Eine stille Bedrohung während der Operation

Das renale Ischämie-Reperfusions-Verletzungsrisiko (IRI) ist ein kritisches Problem in der perioperativen Medizin. Es entsteht, wenn die Blutversorgung der Nieren vorübergehend unterbrochen und anschließend wiederhergestellt wird – ein notwendiger Prozess, der paradoxerweise weitere Schäden verursacht. IRI spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung eines akuten Nierenversagens (AKI), das 20–40 % der Hochrisiko-Operationspatienten betrifft. AKI ist nicht nur mit kurzfristigen Komplikationen wie Flüssigkeitsüberladung und Stoffwechselstörungen verbunden, sondern trägt auch zu langfristigen Nierenfunktionsstörungen und erhöhter Sterblichkeit bei.

Eine neue Rolle für Dexmedetomidin

Dexmedetomidin (DEX) wird häufig als Sedativum und Analgetikum in der Intensivmedizin und Anästhesie eingesetzt und hat aufgrund seiner nierenschützenden Wirkung an Bedeutung gewonnen. Es greift gezielt α2-adrenerge Rezeptoren (α2-AR) an, die in Nierengewebe, insbesondere in den proximalen und distalen Tubuli und den peritubulären Gefäßen, stark exprimiert werden.

Kernnierenschutzmechanismen von DEX:

• Reduzierung von oxidativem Stress: Stärkt die antioxidative Abwehr und reduziert reaktive Sauerstoffspezies (ROS).
• Entzündungshemmung: Hemmt Zytokine wie IL-6, IL-1β und TNF-α
• Antiapoptotische Wirkung: Verhindert den programmierten Zelltod durch Modulation von Proteinen wie Bcl-2 und Caspasen
• Vorbeugung von Ferroptose und Pyroptose: Blockiert weniger bekannte Formen des Zelltods, die mit dem Eisenstoffwechsel und entzündlichen Caspasen zusammenhängen
• Mitochondriale Konservierung: Stabilisiert das Membranpotential und fördert die Biogenese
• Stimulation der Autophagie: Beseitigt beschädigte Zellkomponenten
• Antifibrotische Aktivität: Begrenzt die Ansammlung extrazellulärer Matrix und den epithelial-mesenchymalen Übergang (EMT)
• Integrität der Tight Junctions: Erhält Epithelbarrieren durch Proteine ​​wie ZO-1

Zelluläre Studien: Die Laborbeweise

Die Forscher verwendeten zwei experimentelle Hauptmodelle, Sauerstoff-Glukose-Mangel/Reoxygenierung (OGD/R) und Hypoxie/Reoxygenierung (H/R), um IRI in menschlichen und tierischen Nierenzellen zu simulieren.

Die wichtigsten Ergebnisse:

• DEX erhöht die Zelllebensfähigkeit und reduziert die LDH-Freisetzung, ein Marker für Zellschäden.
• Es stellt die mitochondriale Funktion wieder her, indem es die SIRT3- und PGC-1α-Aktivität steigert.
• Hemmt pro-apoptotische Proteine ​​wie Bax und aktiviert anti-apoptotisches Bcl-2.
• Reduziert entzündliche Zytokine und verbessert die Integrität der Gap Junctions.
  

Tiermodelle: Was In-vivo-Studien zeigen

Tierversuche haben durchgängig gezeigt, dass DEX Serumkreatinin, BUN und histologische Schäden nach induzierter IRI reduziert. Diese Vorteile sind verbunden mit:

• Timing: Eine Vorbehandlung 30 Minuten vor der IRI ist wirksamer als eine Nachbehandlung.
• Dosisabhängige Effekte: Höhere Dosen (50–100 μg/kg) bieten bessere Ergebnisse.
• Signalwege: DEX moduliert die SIRT3-, JAK/STAT- und AMPK/mTOR-Signalwege, die alle für die Nierenreparatur und das Überleben von entscheidender Bedeutung sind.

Molekulare Highlights:

• SIRT3 erhält die mitochondriale Homöostase aufrecht.
• PGC-1α unterstützt die mitochondriale Biogenese.
• Durch Autophagie werden Zelltrümmer und beschädigte Mitochondrien beseitigt.
• Die JAK/STAT-Hemmung reduziert Entzündungen und Fibrose.

Wie Dexmedetomidin die Nieren schützt

1. DEX bindet an α2-adrenerge Rezeptoren.
2. Hemmt die Vasopressinfreisetzung und verstärkt die Diurese.
3. Reduziert oxidativen Stress und begrenzt die ROS-Bildung.
4. Unterdrückt entzündungsfördernde Zytokine (IL-6, TNF-α, IL-1β).
5. Erhält die mitochondriale Funktion über SIRT3 und PGC-1α.
6. Hemmt den Zelltod, sowohl Apoptose als auch Ferroptose.
7. Aktiviert die Autophagie und fördert die Zellreparatur.
8. Verhindert EMT und verringert das Fibroserisiko.
9. Stärkt enge Verbindungen und bewahrt die Epithelintegrität.

Spezialthema: Dexmedetomidin bei entfernten Organ-IRI

Nierenschäden sind nicht immer lokal begrenzt. Eine IRI in entfernten Organen wie Herz, Darm und Gehirn kann aufgrund systemischer Entzündungen und oxidativem Stress zu sekundären Nierenschäden führen.

DEX schützt die Niere auch in entfernten IRI-Modellen durch:

• Reduzierung von ER-Stress und mitochondrialer Dysfunktion
• Unterdrückung von Entzündungen
• Wiederherstellung des Antioxidantienspiegels

Klinische Implikationen und Einschränkungen

Wo DEX herausragt:

• Perioperative Versorgung bei Hochrisikooperationen
• Prävention von AKI auf der Intensivstation
• Sepsisbedingtes und medikamenteninduziertes akutes Nierenversagen

Challenges:

• Eingeschränkte Wirksamkeit bei Nierentransplantationen
• Optimale Dosierungsprotokolle müssen standardisiert werden
• Daten aus Langzeitstudien am Menschen sind begrenzt

Fazit: Vom Labor ans Krankenbett

Dexmedetomidin definiert seine Rolle in der perioperativen Medizin neu – nicht nur als Sedativum, sondern auch als wirksamer Nierenschutz. Durch die Einwirkung auf mehrere Signalwege, die an Zellschädigung, Entzündung und Reparatur beteiligt sind, bietet DEX einen multidisziplinären Ansatz zur Reduzierung renaler IRI. Obwohl weitere klinische Forschung unerlässlich ist, sprechen aktuelle Erkenntnisse für eine breitere Integration von DEX in Protokolle zur Reduzierung chirurgischer AKI und zur Verbesserung der langfristigen Nierenergebnisse.

Referenz: Chotinaruemol K et al. Linderung von Nierenischämie-Reperfusionsschäden durch Dexmedetomidin: umfassende Erkenntnisse von zellulären Mechanismen bis hin zur klinischen Anwendung. Br J Anaesth. 2025; 134: 1350-1372.   

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