit einer bis zu 25-Gauge-Nadel subkutan oder intramuskulär injiziert werden.

SABRE-Bupivacain (Posidur™), entwickelt von der Durect Corporation, wartet auf die FDA-Zulassung.

ABBILDUNG 3. Formulierung von SABRE-Bupivacain.

Pharmakologie

Lösungsmitteltyp und -menge, Arzneimittelbeladung und andere Zusatzstoffe sind mögliche Variablen, um die Dauer der Arzneimittelabgabe individuell anzupassen. SABRE-Formulierungen können eine Wirkstoff-Nutzlast von bis zu 30 % tragen. Bei der Injektion bildet das Medikament ein Depot im subkutanen Gewebe und seine Freisetzung beginnt sofort. Das Verabreichungssystem löst sich in situ auf, wodurch die Notwendigkeit einer Entfernung entfällt. In einer Studie, in der unterschiedliche Dosen von SABRE-Bupivacain (12 % Bupivacain) verglichen wurden, zeigte die Dosiskonzentrationsreaktion eine lineare Pharmakokinetik. Eine große Überprüfung von 11 klinischen Studien mit sowohl gesunden Probanden als auch solchen, die sich unterschiedlichen chirurgischen Eingriffen unterzogen, zeigte eine unterschiedliche Tmax bei 24–48 Stunden (Tabelle 1). Dies scheint sich bei chirurgischen Eingriffen zu unterscheiden, da Tmax bei der Verabreichung nach einer Schulteroperation im Vergleich zu einer Bauchoperation kürzer war. Dies ist möglicherweise auf die schnelle Absorption des Medikaments zurückzuführen, wenn es auf einen kleineren Operationsbereich beschränkt ist.

Klinische Evidenz

In einer doppelblinden, randomisierten, kontrollierten Studie aus dem Jahr 2012 mit 124 Patienten, die eine offene Hernienoperation erhielten, übertraf SABRE-Bupivacain das Placebo nach der Verabreichung an der Operationsstelle. Eine Dosis von 5 ml SABRE-Bupivacain (12 % Bupivacain) hatte eine signifikant niedrigere Fläche unter der Kurve (AUC) für die mittlere Schmerzintensität von 1 bis 72 Stunden im Vergleich zu Placebo (2.47 vs. 3.61; p = 0036). ). Die 5-ml-Gruppe erzielte im Vergleich zu Placebo signifikant weniger Schmerzen bei Bewegung und Opioidkonsum und eine längere Zeit bis zum ersten Opioid. Bemerkenswerterweise erreichte die 2.5-ml-Formulierung von SABRE-Bupivacain nicht die gleichen Signifikanzniveaus. Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Studie aus dem Jahr 2014 mit 98 Patienten, die sich einer Bauchoperation unterzogen, zeigte eine klinisch und statistisch signifikante Verringerung der Schmerzen für 3 Tage bei Patienten, denen SABRE-Bupivacain verabreicht wurde.

Sicherheit

Aufgrund unvollständiger Beweise für die klinische Sicherheit hat die FDA den neuen Arzneimittelantrag von SABRE-Bupivacain im Jahr 2013 nicht genehmigt. Im Jahr 2012 berichteten Hadj et al. über keine Nebenwirkungen aufgrund von SABRE-Bupivacain. Die Wundheilung war bei den Gruppen unverändert. Gan et al. konnten keine Hinweise auf eine Bupivacain-Toxizität durch Auswertung der Vitalfunktionen, körperliche Untersuchung, Laborergebnisse und Holter-Überwachung identifizieren.

Bupivacain-Kollagen-Implantat

Ein kollagenbasiertes Implantat mit LA, das derzeit auf Phase-3-Tests wartet, ist ein Bupivacain-Kollagen-Implantat (XaraColl^®). Dieses Medikament wird von Innocoll Pharmaceuticals für die Implantation an Stellen mit chirurgischen Traumata entwickelt, um eine postoperative Analgesie bereitzustellen.

Formulierung

XaraColl besteht aus einer biologisch abbaubaren und vollständig resorbierbaren Kollagenmatrix, die mit Bupivacain (Figure 4). Die Matrix wird während der Operation implantiert und soll angeblich sofort mit der Freisetzung von LA beginnen.

ABBILDUNG 4. Abgabesystem des Bupivacain-Kollagen-Implantats. (Verwendet mit Genehmigung der Website von Innocoll Inc. Zugriff im November 2015.)

Pharmakologie

Kollagenimplantate wurden mit unterschiedlichen Konzentrationen von Bupivacain untersucht. Bei langsamer Resorption der Kollagenmatrix kommt es zu einer kontrollierten Freisetzung von LA. Es wurde gezeigt, dass die systemischen Bupivacainspiegel mit einer mittleren Cmax von 0.22 μg/ml deutlich unter der Toxizitätsschwelle liegen (Tabelle 1). Ähnlich wie liposomales Bupivacain zeigte dieses Medikament einen zweiphasigen Peak mit erhöhter Konzentration. In einer Studie von Cusack reichte Tmax von 30 Minuten bis 20 Stunden, je nachdem, welcher Peak vorherrschte.

Klinische Evidenz

Zwei unabhängige Studien an Männern nach einseitiger Leistenhernienkorrektur zeigten einen signifikanten Behandlungseffekt von Bupivacain-Kollagen-Implantaten im Vergleich zu Placebo. In einer Studie waren die Schmerz-Scores bei Patienten, die mit Implantaten behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo sowohl nach 24 als auch nach 48 Stunden signifikant verringert, ohne signifikante Änderung der Opioidanwendung. In der zweiten Studie unterschieden sich die Schmerzwerte nicht, aber der Opioidverbrauch nahm bei Patienten mit Bupivacain-Kollagen-Implantaten signifikant ab. Die gepoolte Analyse dieser Studien legte nahe, dass sich dieser Behandlungseffekt über 72 Stunden postoperativ erstreckte.

Sicherheit

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse nach der Implantation von Bupivacain-Kollagen-Implantaten waren Verstopfung, Übelkeit und Kopfschmerzen. Eine Studie zeigte erhöhte Leberenzyme und anormale Phosphatwerte nach der Implantation, obwohl keiner davon klinisch signifikant war und sich spontan zurückbildete. Bei einem Patienten wurden Sehstörungen festgestellt, die möglicherweise auf eine Toxizität von Bupivacain hindeuten, aber die Serumprobe zeigte eine niedrige systemische Konzentration von Bupivacain. Phase-3-Studien zeigen eine statistisch signifikante Abnahme der Schmerzwerte 48 Stunden postoperativ bei der Leistenhernienkorrektur im Vergleich zu Placebo.

ZUSAMMENFASSUNG

Der Bedarf der klinischen Praxis an einer längeren Dauer der Analgesie und der Vermeidung der zeitineffizienten und verfahrenstechnisch komplexeren Verweilkatheter hat das Interesse an LAs mit kontrollierter Freisetzung beflügelt. Bis heute hat jede Technologie inhärente Kompromisse. Bisherige Beweise deuten auf einen klaren Nutzen für Einzelinjektions-LAs mit verlängerter Freisetzung hin, aber auf eine fortgesetzte Rolle für die Verabreichung von LA durch Katheter und Verweilpumpe. Derzeit ist das einzige Medikament dieser Klasse mit FDA-Zulassung liposomales Bupivacain, das für die Wundinfiltration zugelassen ist. Die Suche nach neuen Indikationen hat die Forschung in mehreren Modalitäten inspiriert. Von besonderem Interesse für die Regionalanästhesie und Akutschmerzmedizin sind die Einsatzmöglichkeiten bei PNB und Epiduralanästhesie. Die FDA-Zulassung für den Einsatz in diesen Bereichen hat das Potenzial, die Praxis der Regionalanästhesie und die Qualität der postoperativen Schmerzbehandlung positiv zu beeinflussen. LAs mit kontrollierter Freisetzung werden wahrscheinlich zu einem wichtigen festen Bestandteil eines multimodalen Analgesieregimes. LAs mit kontrollierter Freisetzung können zusammen mit anderen Analgetika die Abhängigkeit von Opioiden als primäre postoperative Analgesie im Einklang mit allen derzeit veröffentlichten Leitlinien für akute Schmerzen weiter verringern.

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